Resumo - Antivirais

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Farmacologia 
Antivirais 
 
O que é um vírus? 
Um agente infeccioso ou parasita intracelular 
obrigatório que necessita do processo sintético da 
célula do hospedeiro para replicar e disseminar. 
Vírion: partícula viral fora do seu hospedeiro. 
 
Estrutura básica dos vírus: estrutura tridimensionais 
diferentes. 
 
Tipos de vírus: os vírus geralmente são classificados de 
aordo com o tipo de ácido nucleico que contêm e o tipo 
de replicação. O ácido nucleico pode ser de fita simpes 
(ss) ou dupla (ds) 
 
 
Vírus de DNA: contem DNA como o ácido nucleico 
 
 
 
 
Vírus de RNA: contem RNA como ácido nucleico 
 
 
 
 
 
Passos do ciclo viral: 
1. Aderência ou fixação do vírus à membrana da 
célula hospedeira 
2. Penetração ou entrada do vírus através da 
membrana celular 
3. Desnudamento do ácido nucleico viral 
4. Síntese de proteínas reguladoras precoces 
5. Sínteses de RNA ou DNA 
6. Sínteses de proteínas estruturais tardias 
7. Maturação (montagem) das partículas virais 
8. Liberação das partículas da célula 
 
• A penetração das partículas virais dentro da 
célula hospedeira, depende exclusivamente da 
presença de proteínas específicas na superfície 
da célula hospedeira. 
 
Como ocorre a replicação: 
Vírus de DNA 
O vírus penetra o núcleo da célula hospedeira 
1. O DNA viral é transcrito em RNAm pela 
polimerase da célula hospedeira 
- Genes imediatos-precoces: codificam 
proteínas que regulam a própria síntese de DNA; 
transcritos primeiros 
- Genes tardios: codificam proteínas que são 
incorporadas nos vírions ou que são proteínas 
estruturais 
 
2. O RNAm é traduzido da maneira normal pela 
célula hospedeira 
- Exceção: poxvírus possui sua própria RNA 
polimerase e, portanto, se replica no citoplasma 
da célula hospedeira. 
 
Vírus de RNA 
1. Varia dependendo da presença de enzimas no 
vírion para sintetizar o RNAm ou da presença do 
RNA viral, que atua como próprio RNAm 
2. A tradução do RNAm resulta em diversas 
proteínas virais, e RNA polimerase, que sintetiza 
ais RNAm viral e RNA genômico 
3. Na maioria dos casos a replicação termina no 
citoplasma 
- Exceção: vírus da influenza, onde a replicação é 
toda nuclear 
 
Principais alvos dos antivirais 
1. Entrada na célula, com penetração e fixação 
anticorpos anti-receptor, inibidores de fusão 
2. Desnudamento e liberação do genoma viral 
bloqueadores de canais iônicos, estabilizadores 
do capsídeo 
3. Transcrição do genoma viral: transcrição do RNA 
e replicação inibidores da DNA polímera viral, 
RNA polimerase, transcriptase reversa, helicase, 
primase ou integrase. 
4. Tradução das proteínas virais: proteínas 
reguladoras e estruturais -interferon, 
oligonucleotídeos anti-sentido, ribozimas, 
inibidores das proteínas reguladoras. 
5. Modificação pós-tradução: clivagem 
proteolítica, miristoilação, glicosilação 
inibidores de protease 
6. Montagem dos componentes do vírion 
interferons e inibidores das proteínas de 
montagem 
7. Liberação através de brotamento e lise celular 
inibidores da neuraminidase, anticorpos 
antivirais, linfócitos citotóxicos 
 
 
Conceitos gerais sobre antivirais 
• Inibem os eventos específicos da replicação viral 
• Inibem preferencialmente a síntese de ácidos 
nucleicos ou de proteínas dirigida pelo vírus 
• Mostram maior seletividade pelo vírus do que 
pela célula hospedeira 
• O número de antivirais com atividade in vitro é 
muito maior que o número usado clinicamente, 
devido a problemas de toxicidade in vivo 
• De modo geral, exibem um espectro restrito de 
atividade antiviral com mecanismo de ação 
restrito, e.g., inibição de enzimas envolvidas na 
síntese de ácidos nucleicos (transcriptase, 
polimerase) ou no processamento de proteínas 
virais (proteases) 
• Resistência pode surgir através de mutações em 
nucleotídeos específicos 
• Inibem a replicação ativa, de modo que o vírus 
pode voltar a crescer se a droga for 
interrompida 
• Não eliminam o vírus latente ou que não esteja 
na faz de replicação, mas o tratamento crônico 
pode evitar a reativação da doença 
• Na maioria dos casos, a eficácia requer atingir 
uma concentração ideal dentro da célula; 
portanto, depende da concentração das 
enzimas alvo, do substrato e do estudo 
metabólico da célula 
• Pouco se sabe da relação entre as 
concentrações eficazes in vitro e as que são 
eficazes in vivo; não há padronização dos testes 
de sensibilidade in vitro 
 
