Vias Metabolicas de Carboidratos

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Modulo 2 Gabriele Kinchin - Medicina Veterinária 
 
Vias metabólicas de 
carboidratos 
introdução 
Glicose → CO2 + H2O Δ=22840Kj/mol 
 
Glicose pode ser estocada como polímero 
de alta densidade: amido e glicogênio 
 
 
 
 
Gliconeogênese 
Sintetiza glicose a partir de precursores de 
3 e 4 carbonos que não são carboidratos 
 
Principais precursores 
lactato, piruvato, glicerol, oxaloacetato, 
propionil-CoA e certos aminoácidos 
intermediários do ciclo de Krebs (compos-
tos que contribuem em número de C para 
produção de oxaloacetato) 
 citrato, isocitrato, α-cetoglutarato, suc-
cinil-CoA, succinil, fumarato e malato 
glicerol → diidroxicetona-P 
Onde ocorre 
principalmente no fígado e em menor ex-
tensão no córtex renal e nas células epite-
liais que revestem internamente o intes-
tino delgado 
 
➢ 7 de 10 reações da glicólise ocorrem na 
gliconeogênese 
 - 3 delas são irreversíveis 
Na gliconeogênese essas 3 reações diferen-
tes chamam PONTO DE CONTORNO 
oxidação 
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✓ 1° ponto de contorno 
Piruvato-cinase em Piruvato-carboxilase e 
PEP-carboxicinase 
 - Piruvato-carboxilase: adiciona 1C no pi-
ruvato formando oxaloacetato 
 Enzima mitocondrial, piruvato tem que 
entrar na mitocôndria para ocorrer 
 - PEP-carboxinase: tira 1C, mas adiciona 
um P na estrutura 
 Presente no citosol e na mitocôndria, de-
pende do precursor 
 Se o precursor for piruvato o oxaloace-
tato (sem transportador) é convertido em 
malato para sair da mitocôndria (consome 
NADH) e no citosol é convertido novamente 
em oxaloacetato e forma NADH 
 Se o precursor for lactato, ao formar pi-
ruvato ele já forma um NADH no citosol, 
não precisando da transformação do ma-
lato para lançar o NADH para o citosol 
 
! sempre que adiciona C ou P em um inter-
mediário tem consumo de ATP 
✓ 2° ponto de contorno 
Fosfofrutocinase em Frutose-1,6-bifosfa-
tase 
 - Hidrolise e remoção do Pi 
✓ 3° ponto de contorno 
Hexocinase em Glicose-6-fosfatase 
 - Hidrolise e remoção do Pi 
 
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Consumo 
 
Tem muito gasto, porém é essencial 
Conversão de Ac. graxo em glicose 
Não pode ocorrer porque o catabolismo de 
Ac. graxo (gordura) gera acetil-coa, que 
não pode ser convertido em piruvato pela 
piruvato-desidrogenase (reação irreversí-
vel) 
Ele também não contribui para número de 
C para o oxaloacetato, porque tem 2C, po-
rém 2C são eliminados na forma de CO2 
também 
O lipídeo fornece apenas a energia para a 
via, não precursor 
A quebra de triacilglicerol forma glicerol, 
que pode ser usada ao ser convertida em 
diidroxicetona-P 
 
➢ Em ruminantes a fermentação no rú-
men converte a maior parte da glicose 
em ácidos graxos voláteis (proprio-
nato), absorvendo pouca glicose 
 
Entrada de precursores 
Propionil-CoA é produzido ao final da β-
oxidação de ácidos graxos de cadeia ímpar, 
gerando succinil-Coa, precursor do ciclo de 
krebs 
Por essa via os ruminantes conseguem ad-
quirir glicose 
 
 
 
 
Via das pentoses-fosfato 
Em alguns tecidos a glicose-6-fosfato é 
oxidada em pentoses-fosfato 
 
