Imunologia-Hipersensibilidade

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1 Davi Cruz TUT 16 | Eduardo Reis TUT 15 
Imunologia | Teórica |Caso 11 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 A hipersensibilidade causa um dano tissular secundário a 
uma resposta inflamatória exagerada. Toda vez que 
ocorrer uma resposta inflamatória exacerbada que 
cause um dano tecidual secundário importante, 
chamamos de hipersensibilidade. Estas reações podem 
ser em resposta a um antígeno externo, como pólen, ou 
uma resposta inapropriada a um patógeno ou ainda 
contra o tecido do próprio indivíduo. 
 Durante uma reação imune, a liberação de mediadores 
inflamatórios resulta em um aumento da permeabilidade 
vascular e recrutamento de células inflamatórias que 
causarão inflamação do tecido local. 
 Uma outra forma de traduzir o conceito de 
hipersensibilidade, se refere às reações excessivas, 
indesejáveis (danosas, desconfortáveis e às vezes fatais) 
produzidas pelo sistema imune normal. Reações de 
hipersensibilidade requerem um estado pré-sensibilizado 
(imune) do hospedeiro. 
TIPOS DE HIPERSENSIBILIDADE 
 Elas são nomeadas de hipersensibilidade imediata, tipo 1, 
anticorpos, o tipo 2, imunocomplexos, tipo 3, linfócitos T, 
tipo 4. 
 Na tabela, a gente observa que os 3 primeiros, são 
mediados por anticorpos. O último é linfócito T. 
 No tipo 1, a IgE irá ativar os mastócitos, que são as células 
residentes, mas também irão ativar os basófilos e 
eosinófilos. Quando essas células são ativadas, elas irão 
liberar os componentes intracelulares (aminas vasoativas, 
mediadores lipídicos e citocinas). 
 Já as de tipo 2 e 3, são mediadas por IgM e IgG. No tipo 
2, esses anticorpos estão isolados, com um anticorpo 
ligado a um único antígeno, e esses antígenos estão 
presos a superfície celular ou na matriz extracelular. Já no 
tipo 3, esses mesmos anticorpos estão organizados 
formando imunocomplexos, ligados a antígenos 
circulantes, e não a antígenos fixados. 
 A tipo 4, mediadas pelas células T, especialmente pela 
auxiliar. O Linf. TCD8 tem uma participação também (na 
frente veremos). 
HIPÓTESE DA HIGIENE 
 A criança que não fica à exposição de microrganismos, 
permite a ela uma resposta ineficiente de th1. E assim 
também uma polarização de th2, contrário à th1, 
havendo uma resposta helmíntica positiva e resposta 
alérgica negativa, por causa de th1. Por isso os países 
emergentes e desenvolvidos são os mais afetados pela 
asma, por exemplo. 
CÉLULAS DENDRITICAS 
 É a célula dendrítica a 
principal célula 
apresentadora de antígeno. 
Tem papel crucial em definir 
a resposta adequada para 
resolver determinado 
processo, th1, th2, th17... 
Mas nem sempre isso dá certo, que é o caso das 
hipersensibilidades. 
Hipersensibilidade 
 Conceito 
 Tipos de hipersensibilidade 
 Hipótese da higiene 
 Células dendríticas 
 Sensibilização 
 Ativação 
 Degranulação do mastócito 
 ILC2 (Nuócitos) 
 
 
ÍNDICE 
 Papel de Treg 
 Th9 
 TGF-beta 
 Processo patológico da 
doença 
 Hipersensibilidade tipo 2 
 Hipersensibilidade tipo 3 
 Hipersensibilidade tipo 4 
Conceito 
 
 
 
