Adaptação Celular (LMF)

Prévia do material em texto

1 LMF – Proliferação Celular 
 
 
 
Proliferação 
Celular 
 
 
2 LMF – Proliferação Celular 
Adaptação Celular 
Introdução 
↳ CONCEITO 
As células podem responder a estresses fisiológicos 
excessivos ou a estímulos patológicos, sofrendo 
adaptações celulares fisiológicas ou morfológicas. 
As adaptações são mudanças reversíveis no tamanho, 
número, fenótipo, atividade metabólica ou funções das 
células em resposta a mudanças no seu ambiente. 
As adaptações facilitam a resistência da célula, mas, às 
vezes, o estímulo nocivo é muito prejudicial ou a adaptação 
celular é insuficiente e, com isso, a célula sofre injúria. 
A célula pode utilizar métodos para se recuperar 
(reverter) a injúria. Às vezes, a injúria é irreversível, 
causando morte celular que pode ser por apoptose ou 
necrose e processos afins. 
 Às vezes, as adaptações, por si só, acabam sendo prejudiciais ou o prenúncio de uma patologia 
↳ TIPOS DE ADAPTAÇÃO CELULAR 
Atrofia: A célula sofre redução de 
volume/tamanho 
Hipertrofia: A célula sofre aumento de 
volume/tamanho 
Hiperplasia: A célula acelera a 
proliferação celular. O número de células 
aumenta no tecido 
Metaplasia: A célula sofre alteração 
morfológica. Ex.: De simples cúbicas, as 
células se tornam estratificadas 
pavimentadas 
Displasia: Hiperplasia + Metaplasia. A metaplasia, nesse caso, tende a ser ainda mais 
grosseira/desordenada. Geralmente é um estágio que precede o câncer. 
As adaptações não ocorrem apenas no tecido epitelial. 
 
3 LMF – Proliferação Celular 
Hiperplasia 
↳ HIPERPLASIA 
Aumento no número de células em resposta, geralmente, a hormônios e outros fatores de crescimento 
em desbalanço 
Ocorre em tecidos onde as células são capazes de divisão ou que contém células-tronco teciduais 
abundantes 
HIPERPLASIA FISIOLÓGICA 
Exemplo: Desenvolvimento do folículo 
ovariano: 
Na imagem, temos um folículo pré-antral. 
Número 1 (roxo) = Células da teca. Número 
2 (verde) = Células da granulosa. Número 3 
= Oócito 
O folículo vai aumentando, conforme seu 
desenvolvimento, e aparece uma cavidade, o 
antro, que se preenche com líquidos, 
secreções e moléculas. Entre o período de 
folículo pré-antral e folículo antral em desenvolvimento, as células da teca vão proliferando e 
aumentando em número progressivamente. 
CONTROLE DA PROLIFERAÇÃO DAS CÉLULAS DA 
TECA 
O oócito e as células da granulosa secretam fatores de 
crescimento que estimulam a proliferação das células 
da teca: 
As células da granulosa (que são estimuladas pelo 
FSH) produzem os fatores de crescimento IGF-1, 
inibina, KL, EGF 
O oócito produz o GDF-9 
As células da teca produzem o NGF que estimulam a 
sua própria proliferação 
Os processos que limitam a estimulação das células da teca — por uma necessidade do folículo em 
sofrer ovulação e luteinização ou degeneração —são: 
Produção de activina, TGF- β, bFGF, TNF-α, IL-1 β pelas células da granulosa; produção de TNF- α pelo 
oócito; produção de TGF- α, HGF e KGF pelas células da teca, inibindo sua própria produção e produção 
de TNF-α, IL-1 β pelos macrófagos. 
 