Principais vírus de importância clínica 
1. Herpesvírus 
a. Herpes vírus simples (HSV) e vírus 
varicela-zoster (VZV) 
b. Citomegalovírus (CMV) 
2. Influenza 
3. Vírus da hepatite B (HBV) e hepatite C (HCV) 
4. Retrovírus (HIV) 
5. Coronavírus: COVID-19 
6. Flaviviridae febre amarela, dengue, Zika vírus 
 
Herpesvírus simple (HSV) e vírus varicela-zoster (VZV) 
 
Antivirais ativos contra HSV e VZV 
1. Inibidores da polimerase viral 
a. Derivados de guanosina acíclico: 
Aciclovir e Velaciclovir (pródroga: 
metabolizada para aciclovir) 
Penciclovir e Fanciclovir (pródroga: 
metabolizada para penciclovir) 
b. Derivados da timidina 
Trifluridina (trifluorotimidina) 
- Ativada por fosforilação por enzimas da 
célula hospedeira 
- Compete com timidina trifosfato para 
incorporação ao DNA através da DNA 
polimerase viral 
- Solução de 1% para conjuntivites por HSV e 
HSV-2 
2. Bloqueador de entrada do vírus nas células 
Docosanol um álcool alifático de 22 
carbonos saturado que bloqueia a fusão 
entre a membrana plasmática da célula 
e o envelope do HSV. 
- Usado em cremes (10%) para 
aplicações locais (herpes labial) 
 
Infecções 
- Ocorrem principalmente em situações de 
imunossupressão resultante de uma infecção latente. 
 
Principais agentes: Ganciclovir, Foscarnete, Cidofovir 
>> Todos inibem a DNA polimerase viral 
 
Ativação de antivirais usados contra HSV e VSV: 
 
 
 
Antivirais usados conta o vírus da influenza 
→ Os vírus da influenza são causadores de gripe 
(Ortomixoviridae) 
→ Classificação é baseada 
o Nas proteínas do cerne do vírus (A, B, C) 
o Na espécie de origem 
o Na origem geográfica 
 
Influenza A: 
• Ocorre em várias espe´cies; pandêmico 
• Subtipos H1N1, H1N2, H3N2, etc 
o H: Hemaglutinina (16 tipos); N: 
neuraminidase (9 tipos) 
• As aves são a principal fonte de novos tipos 
o Exemplo mais importante: H5N1 (gripe 
asiática) 
• Alta frequência de mutabilidade e de resistência 
 
Influenza B: Restrito essencialmente a humanos (talvez 
focas e furões) 
 
Influenza C: Humanos, porcos, cães; menos comum e 
virulenta que A e B 
 
→ Dois tipos de antivirais para tratar o vírus da 
influenza 
1. Bloqueadores do canal iônico M2: amantadina, 
rimantadina 
a. Bloqueiam a entrada de H+ na partícula 
viral, impedindo o desnudamento do 
RNA viral (inibem acidificação) 
b. Essencialmente contra influenza A 
c. Ocorre alta frequência de mutação no 
vírus 
d. Farmacocinética: 
amantadina excreção renal 
(inalterada) 
rimantadina metabolizada; excreção 
renal 
2. Inibidores da neuraminidase: zanamivir, 
oseltamivir 
a. Análogos do ácido siálico que 
bloqueiam a enzima neuraminidase que 
é importante na liberação do vírus da 
célula hospedeira 
i. O ácido siálico é parte integral 
do receptor reconhecido pela 
hemaglutinina viral. 
b. Ativos contra influenza A e B 
c. Zanamivir por inalação; excreção renal 
d. Oseltamivir via oral; excreção urinária 
 
Antivirais usados contra hepatite 
→ Vírus da hepatite B (HBV) vírus de DNA 
→ Vírus de hepatite C (HCV) vírus de RNA 
 
Principais agentes: 
1. Interferons: citocinas produzidas pelo 
hospedeiro (antivirais naturais) 
a. Administradas s.c. ou i.m. devido a 
natureza proteica 
b. Meia vida de 2 a 5 horas tipos (alfa2 e 
beta2); alfacon-1 = 6-10h 
c. Excreção renal com degradação 
durante reabsorção 
d. Pouco metabolismo hepático 
 
2. Inibidores da DNA polimerase viral (HBV)a. Lamivudina: biodisponibilidade 80%; 
meia vida 2,5h; eliminação renal na 
forma natural 
b. Adefovir dipivoxila: biodisponibilidade 
60%; mia vida 7,5h; eliminação por 
filtração glomerular e secreção tubular 
c. Entecavir: biodisponibilidade 100%; meia 
vida 15h; eliminação por filtração 
glomerular e secreção tubular 
3. Inibidores de RNA polimerase viral (HCV): 
Ribavirina 
a. Inibe a síntese do trifosfato de 
guanosina 
b. Inibe o envelopamento do RNAm viral 
c. Inibe a RNA polimerase viral 
d. Biodisponibilidade 64%; excreção renal 
(cuidado com insuficiência renal) 
 