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 A célula dendrítica vai coestimular com citocinas que vão 
diferenciar para um padrão th2, e nesse exemplo o 
padrão th2 não é protetor, ele que vai causar os sintomas 
do processo alérgico. Isso porque essa resposta th2 
exacerbada é que vai caracterizar essa patologia. A 
célula dendrítica consegue reconhecer os PAMPs em 
qualquer lugar do nosso corpo e consequentemente 
fazer a drenagem posterior pra desencadear essa 
resposta alérgica. 
 Aqui relembrando o papel da célula dendrítica na 
ativação da célula T auxiliar, que no caso é uma célula 
naive (Th0). 
 A célula dendrítica vai produzir uma citocina, que 
regulam a síntese específica de IgE (IL-4), recrutamento 
de eosinófilos (IL-5), recrutamento e crescimento de 
mastócitos (IL-9) e AHR, regulada pela IL-13. A IL-4 está 
relacionado com a troca de classe de IgE pra IgE, a IL-5 é 
eosinofílica, a IL-9 vai atuar no recrutamento e 
diferenciação de mastócitos, e IL-13 associado à 
produção de muco pelo epitélio e contração da 
musculatura lisa. 
SENSIBILIZAÇÃO 
 É a primeira etapa da hipersensibilidade. 
 
 O alérgeno entra em contato com o epitélio, o epitélio é 
a primeira célula a reconhecer os PAMPS, através dos seus 
PRRs, e sinaliza através das alarminas. As células 
dendríticas na figura estão reconhecendo esse alérgeno 
no epitélio. A célula dendrítica pode reconhecer o 
alérgeno por uma falha do epitélio, ou reconhece-lo na 
porção apical do epitélio, “no lado de fora”. A célula 
dendrítica ao reconhecer, vai se tornar madura, e vai 
migrar através dos vasos linfáticos (na figura, “migration of 
dendritic cells”). A célula dendrítica consegue ativar a 
célula T NAIVE, e diferencia-la pra Th2, só que enquanto a 
célula T está reconhecendo o antígeno na apresentação 
da célula dendrítica, o linfócito B reconheceu sozinho o 
mesmo alérgeno, endocitou-o, processou e vai 
apresentar esse antígeno pra uma célula Th2 pra receber 
a coestimulação. Então as células Th2 vão produzir suas 
citocinas, IL4, IL5 e IL13, e a IL4 é muito importante pra 
promover nesse plasmócito a produção de IgE. O IgE vai 
se ligar ao receptor de FC pra IgE. 
 O mastócito, que é a célula residente, expressa 
receptores de FC para IgE e FAB pra interagir com 
antígeno. O mastócito não vai se ativar com a ligação de 
IgE, vai estar sensibilizado com o IgE ligado. 
 A fase de sensibilização (sensibilização do mastócito) se 
inicia no reconhecimento do alérgeno no epitélio e 
termina com a sensibilização do mastócito, que é com o 
IgE se ligando ao receptor FC. 
ATIVAÇÃO 
 É a etapa seguinte à sensibilização. 
 Acontecerá no segundo contato com o alérgeno, pois os 
mastócitos já estarão sensibilizados com o IgE. 
 O detalhe necessário para ativação desse mastócito é o 
mesmo que a célula B para reconhecer o antígeno. O 
reconhecimento acontece com a ligação cruzada, 
quando dois ou mais receptores reconhecem 
simultaneamente o mesmo antígeno. No caso do 
mastócito é entre o IgE e o alérgeno. 
 Com a ativação o mastócito, libera seu conteúdo 
citoplasmático; mediadores histamínicos, promovendo 
resposta vascular (vasodilatação, aumento de 
permeabilidade e contração da musculatura lisa), que 
são reações imediatas. E na resposta tardia é através das 
citocinas liberadas, horas após a exposição, promovendo 
inflamação. 
 
 Antes de acontecer a ligação cruzada, é possível avistar 
o mastócito repleto de grânulos, pois ainda não teve a 
sua ativação para haver a degranulação e liberação dos 
mediadores e citocinas. Na ligação cruzada, acontece a 
degranulação do mastócito, liberando todo seu 
conteúdo. 
 