4 LMF – Proliferação Celular 
DESCONTROLE DA PROLIFERAÇÃO CELULAR 
Se a célula continuar se proliferando de forma 
exacerbada, o tecido acumula mutações no material 
genético e alterações morfológicas, evoluindo para 
uma displasia e, eventualmente, um câncer. 
Em cada divisão celular que acontece no organismo, 
existe uma chance de mutação. Na proliferação das nossas células, essa taxa é relativamente baixa, 
todavia, pelo quantitativo imenso de células, a cada segundo, células mutantes aparecem. Em sua 
maioria, essas células mutantes não fazem nada e eventualmente morrem. Algumas mutações, 
entretanto, podem acometer genes responsáveis pela regulação do ciclo celular, como a proteína P53 
que é um dos pontos de checagem do ciclo celular para a integridade do DNA. 
Se uma célula sofre mutação, a P53 e outras proteínas específicas detectam a mutação e matam a célula 
por apoptose. Se, todavia, uma célula sofrer mutação do gene53, esse gene se tornará incapaz de 
controlar a proliferação celular e a célula fica mais propícia a mutações e a se tornar uma célula 
cancerosa. 
EXEMPLOS DE DESCONTROLE DE PROLIFERAÇÃO CELULAR 
↳ EXEMPLO 1: LÂMINA DE PACIENTE COM UM TECOMA 
LUTEINIZADO DO OVÁRIO 
 As células da teca luteinizadas estão proliferando de forma 
desordenada, tomando conta de todo o estroma ovariano, logo, 
quase não se vê, na lâmina ao lado, tecido conjuntivo. 
Basicamente, encontra-se células de um mesmo tipo com 
citoplasma cheio de grânulos lipídicos. 
 
↳EXEMPLO 02: HIPERPLASIA PROSTÁTICA 
BENIGNA 
Hiperplasia patológica em que o tecido da 
próstata começa a proliferar de forma 
desordenada, começando, geralmente, na 
zona de transição e se alastrando pelo 
restante da próstata 
Aspecto macroscópico da BPH 
Na imagem, exemplo de alteração do tamanho 
da próstata em rato com BPh. 
O aumento da próstata causa compressão da 
parte prostática da uretra e, eventualmente, na 
bexiga, trazendo problemas de micção e de 
qualidade de vida 
 
5 LMF – Proliferação Celular 
Aspecto microscópico da BPH 
No ser humano, pode-se observar a hiperplasia 
estromal (rosa), especialmente nos estágios iniciais, 
comprimindo os ductos. Pode ocorrer, também, 
hiperplasia das células epiteliais. 
TESTOSTERONA E BPH 
A maioria das formas de hiperplasia patológica são 
causadas por ações excessivas ou impróprias dos 
hormônios ou fatores de crescimento que agem nas 
células-alvo 
Na BPH, a testosterona (e os hormônios sexuais 
masculinos demais) pode atuar diretamente nas células epiteliais, entrando nas células, ativando o seu 
receptor de andrógeno (intracelular) que atuará como fator de transcrição, estimulando a produção de 
fatores de crescimento, como os KGF, IGFs e EGF. Esses fatores estimulam a produção de células 
epiteliais e estromais. 
Na célula do estroma, a 
testosterona sofre a ação da 
enzima 5-α redutase, 
convertendo-se em 
dihidrotestosterona que é um 
agonista ainda mais potente do 
receptor de andrógeno, 
estimulando os fatores de 
crescimento que atuarão nas 
células do estroma. 
No homem normal, os 
andrógenos têm esse efeito 
estimulante de proliferação 
celular porque o homem 
precisa manter a próstata desenvolvida, para manter sua capacidade reprodutiva. Todavia, esses 
efeitos são contrabalanceados por um efeito antagonista do fator de crescimento transformador beta 
(TGF- β) que estimula a morte celular. 
Por fatores pouco conhecidos, mas que podem envolver a sensibilidade genética, fatores de risco de 
vida e a ação de hormônios estrogênicos, nos indivíduos com BPH, ocorre um desbalanço, pendendo 
para o lado da proliferação celular, resultando na hiperplasia prostática benigna. 
 