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o NADP+ aceptor de elétrons 
o Células que se dividem muito rápido 
utilizam ribose-5-fosfato (RNA, DNA, 
ATP, NADH, FADH2, CoA) 
o NADPH necessário para manutenção 
de um sistema antioxidante 
o NADPH necessário para redução Bio-
sintética de algumas vias 
2 Fases 
 - Fase oxidativa 
 Reações oxidativas permitem formação 
de NADPH 
 O fosfato a mais no NADPH marca essa 
coenzima para que ela não vá para a cadeia 
respiratória, ela tem 2 funções importan-
tes: 
 - Participa de um sistema antioxi-
dante baseado na glutationa 
 - Doadora de elétrons em reação de 
biossíntese redutora 
 - Fase não oxidativa 
 Enzimas: transcetolase e transaldolase 
 
Importância do NADPH 
 
Proteção da célula contra espécies reativas 
do O2 a partir de sistemas antioxidantes 
Importante nos eritrócitos e em tecidos 
que ocorre a biossíntese de grande quanti-
dade de ac. graxos (fígado, tecido adiposo, 
g. mamárias) ou de colesterol e esteroides. 
Ao invés de oxidar um componente celular, 
a glutationa é oxidada e perde seus elé-
trons 
 2GSH → GSSG 
Para o sistema antioxidante continue ocor-
rendo a GSSG precisa ganhar elétrons de 
novo e volta a sua forma reduzida 
O NADPH doa elétrons para a forma oxi-
dada da glutationa para ela voltar para sua 
fase reduzida 
Reações da fase oxidativa 
 
 
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Reações da fase não oxidativa 
Em tecidos que precisam de NADPH, as 
pentoses-fosfato produzidas na fase oxida-
tiva são recicladas em glicose-6-fosfato
 
Ribulose-5-fosfato é primeiro epimerizada 
a xilulose-5-fosfato 
 
 
Permite conversão de ribose-5-fosfato que 
tenha sobrado na célula em glicose-6-fos-
fato 
Enzimas: transaldolase (catalisa transfe-
rência de blocos de 3C entre açucares) e 
transcetolase (catalisa transferência de 
blocos de 2C entre açúcares) 
Regulação 
2 vias para glicose-6-fosfato: glicólise e via 
das pentoses-fosfato 
É definida pela [] de NADPH 
[↓] NADPH: a via das pentoses fica ativa 
(primeira enzima e subsequentemente as 
outras) 
[↑] NADPH: inibe primeira enzima da via e 
consequentemente todas as enzimas 
 
 
Metabolismo do glicogênio e regulação 
Glicogênio fica armazenado nas células do 
fígado e músculo esquelético na forma de 
grânulos citosólicos (eletrondensos) 
Grânulos de glicogênio contém também as 
enzimas que os sintetizam e degradam 
 
 
Glicogenólise 
Enzimas: glicogênio-fosforilase, enzima 
desramificadora do glicogênio e fosfoglico-
mutase 
• Glicogênio-fosforilase 
Pode atuar em todas extremidades da mo-
lécula, quebra ligação α1→4 pela reação 
fosforolise (quebra na presença de fosfato), 
até ficar 4 resíduos 
 Glicogênio → Glicose-1-fosfato 
• Enzima desramificadora do glicogê-
nio 
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1° quebra 3 resíduos de glicose e adiciona 
em um ramo adjacente 
2° libera resíduo da ligação α1→6 como gli-
cose livre 
 
! vai sofrendo ação da glicogênio-fosfori-
lase para remover os resíduos, até que o 
ramo atinja 3 resíduos 
• Fosfoglicomutase 
Glicose-1-fosfato → Glicose-6-fosfato 
Destinos 
o Músculo: glicólise (fonte de energia) 
o Fígado: lançar glicose no sangue 
quando o nível de glicose sanguínea 
está baixo 
 
No fígado, para glicose-6P ser lançado no 
sangue ela precisa perder o fosfato, porque 
não possui transportador 
 Glicose-6-fosfatase, presente na mem-
brana do RE, degrada a glicose-6P no lúmen 
O Pi e a glicose voltam pro citosol e deixa o 
hepatócito pela transportador GLUT2 
 