 
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DEGRANULAÇÃO DO MASTÓCITO 
 O mastócito contém histamina. Quando eles 
degranulam, a histamina liberada causa aumento da 
permeabilidade vascular e vasodilatação que 
contribuem para o efeito imediato visto em reações de 
hipersensibilidade do tipo I. Outros fatores liberados pela 
degranulação são quimiotáticos, responsáveis pelo 
aumento de eosinófilos e basófilos na circulação, assim 
como fatores de ativação plaquetária, que contribuirão 
para as mudanças vasculares vistas nestas reações. 
 As reações mais demoradas possuem duas etiologias: a 
síntese de leucotrienos e síntese de prostaglandinas, que 
possuem propriedades vasoativas semelhantes à 
histamina e a liberação de interleucina-4 pelas células T 
helper 2 (Th2), resultando em um recrutamento ainda 
maior de células inflamatórias. Este secundo pico da 
reação é conhecido como a fase tardia e pode durar até 
24 horas após a exposição. O uso de corticosteroides na 
fase imediata irá reduzir ou eliminar esta reação 
secundária. 
 São três etapas, a exocitose do granulo comresposta 
imediata, liberando as aminas vasoativas e proteases, 
depois a primeira secreção com mediadores lipídicos, 
prostaglandinas e leucotrienos (Por via do ácido 
araquidônico), e a segunda e última secreção, liberando 
as citocinas. As duas primeiras são imediatas. 
 No contexto do IL4 produzido, as células mieloides 
(células dendríticas, macrófagos e neutrófilos) com 
fenótipo tipo 2, também estarão junto ao mastócito na 
produção de IL4, com resposta Th2, promovendo um 
ambiente citocínico. 
SIST. IMUNE NA PERPETUAÇÃO DA DOENÇA 
 IL-33, IL-25 e TSLP (Linfopoietina estromal do timo) são 
alarminas epiteliais que tem a função de ativar células 
inatas residentes, na qual irão liberar citocinas Th2, além 
disso elas também podem atuar como células 
apresentadoras de antígenos para as células T Naives. O 
normal é ter as citocinas de padrão Th2 na fase 
adaptativa, Il4, IL5 e IL13, mas as alarminas tornará o 
ambiente propício para a produção de citocinas Th2 por 
células inatas, como as células mieloides, antes citadas. 
 Células recentemente identificadas do sistema imune 
inato e caminhos na asma. Embora a imunidade 
adaptativa seja crítica para a patogênese da asma, a 
asma também envolve respostas imunes inatas e 
independentes de antígenos. O IL-25 induz citocinas TH2 
tais como IL-5 e IL-13 a partir de células auxiliares naturais 
na ausência de células TH2 e estimula as células NKT para 
produzir IL-13, promovendo desse modo a AHR e a 
remodelamento das vias aéreas. IL-33 atua em múltiplos 
alvos estimulando mastócitos, eosinófilos, basófilos, 
células auxiliares naturais e células NKT para provocar 
citocinas TH2. TSLP ativa células dendríticas e células NKT 
para secretar citocinas TH2. A descoberta dessas 
citocinas, IL-25, IL-33 e TSLP e as células do sistema imune 
inato aumentam muito a compreensão da patogênese 
da asma. 
 
