Caracterização das vias metabólicas e integração celular - insulina e glucagon

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O sistema neuroendócrino coordena o metabolismo nos mamíferos por meio de mecanismos gerais 
de ação hormonal. 
Catabolismo: convergente (quebra, degradação) → acetil-coa 
Anabolismo: divergente (síntese, construção de 
biomoléculas) → precursores: acetil-coa, intermediários do 
ciclo de krebs. 
Metabolismo de carboidratos em células animais: 
• Glicose anaeróbica: hemácias para aporte 
energético 
• Glicólise aeróbica: metabolismo celular geral 
→ mitocôndrias 
• Via das pentoses fosfato: não é secundaria a 
via glicolítica. Fígado, tecido adiposo, glândulas 
mamarias e hemácias ocorre concomitante a via 
glicolítica usando um intermediário comum G6P. 
• Gliconeogênese 
• Síntese de glicogênio 
• Glicogenólise 
Hormônios reguladores dessas vias: insulina, glucagon, adrenalina e T3/T4. 
Insulina – estado de hiperglicemia 
A hiperglicemia estimula a secreção de insulina (efeito hipoglicemiante). A origem da insulina é nas 
células beta pancreáticas. Internalização de glicose por meio de GLUT2 (gradiente de 
concentração) e GLUT4 (dependente de insulina). Quando 
a glicose entra por meio de glut2 a glicoquinase atua e é 
considerada como um tampão glicêmico porque ela só 
metaboliza a glicemia quando há excedente por meio da 
fosforilação. Após isso há fechamento de canais de 
potássio sensíveis a ATP, causando despolarização e 
abrindo canais de cálcio sensíveis, facilitando a condução 
dos grânulos de insulina que vão se associar a membrana 
plasmática e facilitando a secreção e liberação de insulina 
na corrente sanguínea. 
A insulina age por meio de receptor de insulina tanto nas 
células endoteliais quanto nos miócitos, sendo a rota de 
sinalização intracelular da insulina chamada de IP3AKT. No 
endotélio, a rota desencadeada pela insulina nos seus 
receptores, gera uma cascata que culmina na geração de 
NO por meio da eNOS, sendo o principal protetor de 
aterosclerose por estar envolvido em várias rotas inibitórias das placas de ateroma. A insulina se 
associa ao receptor que é um receptor tirosina quinase, que sofre uma auto fosforilação e 
dimerização. 
A insulina sensibiliza os receptores tirosina-quinases nos tecidos periféricos (adiposo, ou tecido 
muscular esquelético) que ativarão uma cascata que resultarão na translocação de GLUT4 para a 
membrana celular, possibilitando a entrada de glicose na célula. 
Como vários agentes estressores celulares, agentes químicos e adipocinas ativam a AMPK e 
também normalizam as concentrações de glicose no sangue e melhoram a ação da insulina, parece 
possível que a AMPK possa desempenhar um papel na regulação da ação da insulina. 
A AMPK é ativada por meio de depleção energética em diversos tecidos, exercendo um efeito 
estimulatório da captação de glicose pelo musculo esquelético, coração e age no centro da 
saciedade. Concomitante a isso, quando elas são ativadas no fígado, um dos principais efeitos é 
bloquear a gliconeogênese. Também atua nas células beta pancreaticas inibindo a secreção de 
insulina. A AMPK aumenta o glut4 na membrana celular dos miócitos, estimulando a captação de 
glicose. Com a pratica de exercícios aeróbios gera uma depleção energética e ativação da AMPK, 
estimulando essas diversas ações. 
Fármaco hipoglicemiante envolvendo a AMPK: a metformina bloqueia o complexo 1 da cadeia 
transportadora de elétrons, ocorrendo a diminuição da produção de ATP, aumentando a 
concentração de AMPc na célula sinalizando uma depleção energética que ativará AMPK, 
melhorando a resposta a insulina e bloqueando as vias que produzem glicose (gliconeogênese – 
necessita de ATP), gerando um efeito hipoglicemiante. 