 
 
 
 
 
6 LMF – Proliferação Celular 
A finasterida (usada no tratamento da BPH) inibe a cinco alfa redutase, o que inibe a produção de 
dihidrotestosterona e, consequentemente, reduz a quantidade dos fatores de crescimento. 
A finasterida tem efeitos colaterais, mas esses estão mais associados à função sexual. 
↳ EXEMPLO 03: HIPERPLASIA TÍPICA E ATÍPICA DAS GLÂNDULAS MAMÁRIAS 
 
Quando a mulher não está amamentando, o tecido mamário está em um estado inativo (imagem 1 à 
esquerda). Os ductos estão bem pequenos dentro do lóbulo de tecido glandular. Esse tecido está em 
pouca quantidade, devido à baixa produção de prolactina. A maior parte de tecido é tecido conectivo. 
Quando a mama for estimulada pela prolactina, o tecido glandular sofrerá hiperplasia para produção 
do lente. Essa proliferação pode ser mais ordenada (fisiológica) ou atípica. Na imagem A, é um caso 
típico, em que ainda é possível visualizar os ductos por onde saem os leites. Na imagem B, é um caso 
atípico, com grande proliferação de tecido epitelial e de lóbulos e com atresia dos ductos. 
 
Metaplasia 
 A metaplasia é a mudança no fenótipo de células diferenciadas,em geral, em resposta à irritação 
crônica, que torna as células mais aptas a tolerar o estresse; 
Geralmente as metaplasias são induzidas por alteração na vida de diferenciação de células-tronco; 
Pode resultar em função reduzida ou maior propensão à transformação maligna. 
METAPLASIA ESCAMOSA BRÔNQUICA 
A seta em vermelho corresponde à lâmina basal. Em 
azul o epitélio colunar ciliado típico do pulmão. Em 
verde, o epitélio atípico (pavimentoso estratificado) 
por conta da fumaça do cigarro. 
 
 
 
 
 
 
 
 
7 LMF – Proliferação Celular 
METAPLASIA GÁSTRICA INDUZIDA POR H.PILORI 
Na direita, ocorre a substituição das células gástricas no epitélio por células do tipo mucoso (as mais 
esbranquiçadas) com perda de função gástrica já que cada tipo celular tem uma excreção específica. 
 
ESÔFAGO DE BARRET 
O esôfago normal é revestido por 
epitélio pavimentoso estratificado. 
Quando chega no estômago, na região 
da cárdia, tem-se a junção 
gastroesofágica e a junção 
escamocolunar, com epitélio colunar. 
No paciente com refluxo gástrico 
esofágico, a agressão pelo ácido 
estomacal no esôfago distal provoca a 
substituição do epitélio do esôfago 
por um epitélio semelhante ao do 
estômago (ou seja, deixa de ser 
pavimentoso estratificado e se torna 
colunar). 
↳ VIAS DE SINALIZAÇÃO DESREGULADAS NO ESÔFAGO DE BARRET 
No esôfago de Barret existe uma alteração de vias de 
diferenciação celular. 
O refluxo gástrico agride células do epitélio típico do 
esôfago, esse epitélio agredido responde com 
aumento das proteínas da família HH. Essas proteínas 
são envolvidas com a diferenciação celular. No tecido 
conjuntivo subjacente, esse aumento leva ao aumento 
da proteína BMP4 relacionada a diferenciação, 
principalmente, de tecido conectivo. 
O aumento de HH, logo, começa o processo de 
metaplasia de Barret. Se a agressão continua, a 
metaplasia de Barret, aumenta a HH, aumenta as WNT e isso leva a uma queda do ácido retinóico. O 
 
8 LMF – Proliferação Celular 
epitélio acumula cada vez mais alterações, seguindo a uma displasia que pode evoluir para um 
adenocarcinoma de esôfago. 
METAPLASIA CARTILAGIONOSA (MESENQUIMAL) NA 
PLACENTA 
O tecido placentário (mesenquimal), por alterações nas vias 
de diferenciação, tornou-se cartilaginoso. 
A matriz extracelular de cartilagem hialina e os locis com 
condroblastos. 
Ou seja, as células se diferenciaram, de forma anormal, em 
condroblastos e que estão produzindo matriz extracelular de 
cartilagem. 
 