 
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 As alarminas epiteliais IL-25, IL-33 e TSLP (Linfopoietina 
estromal tímica) foram generalizadas pela professora, 
que disse não ser necessário saber onde cada uma atua, 
mas logo em seguida ela começa a detalhar a ação 
específica de cada uma... 
 Elas estimulam 6 populações celulares, tanto residentes 
quanto sanguíneas a produzirem citocinas Th2, 
favorecendo que esse perfil de resposta surja mais 
precocemente: 
• Mastócito 
• Célula linfóide inata (Nuócito ou Natural Helper cell) 
• Célula Dendrítica 
• NKT 
• Basófilos 
• Eosinófilos 
 A IL-33 estimula todas estas populações 
 A TSLP só estimula NKT, que produz IL-13 
 A IL-25 só estimula NKT, produzindo IL-13 e o Nuócito, 
produzindo majoritariamente IL-5 e IL-13 
• Curiosidade: Na asma não alérgica não ocorre a 
resposta adaptativa Th2, há uma resposta somente 
com o Nuócito sozinho, mal ou não produzindo IL-4 e, 
portanto, sem acontecer troca de classe para IgE, 
havendo somente contração da musculatura lisa 
mediada pela sua produção de IL-13 e eosinofilia 
mediada pela sua produção de IL-5 
 Mastócito, basófilo, eosinófilo e célula dendrítica quando 
estimuladas vão produzir todas as outras citocinas Th2 (IL-
4, IL-5 e IL-13 
 Disso tudo tiramos que: Por mais que a imunidade 
adaptativa Th2 seja importante na patogênese da 
alergia, esses processos alérgicos também envolvem 
respostas, células inatas, logo, independem da ação 
direta do antígeno, ocorrendo por estímulo direto das 
alarminas às células inatas, para que produzam citocinas 
Th2 
 Isso também explica a intensidade dos processos 
alérgicos e porque se caracterizam como uma reação de 
hipersensibilidade, com o Th2 acontecendo de forma 
precoce e exagerada, levando uma grande produção 
de IgE 
ILC2 (NUÓCITOS) 
 Produz: 
• IL-5, recrutando eosinófilos 
• IL-13, atua na produção de muco pelas células 
epiteliais e também na contração do músculo liso 
• IL-9 (produzida também pela célula Th9), recruta 
mastócitos 
 A IL-33 (uma das alarminas epiteliais) aumenta a 
secreção de muco pelas células caliciformes e também 
atua nas células epiteliais, fazendo que produzam IL-8, 
citocina de fase aguda neutrofílica, lembrando que isso é 
na fase inata 
 Na resposta adaptativa o perfil Th17 que tem caráter 
neutrofílico, que pode ocorrer: 
• Com célula dendrítica apresentando antígeno e co-
estimulando com IL-23 a Th0 
• Th0 recebendo estímulo de TGF-beta associado à IL-
6, diferenciando para Th17 
 As principais citocinas do perfil Th17 são a IL-17, 
recrutando neutrófilos e IL-22, atuando à nível de epitélio, 
para que este se prolifere, produza mais junções oclusivas, 
peptídeos microbianos e quimiocinas (CXCL1 e CXCL8, 
que atraem neutrófilos) 
 A IL-17 faz um recrutamento direto de neutrófilos, já IL-22 
realiza um recrutamento indireto destes, sustentando o 
recrutamento inicialmente feito pela IL-8 na fase inata 
 Importante ressaltar que a alergia não é exclusivamente 
eosinofílica, ocorrendo uma neutrofilia muito importante 
nestes eventos 
 Fica claro como a hipersensibilidade é uma resposta 
exacerbada, com tantas células sustentando um padrão 
de resposta 
 