Glicogênese 
A proteína glicogenina atua como iniciador, 
sobre o qual são montadas novas cadeias 
Começa com a transferência de um resíduo 
de glicose da UDP-glicose para um aminoá-
cido tirosina da glicogenina 
Enzimas: glicogênio sintase, enzima de ra-
mificação do glicogênio 
• Glicogênio sintase: catalisa formação 
da ligação α1→4, doador imediato de 
glicose é o UDP-glicose 
 
• Enzima de ramificação do glicogênio: 
quebra um ramo de 6 a 7 resíduos de 
glicose (que antes tinha no mínimo 
11) e adiciona a outro ponto, for-
mando a ligação α1→6 
 
 
Regulação coordenada 
Alvos: glicogênio sintase e glicogênio fosfo-
rilase 
 
 
Glicogênio fosforilase é regulada por fosfo-
rilação, formando sua forma ativa ou me-
nos ativa 
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Fosforilase ativa: quebra glicogênio 
Glucagon (queda da glicemia): ativa a ci-
nase que fosforila a glicogênio fosforilase 
Adrenalina (músculo): ativa a cinase que 
fosforila a glicogênio fosforilase 
 
Quando o nível retorna ao normal,a glicose 
entra nos hepatócitos e se liga a um sítio 
alostérico inibitório na fosforilase a. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Via de sinalização para quebra do glicogê-
nio 
 
 
 
Glicogênio sintase é regulada por fosforila-
ção 
 Com P: inativa 
 Sem P: ativa 
GSK3: glicogênio sintase quinase 3 
PP1: fosfoproteína fosfatase 1 
CKII: caseína quinase II 
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Insulina: anuncia abundância de glicose 
 Inibe GSK3 e glicogênio sintase perma-
nece ativa, podendo fazer glicogênio 
 Ativa PP1 que fosforila glicogênio sintase 
inativa para forma ativa, consumindo a gli-
cose que está chegando e produzindo mais 
glicogênio 
 
Cascata de cinases 
Glucagon e Adrenalina 
 Inibe PP1: glicogênio sintase mantém na 
forma inativa 
 
 
Regulação da glicólise e da gliconeogênese 
 
 
regulação metabólica e coordenada das vias 
metabólicas: importante para destinar cor-
retamente intermediários metabólicos e 
produtos e assim manter a homeostase 
Fatores que afetam a atividade enzimática 
❖ Controle do n° de moléculas de enzi-
mas 
Fatores de transcrição, taxa de degradação 
do mRNA, taxa de degradação proteica 
❖ Regulação da atividade da enzima 
Associação com proteína reguladora: pode 
inibir ou aumentar a atividade da enzima 
Regulação alostérica: sítios para modulado-
res que pode inibir ou aumentar atividade 
Modificação covalente: fosforilação, parti-
cipação de hormônios 
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Enzimas alostéricas: reguladas por ligações 
reversíveis e não covalentes (fracas) com 
moduladores alostéricos (metabólitos pe-
quenos ou cofatores) 
 É modulada por modificações covalentes 
em alguns de seus resíduos aminoácidos 
 Proteínas quinases: liga grupo fosforil em 
resíduos de aminoácidos específicos 
 Proteínas fosfatases: remove o grupo fos-
foril 
*dependente da ação de hormônios* 
Regulação hormonal 
❖ Glucagon 
❖ Insulina 
❖ Epinefrina 
Glucagon 
Liberado em resposta a baixa glicose san-
guínea 
Não exerce ação no músculo (não tem fun-
ção de repor glicemia no sangue) 
Permite que o fígado exporte glicose 
 - Estímulo da degradação do glicogênio 
 - Inibe a glicólise nos hepatócitos 
 - Promove a gliconeogênese nos hepatóci-
tos 
Insulina 
Liberada em altas concentrações de glicose 
 - Estimula a captação da glicose pelos 
músculos e tecido adiposo 
 - Estimula a formação de glicogênio no fí-
gado e no músculo 
 - Inibe a degradação de glicogênio no fí-
gado e no músculo 
Epinefrina / Adrenalina 
Produzida em resposta a situações de es-
tresse, fuga ou luta 
No músculo estimula a glicólise para au-
mento da produção de ATP 
 - Estimulo a degradação do glicogênio 
(músculo e fígado) 
 - Inibe a síntese do glicogênio 
 - Promove a gliconeogênese nos hepatóci-
tos e inibe a glicólise hepática 
Produção de insulina 
Pâncreas, células β, pelo ↑ da [] de glicose 
 