Hipertrofia 
A hipertrofia é o aumento no tamanho das células e do órgão, geralmente em resposta ao aumento na 
carga de trabalho (estresse mecânico) 
É induzida por fatores de crescimento produzidos em resposta ao estresse mecânico ou outros 
estímulos, como processos inflamatórios localizados. 
Ocorre, na maior parte dos casos, em tecidos incapazes de divisão celular 
HIPERTROFIA MUSCULAR ESQUELÉTICA 
O músculo esquelético sofre hipertrofia em resposta ao aumento da carga 
de trabalho. Logo, se o indivíduo se exercita (principalmente exercícios 
voltados à hipertrofia muscular). A fibra muscular esquelética sofrem aumento 
do diâmetro e, por isso, o músculo fica maior e a capacidade de força que o músculo 
exerce também fica maior. 
↳ BALANÇO PROTEICO E HIPERTROFIA MUSCULAR 
A hipertrofia acontece como resposta ao balanço proteico no 
músculo. 
O músculo é o tecido com o maior teor de proteínas, por causa 
da grande quantidade de actina e miosina e das outras 
proteínas dos filamentos contráteis 
As proteínas musculares estão sempre sofrendo turn-over. 
Estão sempre circulando. Elas são quebradas em aminoácidos 
que são usados para síntese de outras proteínas do próprio 
músculo ou em troca com os aminoácidos da circulação 
A hipertrofia acontece quando a síntese proteica predomina 
sobre a quebra de proteínas, pois ocorrerá acúmulo de 
proteínas. 
 
 
9 LMF – Proliferação Celular 
VIAS DE SINALIZAÇÃO QUE CONTROLAM A MASSA MUSCULAR 
↳ REGULAÇÃO DA SÍNTESE PROTEICA 
A insulina e o IGF-1 atuam nos seus receptores e ativam uma via de sinalização trófica da PI3K e da AKT 
na célula muscular esquelética. Essa via é bastante relacionada a regulação da síntese proteica. A AKT 
aumenta a síntese proteica muscular. 
Os aminoácidos de cadeias ramificadas, principalmente, estimulam a S6K e a Eif4E que são fatores que 
aumentam a síntese proteica muscular. 
O receptor Beta-2-adrenégico é acoplado a proteína GS que estimula a AC que aumenta a produção de 
a AMP cíclico que estimula a produção de PKA. A PKA estimula a AKT que aumenta a síntese proteica. 
Logo, os agonistas betas aumentam a síntese proteica. 
Ver os detalhes da imagem abaixo. 
↳ REGULAÇÃO DA DEGRADAÇÃO PROTEICA 
Igualmente, senão mais, a regulação da degradação proteica atua na hipertrofia muscular. 
TNF-alfa é uma citocina inflamatória importante que se liga aos seus receptores no músculo esquelético, 
ativa o fator de transcrição inflamatório NFkB que estimula a produção de genes de atrofia muscular. É 
por isso que em processos inflamatórios, o paciente tem atrofia muscular. 
Os hormônios glicocorticoides e os tratamentos com glicocorticoides ativam os receptores de 
glicocorticoides que ativam atrogenes que causam atrofia muscular. 
A miostatina regula a diferenciação muscular de forma negativa, limitando o desenvolvimento muscular 
fisiologicamente, estimulando genes de atrofia e inibindo AKT. 
 
10 LMF – Proliferação Celular 
 
↳ MUTANTES DA MIOSTATINA TEM MAIS MASSA MUSCULAR 
São cães heterozigotos para o gene da 
miostatina. Eles possuem um alelo 
normal e um alelo mutante (inativo). 
Esse alelo mutante é responsável pelo 
aumento da massa muscular. Se cães 
heterozigotos forem cruzados, podem 
nascer cães que não produzem 
miostatina, tendo uma hipertrofia 
muscular muito mais acentuada. 
 
 Na imagem ao lado, criança mh/mh, com hipertrofia 
muscular. 
 
 
 
11 LMF – Proliferação Celular 
Estudos buscam usar a miostatina como forma 
terapêutica contra a atrofia muscular 
Na imagem, trabalho realizado com 
camundongos. Camundongos cruzados entre 
camundongos obesos e miostatina -/- mostraram 
recuperação da massa muscular. 
Nos cortes histológicos transversais do músculo 
esquelético, o diâmetro da fibra determina a 
atrofia ou hipertrofia. No camundongo obeso, o 
diâmetro é menor. 
 