 
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PAPEL DE TREG 
 Suprime a resposta exacerbada 
 Th0 é diferenciado com a CD coestimulando com TGF-
beta na apresentação de antígeno 
 Treg é Foxp3 positiva, sendo necessário fazer essa 
diferenciação pois existem várias outras populações de 
células T com funções imunomoduladoras 
 Produz IL-10 e TGF-beta que suprimem a resposta Th2 
exacerbada e maligna 
 O mastócito ao liberar IL-4 e IL-13, favorece a transcrição 
do fator Gata3, gerando a célula Th2 naquele processo 
de apresentação de antígeno, pois Gata3 positivo é o 
que caracteriza tal padrão 
 Não só a CD, mas também Mastócito, célula mieloides, 
ILC2, NK, NKT, basófilos e 
eosinófilos produzindo IL-4 e favorecendo a transcrição 
do Gata3 
 Na substituição de Gata3 por Foxp3, deixa-se de produzir 
Th2 e passa a produzir Treg 
TH9 
 Perfil que é estimulada por IL-4 junto com TGF-beta, 
produzidos pela Th2 
 Secretam altos níveis de IL-9, promovendo proliferação e 
diferenciação dos mastócitos, principais células do 
processo alérgico por ser residente, iniciando os efeitos 
danosos a partir de sua degranulação 
TGF-BETA 
 Produzida por células 
Treg 
 Papel importante no 
remodelamento das 
vias respiratórias, 
associada com a 
deposição de proteínas de matriz extracelular 
 Ação nas células musculares lisas das vias aéreas, com 
redução do fluxo aéreo, constituindo uma característica 
marcante da asma crônica (alérgica) 
 A remodelagem das vias aéreas refere-se às mudanças 
estruturais que ocorrem na parede das vias aéreas na 
asma. Estas mudanças estruturais incluem: 
• Destacamento epitelial 
• Fibrose subepitelial 
• Aumento do músculo liso das vias aéreas 
• Hiperplasia de células caliciformes 
• Hiperplasia das glândulas mucosas 
• Proliferação de vasos sanguíneos (angiogênese) 
• Edema das vias aéreas 
 Cada uma destas alterações pode contribuir para o 
espessamento da parede, hiperreatividade das vias 
aéreas (HRVA), e uma progressiva perda irreversível da 
função pulmonar. 
 Uma fibrose deste tipo deve-se ao aumento da 
deposição de matriz extracelular, particularmente de 
colágeno tipo I e III, fibronectina e proteoglicanos devido 
a ativação de fibroblastos. 
PROCESSO PATOLÓGICO DA ALERGIA 
 A CD drenando o alérgeno, apresentando e 
coestimulando Th2, esta por sua vez ajuda a célula B se 
ativar, na ativação Timo-dependente 
 O Linfócito B com a estimulação da IL-4 e IL-13, advinda 
da Th2 vai produzir altos níveis de IgE, sendo que quanto 
 