Canais de K+: controlados por ATP 
Canais de Ca²+: controlado por voltagem 
Glicose entra na célula β pelo transporta-
dor GLUT2 e é metabolizada (glicocinase) → 
↑[] ATP → fechamento de canal de K+ 
Íon positivo de K+ era importante para o 
potencial transmembrana 
Com canal fechado o íon não sai e altera o 
potencial → despolarização → canal de Ca+² 
se abre → ↑[] Ca+² → promove estímulo da 
exocitose de grânulos contendo insulina 
Depois de liberada ela sinaliza um tecido 
Interage com receptor tirosina quinase → 
receptor se auto fosforila, podendo fosfori-
lar outras moléculas → forsforila o IRS-1 
(substrato 1 do receptor de insulina) 
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IRS-1 fosforilada ativa uma cascata de qui-
nases → fosforilação de PKB (final da cas-
cata) fosforila GSK3 que fica inativa → 
GSK3 não fosforila glicogênio sintase (con-
segue converter glicose em glicogênio) 
PKB ativa também promove movimentação 
do GLUT 4, que sai de vesículas e vai para 
membrana da célula de tecidos dependen-
tes de glicose (captação de glicose) 
Tipos de transporte de glicose (GLUT) 
GLUT 4 
 - Músculo e tecido adiposo 
 - Fica armazenado em vesículas, só vai 
para membrana com sinalização celular da 
insulina 
 - Transportador dependente de insulina 
GLUT 2 
 - Sempre está na membrana, indepen-
dente de insulina (constitutivos de mem-
brana) 
 - Fígado, Pâncreas e Rim 
Sinalização do Glucagon e Epinefrina 
São dependentes da ativação de PKA de-
pendente de cAMP 
Se ligam ao receptor específico → ativam 
proteína G que desliza uma de suas subuni-
dades pela membrana → ativa proteína efe-
tora (adenilato ciclase) 
AC converte ATP em cAMP → cAMP ativa 
PKA 
Enzimas envolvidas na regulação 
 
Os dois processos não podem ocorrer ao 
mesmo tempo 
Regulação das enzimas da glicólise 
Hexoquinase 
Fosforilação glicose do C6 → glicose-6P 
Deixa a glicose marcada com o P 
Possui isoenzimas (proteínas diferentes que 
catalisam a mesma coisa, podendo variar o 
Km) 
 - Hexocinase I, II, III: isoenzimas predomi-
nantes no músculo 
 - Hexocinase IV: isoenzima predominante 
no fígado (glicoquinase), é diferente das de-
mais 
 A do fígado e a do músculo possuem 3 
diferenças: 
 
Km: [] de substrato necessária para que a 
enzima atinja 50% da sua Vmáx (enzimas 
50% saturadas ligadas ao substrato) 
Hexocinase I tem alta afinidade por seu 
substrato: em poucas quantidades já atinge 
sua Vmáx 
Hexocinase IV precisa de uma alta quanti-
dade de glicose para atingir sua Vmáx, por-
tanto tem baixa afinidade pelo seu subs-
trato 
 Tem baixa afinidade porque no fígado 
precisa de uma alta quantidade de glicose 
para que ela fosforile e seja estocada, dife-
rente do músculo que toda glicose que 
chega é fosforilada 
 