AIDS e agentes anti-retrovirais 
→ A defesa principal e inicial é mediada pelos linfócitos 
T citotóxicos e células helper CD4+ 
→ O principal tipo de retrovírus é o HIV (principalmente 
HIV-1; HIV-2 é o muito menos virulento) que causa 
AIDS (ou SIDA) 
→ No tratamento da AIDS, o objetivo é 
o Reduzir a replicação viral ao menor nível 
possível 
o Diminuir a probabilidade de 
desenvolvimento de resistência 
→ O desenvolvimento de resistência e muito comum 
devido a alta frequência de mutações 
→ O problema é contornado usando uma terapia 
anti-retroviral intensamente ativa (TARIA), ou seja, a 
associação de 3 a 4 agentes retrovirais. 
 
Manifestações: 
• Infecções oportunistas 
• Doença neurológica 
• Depressão da medula óssea e cânceres 
 
1. Inibidores da fusão: Enfuvirtida 
a. Peptídeo sintético (36aa) 
b. Se liga a subunidade gp41 da 
glicoproteína do envelope viral 
c. Administração subcutânea; degradação 
por vias proteolíticas sem participação 
das CYP450 
d. Meia vida de 3,5 a 4 horas 
e. Pouca resistência cruzada ou interação 
farmacocinética com outras drogas 
retrovirais 
f. Efeitos adversos: reação local, 
hipersensibilidade 
2. Inibidores da transcriptase reversa (TR) 
Tipos: 
a. Inibidores nucleosídeos da TR (INTR) 
b. Inibidores não nucleosídeos da TR 
(INNTR) 
Os INTR: 
- Geralmente são derivados de nucleosídeos 
- Requerem três etapas de fosforilação para 
produzir a forma trifosfato, que é ativa 
 
Modo de ação: 
- Inibem competitivamente a transcriptase 
reversa do HIV 
- Incorporadas à cadeia de DNA viral, causando 
interrupção 
 
3. Inibidores peptidomiméticos (IP) da enzima 
aspartilprotease do vírus 
a. Seletivos para a enzima viral (pouco 
efeito sobre renina, pepsina, catepsinas 
de mamíferos) 
b. Impedem a clivagem das poliproteínas 
gag e pol do HIV que contem proteínas 
estruturais (p17, p24, p9, p7) enzimas 
(TR, protease e integrase) 
 
Coronavírus: COVID-19 
→ Coronaviridae - Coronavirinae 
Alfa coronavírus - Mamíferos* 
Beta coronavírus - Mamíferos* 
Gama coronavírus - Aves 
Delta coronavírus - Aves 
*Morcegos, roedores, bovinos, equídeos, felinos, suínos, 
pangolins, humanos 
 
→ Coronavírus humano (HCoV): descoberto em 1966 
Tipo Cepa/linhagem 
Alfa coronavírus 229E, NL63 
Beta coronavírus OC43, HKU1, 
MERS-CoV (Middle East 
respiratory 
syndrome coronavirus) 
SARS-CoV (severe acute 
respiratory 
syndrome coronavirus) 
SARS-CoV-2 (COVID-19) 
 
Epidemias: SARS-CoV 2003, MERS-CoV 2012, SARS-
CoV-2 2019 
 
→ Vírus de (+)ssRNA 
Principais proteínas codificadas: 
1. Proteína S responsável pelo ancoramento à 
célula 
2. Proteína N do nucleocapsídeo 
3. Proteína M da membrana 
4. Proteína E do envelope 
Alvo Cepa/Linhagem 
Enzima conversora de 
angiotensina 2 (ACE2) 
NL63 
SARS-CoV 
SARS- CoV-2 
Dipetidil peptidase IV 
(DPP-IV) + 
Aminopeptidase 
MERS-CoV e Alfa 
coronavírus como TGEV e 
PRCH 
>> PRCH porcine respiratory coronavírus 
>> TGEV porcine transmissible gastroenteritis 
coronavírus 
 
Infecção por COVID-19: Quadro Clínico 
Manifestações iniciais: 
• Principais: 
o Febre alta, tosse seca, dispneia 
• Secundárias: 
o Dor de cabeça, diarreia, náusea, 
vômito, perda de olfato e gosto 
 
Manifestações posteriores: 
• Pneumonia moderada/severa com inflamação 
o acúmulo de macrófagos nos alvéolos, 
secreção de citocinas e acúmulo de 
líquido no pulmão 
• Acúmulo de neutrófilos leva à destruição das 
células epiteliais alveolares dos tipos I e II, 
causando colapso dos alvéolos 
o Gera: Síndrome de aflição respiratória 
aguda (ARDS) 
• Síndrome inflamatória aguda (SIRS): quando o 
líquido pulmonar atinge a circulação sistêmica: 
septicemia, choque e falecimento.