 
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mais IgE produzido, maior será os níveis de receptores Fc 
para tal Ac na superfície do mastócito 
 O mastócito é sensibilizadopela ligação de IgE 
 Na reexposição ao alérgeno, este irá se ligar à IgE (por 
ligação cruzada) que estava sensibilizando o mastócito, 
ativando-o de forma que passa a degranular 
 As aminas vasoativas e os mediadores lipídicos são 
responsáveis pela reação imediata 
 As citocinas liberadas são responsáveis pela reação 
tardia associada aos eventos inflamatórios 
 O mastócito também vai promover o recrutamento de 
basófilos e, por último, de eosinófilos 
 Esse recrutamento mais tardio dos eosinófilos se explica 
pelo fato da IL-5, citocina eosinofílica, ser produzido em 
pouca quantidade na fase inata (com o mastócito 
produzindo IL-5 mais que as demais células dessa fase), 
sendo preciso da ajuda de uma resposta adaptativa Th2 
(mais tardia) que produza também IL-5, para que então 
esse eosinófilo sanguíneo seja atraído 
 Por isso que se relaciona o mastócito e até mesmo o 
basófilo com a anafilaxia aguda, asma, urticária, rinorreia 
e conjuntivite 
 A chegada e ação dos eosinófilos está relacionado com 
anafilaxia crônica e eczema prolongado 
 A imagem está omitindo a neutrofilia, muito importante 
nesse processo, que está presente desde a fase inata até 
a fase adaptativa com Th17 coexistindo com Th2, ainda 
assim a resposta é mais Th2 que Th17 
 Muitas células participam desse processo como as células 
mieloides, mastócito, ILC do tipo 2, NKT, CD, basófilo e 
eosinófilos 
 Além da CD, a ILC2, mastócito, basófilo e eosinófilo 
podem atuar como APC, apresentando e gerando Th2, 
tendo mais ativação de Célula B, mais produção de IgE 
e, logo, de mais mastócito sendo sensibilizado e ativado 
 O 1º contato com o antígeno é de sensibilização 
 O 2º contato, a partir da sensibilização temos a ativação 
e as reações imediatas e tardias 
HIPERSENSIBILIDADE TIPO 2 
 Também é conhecida como hipersensibilidade mediada 
por anticorpos e pode afetar uma variedade de órgãos e 
tecidos 
 Anticorpos da classe IgG ou IgM se ligando à antígenos 
que estão ou na superfície celular ou na matriz 
extracelular 
 A porção Fab interage com o antígeno e a porção Fc 
atrai células inflamatórias 
 As respostas imunes promovidas pela porção Fc: 
• Opsonização, feita diretamente pelos anticorpos IgG 
como também feita pelos fragmentos do 
complemento C3b e C4b ativados pelos anticorpos 
IgG e IgM pentamérica na via clássica do sistema 
complemento, ambos os casos favorecendo a 
fagocitose (Vide resumo 3 teórico) 
 Inflamação, por via direta dos anticorpos, recrutando 
células inflamatórias (nesse caso os neutrófilos), estas ao 
se ligarem à porção Fc vão liberar suas espécies reativas 
de oxigênios e enzimas lisossomais, causando dano 
tecidual, somando-se a isso há também, por via indireta 
dos anticorpos, as anafilotoxinas C3a e C5a, que 
recrutam neutrófilos e que foram produzidas na via 
clássica do complemento (via anticorpo) 
HIPERSENSIBILIDADE TIPO 3 
 Também é conhecida como hipersensibilidade mediada 
por imunocomplexos. O antígeno é solúvel e não ligado 
ao órgão envolvido. 
 Mesma classes de anticorpo da hipersensibilidade tipo 2, 
IgG e IgM, entretanto o que muda é que o antígeno não 
está depositado na matriz extracelular ou superfície 
celular, ele está circulando no sangue 
 Por conta disso os anticorpos se ligam aos antígenos e se 
organizam formando Imunocomplexos, sendo que estes 
sim se depositam no vaso sanguíneo 
 Algumas porções Fc interagem com células endoteliais, 
formando depósitos de complexos imunes 
 Têm porções de Fc que ficam voltados para o lúmen do 
vaso, atraindo células inflamatórias, neutrófilos e 
monócitos, que se ativam e liberam seus mediadores 
 
 
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inflamatórios nos vasos, incorrendo no fenômeno vascular 
chamado Vasculite 
 Essa hipersensibilidade pode coexistir com a 
hipersensibilidade do tipo 2 
HIPERSENSIBILIDADE TIPO 4 
 Única hipersensibilidade que não depende de anticorpos 
 Os mecanismos de dano na hipersensibilidade tardia 
incluem linfócitos T e as células recrutadas por ela: 
monócitos e/ou macrófagos. Células T citotóxicas 
causam danos diretos enquanto que células auxiliares T 
(TH1) secretam citocinas que ativam células T citotóxicas 
e recrutam e ativam monócitos e macrófagos, que 
causam a maioria das lesões. 
 O Linf auxiliar Th1 é o principal representante dessa classe 
de hipersensibilidade, com papel muito mais significativo 
que o TCD8+ na produção de citocinas 
 É uma resposta Th1 exacerbada, diferente das outras 
hipersensibilidades 
 Liberam citocinas inflamatórias como interferon-γ (IFN-γ), 
IL-1, IL-2, TNF-a e IL-6 
 O resultado das citocinas é inflamação local pelo 
aumento da permeabilidade vascular e pela migração e 
ativação de outras células. 
 A CD apresenta antígeno ao Th0, coestimulando com IL-12, 
diferenciando Th0 em Th1, que passa a produzir muitas 
citocinas, recrutando e ativando neutrófilos (com TNF-a) e 
macrófagos (com TNF-a junto com IFN-gama)