Hexoquinases do músculo são inibidas pelo 
seu produto (glicose-6P): se ela é produzida 
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e não começa mais ser estocada como gli-
cogênio ela começa sobrar e inibir a hexo-
quinase muscular (inibição alostérica), 
saindo do músculo depois 
Hexoquinase IV não é inibida pelo seu pro-
duto: ela atua principalmente quando a gli-
cemia está elevada, portanto precisa fosfo-
rilá-las, garantindo a homeostasia 
Hexoquinase IV é sequestrada por proteína 
reguladora e levada ao núcleo, impedida de 
encontrar seu substrato e assim atuar 
 Quando há muita glicose a enzima per-
manece no citosol, quando a concentração 
cai a hexoquinase IV é estimulada entrar 
no núcleo e ser sequestrada pela proteína 
 
 
PFK-1 
 
↑ATP indica não necessidade energética, 
inibindo a enzima 
AMP e ADP é produzido quando o animal 
está em atividade, necessitando de ATP as-
sim estimulam a enzima 
Citrato indica falta de demanda por ener-
gia, redução do ciclo de Krebs por já ter 
muita energia, inibindo a enzima 
Frutose-2,6-bifosfato ativa a enzima 
 
Piruvato quinase 
 
Frutose-1,6-bifosfato estimula a enzima 
para que a via glicolítica termine 
ATP, acetil-Coa indicam redução da de-
manda energética, inibe as isoenzimas da 
piruvato quinase 
Ác. Graxos de cadeia longa indica que exis-
tem combustíveis alternativos, inibe as 
isoenzimas da piruvato quinase 
Alanina é um inibidor da via, indica que 
está ocorrendo proteólise muscular (redu-
ção da glicemia) e busca por outros com-
bustíveis 
Só no fígado: glucagon ativa PKA que fosfo-
rila piruvato quinase, inibindo a piruvato 
quinase e pausando via glicolítica no fígado 
 Isso porque glucagon estimula a via gli-
coneogenese, que não pode ocorrer junto 
com glicólise 
Isoenzima hepática ativa piruvato quinase 
em resposta a insulina 
No músculo não ocorre isso porque a isoen-
zima não está sujeita a regulação por fos-
forilação 
Regulação das enzimas da gliconeogênese 
Piruvato carboxilase 
 Substrato: piruvato 
 2 vias: virar oxaloacetato ou Acetil-Coa 
 2 enzimas: piruvato-carboxilasee com-
plexo piruvato-desidrogenase 
Acetil-Coa determina ação das enzimas 
 ↑[] (por combustíveis alternativos): inibe 
complexo piruvato-desidrogenase e ativa 
piruvato carboxilase 
Acetil representa que ácidos graxos estão 
sendo usados para produção de energia, 
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portanto o piruvato não deveria ser usado 
para produção de energia, e sim para pro-
dução de glicose (gliconeogênese) 
 
Frutose-1,6-bifosfatase 
 
AMP no fígado sinaliza a baixa ↓[] ATP no 
tecido, e a gliconeogênese exige grande de-
manda de ATP para ocorrer, por isso ela 
inibe a via 
 
Frutose-1,6-bifosfato é modulador alosté-
rico, não intermediário de via metabólica 
 Quando ↑[] ativa PFK-1 e inibe FBPase-1 
 
Frutose-2,6,bifosfato é produzida por uma 
enzima bifuncional: quinase e fosfatase 
 Atividade de quinase: aumenta [] do mo-
dulador 
 Atividade da fosfatase 2: diminui [] do 
modulador 
A enzima bifuncional é regulada por fosfo-
rilação 
 Desfosforilada: atividade de quinase, que 
aumenta [] do modulador (função de PFK-2) 
 Fosforilada: atividade de fosfatase, de-
grada modulador (função de FBPase-2) 
Glucagon (por sinalização) aumenta cAMP 
que ativa PKA que fosforila enzima bifunci-
onal 
 Inibe atividade de PFK-2 e aumenta 
atividade de FBPase-2 
 Sendo assim o glucagon reduz a [] de 
frutose-2,6-bifosfato, inibindo a glicólise e 
estimulando a gliconeogênese 
Insulina (por sinalização) ativa fosfatase 
que remove fosfato da enzima bifuncional 
→ aumento do modulador (frutose-2,6-bi-
fosfato), estimulando a glicólise e inibindo 
a gliconeogênese