HIPETROFIA E EXERCÍCIO 
 
As vias de sinalização associadas aos vários tipos de exercício 
Nos exercícios de alto volume contínuo de resistência, há grande depleção energética no músculo e 
grande aumento da razão AMP/ATP. Logo, o músculo gasta muito ATP e terá muito mais acúmulo de 
AMP. Ele gasta mais NADH e acumula NAD+. Esse acúmulo de AMP ativa a AMPK. A AMPK 
produz/estimula degradação proteica. Logo, é um treinamento que não leva a hipertrofia muscular e 
sim o oposto. A AMPK estava inibindo a síntese de proteínas. 
Já o regime de alta intensidade e baixo volume, há aumento menor de AMP para não ativar AMPK e não 
degradar proteínas. 
 
12 LMF – Proliferação Celular 
O treinamento de resistência, aumenta a IGF-1, ATIVA a PI3K que ativa AKT. A AKT ativa a síntese de 
proteínas. É uma situação muito mais propícia para a hipertrofia muscular, estimulando a síntese sem 
estimular a degradação proteica. 
 
EFEITOS ANABÓLICOS DA TESTOSTERONA NO MÚSCULO 
A testosterona provoca ganho de massa muscular, ativando os receptores de andrógeno dentro das 
fibras musculares, aumentando a produção de IGF-1 que aumenta a síntese proteica; reduz a expressão 
de miostatina e reduz o UPS, impedindo a degradação de proteínas musculares. 
A testosterona aumenta a sensibilidade a insulina, aumenta a perfusão celular. Tudo isso aumenta a 
síntese e reduz a degradação. 
 
13 LMF – Proliferação Celular 
A testosterona atua nas células satélites. As fibras musculares são células alongadas que contém vários 
núcleos. Próximas as elas, existem as células precursoras do tecidomuscular, as células satélites, que 
ficam debaixo da lâmina basal, junto da fibra muscular. 
Normalmente, as células satélites estão inativas, mas podem ser ativadas por exercício, por lesão, por 
testosterona... Quando ativadas, elas proliferam e se fundem com a fibra muscular, contribuindo, 
aumentando o tamanho e quantidade de núcleos da célula muscular. Logo, ocorre hiperplasia das 
células-satélites. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
HIPERTROFIA CARDÍACA 
Pode ser compensatória ou patológica 
O músculo cardíaco também sofre hipertrofia em resposta a um aumento da carga de trabalho 
Na HAS, causa aumento da pós-carga, a força que o coração tem que vencer para bombear sangue é 
maior, aumentando sua carga de trabalho e resultando em hipertrofia. Nos estágios iniciais, essa 
hipertrofia é adaptativa. Os cardiomiócitos aumentaram de tamanho sofrendo hipertrofia. 
 
 
14 LMF – Proliferação Celular 
 
↳ PROGRESSÃO DA HIPERTROFIA CARDÍACA 
Quando aumenta a carga do miocárdio, 
principalmente do ventrículo esquerdo 
(geralmente por aumento da resistência 
sistêmica,), ocorre hipertrofia em sua parede, 
inicialmente adaptativa. Aumenta o tamanho 
dos cardiomiócitos, a parede do ventrículo fica 
mais espessa, o diâmetro da câmara se reduz, 
mas isso aumenta a força de contração do 
músculo esquelético. 
Se essa carga continuar elevada, 
sobrecarregando o coração, esses mecanismos 
levam a uma hipertrofia mal adaptativa. Os 
cardiomiócitos se esticam, há o aumento de 
deposição de matriz extracelular, a parede do 
ventrículo fica mais fina e o diâmetro da 
câmera aumenta. Reduz a força de contração. 
↳ MECANISMOS DA HIPERTROFIA CARDÍACA 
O trabalho mecânico através de sensores mecânicos da membrana da célula cardíaca; a ação de 
hormônios; a ação do sistema nervoso simpático, tanto diretamente nos receptores alfa, quanto 
indiretamente, através da angiotensina; e a ação de fatores de crescimento = Ativam fatores de 
transcrição dentro dos cardiomiócitos relacionados com a hipertrofia cardíaca. 
Isso induz genes embriônicos e fetais capazes de aumentar a performance mecânica; aumentam a 
síntese de proteínas contráteis e aumentam a produção de fatores de crescimento (exemplo: IGF-1) 
 
15 LMF – Proliferação Celular 
Atrofia 
É a redução no tamanho das células e do órgão, como resultado da redução do aporte de nutrientes ou 
do desuso 
Associada à redução da síntese de componentes celulares e ao aumento da degradação de organelas 
celulares 
Exemplo de atrofia fisiológica: Timo. Ele sofre atrofia durante o desenvolvimento e, no adulto, só resta 
um resquício. 
ATROFIA CEREBRAL DA ATEROSCLEROSE CEREBROVASCULAR 
À esquerda, cérebro normal. À direita, atrofia dos giros 
cerebrais, deixando os giros mais finos e os sulcos mais 
profundos e largos, por aterosclerose cerebrovascular e 
redução do aporte sanguíneo e de nutrientes. 
A = Jovem normal 
B = Idoso com aterosclerose cerebral. 
 
 
CÂNCER-CAQUEXIA 
No músculo esquelético, a atrofia é um fator agravante de uma 
série de quadros de doença, como no câncer. Pode ocorrer até 
em pacientes sem câncer, com tumor benigno; nesses casos, o 
paciente morre de caquexia que é a perda exacerbada de massa 
muscular, com eventual insuficiência respiratória causada pelos 
produtos do tumor que alteram o metabolismo celular. 
As alterações são: Lipólise (degradação do tecido adiposo 
porque a sinalização celular é como do indivíduo desnutrido, 
quebrando toda gordura para tentar gerar energia); degradação 
de proteínas (para produção de energia) e anorexia (paciente 
não come e não tem vontade de comer), 
ATROFIA MUSCULAR INDUZIDA PELA CISPLATINA 
 
 
16 LMF – Proliferação Celular 
A cisplatina é um quimioterápico que pode causar, como observado nos cortes histológicos acima (em 
animal), atrofia muscular, reduzindo o diâmetro da fibra muscular. 
ATROFIA MUSCULAR NA NEUROPATIA PERIFÉRICA 
Paciente S. M. 
34 anos 
Atrofia muscular 
Neuropatia periférica 
Deficiência de tiamina (por alcoolismo crônico) 
Essa falta de tiamina causa morte dos neurônios motores, 
desnervando o músculo (como em paciente que sofreu lesão e 
cortou o nervo, perdendo seu aporte), causando atrofia muscular 
pronunciada. 
 
 
 
QUADROS QUE LEVAM A PERDA DE MASSA MUSCULAR 
 
As ocorrências citadas na imagem acima causam perda muscular por ativação do sistema ubiquitina-
proteossomo (principal sistema de degradação proteica no músculo esquelético). 
Existem alguns genes que foram identificados, como o MAFbx/Atrogin-1 e o MuRF1, cuja expressão 
aumenta dramaticamente nesses casos de atrofia muscular. 
No paciente com sepse, ativam-se proteases - calpaínas cálcio-dependentes que fazem os primeiros 
passos de degradação das miofribrilas em miofilamentos menores que são marcados com a poli-
ubiquitinas e consequentemente destruídas pelo sistema ubiquitina-proteossomo = Perda de massa 
muscular por perda de massa proteica das miofibrilas. 
 
 
 
 
17 LMF – Proliferação Celular 
SISTEMA UBIQUITINA-PROTEOSSOMO NA ATROFIA MUSCULAR 
A enzima E1 ativa a ubiquitina, com ATP, e passa a ubiquitina 
para uma enzima E2. Essa enzima E2 liga a ubiquitina no 
substrato. A enzima E3 é responsável em reconhecer o 
substrato e passar a informação para enzima E2 de qual 
substrato a ubiquitina deve ser ligada. 
Não se sabe ainda quais os receptores da MAFbx/Atrogin-1 e 
do MuRF1, mas elas estão associadas a degradação de algum 
substrato poliubiquitinado que inicia o processo de degradação 
proteica do músculo. 
CÉLULAS SATÉLITES 
Estão inativas na atrofia, bloqueadas, sem a capacidade de se 
fundir ou regenerar o músculo 
O músculo, por processos semelhantes a apoptose, ainda pode 
perder alguns núcleos, reduzindo seu tamanho. 
 
 
 
 REFERÊNCIA BÁSICA: 
KUMAR, V.; ABBAS, A. K.; ASTER, J. C. Robbins and Cotran pathologic basis of disease. 9. ed. Philadelphia, PA: Elsevier, 2015