A insulina estimula a desfosforilção, ativa a glicólise e inativa a gliconeogênese. Sem fosforilação a 
GS (glicogênio sintetase) ativado: estimulo a síntese de glicogênio → estoque. Diminuição das 
enzimas gliconeogênicas (frutose-1,6-bifosfatase e glicose-6-fosfatase). Aumento de piruvato quinase 
e e glicoquinase→ ativação da glicólise. 
Modulador importante: frutose2,6-bifosfato→ favorece glicose e inibe gliconeogênese. É gerada por 
meio da ação de enzimas bifuncionais (domínio quinase e um fosfatase), domínio quinase favorecido 
quando a via IP3AKT é ativada. 
Glucagon – hipoglicemia 
A hipoglicemia, a condição de estresse e alguns aminoácidos estimulam a secreção de glucagon 
pelas células alfa pancreáticas. Com a redução da glicemia, os transportadores GLUT1 das células 
alfa favorecem a internalização de glicose, favorecendo sua metabolização aeróbio e produção de 
ATP intracelular, que contribui par ao fechamento de canais de potássio e abertura de canais de 
cálcio do tipo T, havendo maior influxo de cálcio que ativará uma cascata de reações e promove a 
saída de grânulos secretores de glucagon. A enzima pro hormônio convertase quando ativada nas 
células alfa promove a clivagem do precursor do glucagon (pro glucagon) promovendo a liberação 
da forma peptídica que compõe 
o glucagon na forma ativa, 
importante para o controle dos 
processos catabólicos. 
Os neurotransmissores 
parassimpáticos incluindo o 
neuropeptideo intestinal, gastrina 
e acetilcolina podem estimular o 
glucagon pelas células alfa. A 
ativação simpática pode induzir a 
liberação de adrenalina 
estimulando a liberação de 
glucagon pelos canais de cálcio 
do tipo L. 
A ação do glucagon para a 
manutenção da homeostase 
glicemia é por via receptor GPCR 
acoplado a proteína G, desencadeando a ativação da rota de sinais via proteína G estimulatória, 
aumentando os níveis de AMPc e ativando a via de proteína quinase A. Ela exerce um efeito na 
expressão gênica nas enzimas gliconeogênicas (glicose 6 fosfatase e a PEPCK). A PKA estimula a 
porção fosfatase (frutose 6-fosfato) da enzima moduladora bifuncional (frutose 2,6 bifosfato), 
favorecendo a resposta do glucagon e a gliconeogênese. 
A PKA também estimula e enzima de metabolização do glicogênio, favorecendo a liberação de 
glicose a partir do glicogênio. 
A fosforilase quinase favorece a rota para a produção de glicogenólise que é um período de 
escassez de nutrientes. 
Uso de nutrientes 
Musculo cardíaco: ácido graxo livre. A isoforma da hexoquinase é do tipo2, tendo menos afinidade 
pela glicose. As mitocôndrias cardíacas elas são em maior número e preferencialmente estão 
realizando a rota da beta oxidação. 
Tecido adiposo: só utiliza glicose quando está em excesso, utilizando principalmente AGL. Depende 
da ação da insulina (GLUT4) 
Musculo esquelético: metabolização de ácidos graxos como prioridade. Também depende de 
insulina para a internalização da glicose. Utiliza o glicogênio para uso próprio. 
Fígado: glicose é direcionada para estoque de glicogênio e não para aporte energético. Os ácidos 
graxos livres são utilizados para aporte do órgão. O glicogênio hepático serve para reposição de 
glicose sistêmica, e não para uso próprio. 
Variação da atividade metabólica 
1 - A G6P pode ser direcionada para a formação de glicose 
livre para a corrente sanguínea – estado de jejum 
(gliconeogênese). 
2- A G6P também pode ser direcionada para a síntese de 
glicogênio hepático (condição de estado alimentado). 
3 - A glicólise sinaliza o estado alimentado e pode ser uma 
via de G6P. 
4 - Representa a saída de acetil-coa favorecendo a síntese 
de colesterol, ácidos graxos e triglicérides representa um 
estado alimentado 
5- Rota metabólica via das pentoses fosfato e pode ocorrer 
concomitante a via glicolítica, gerando NADPH. 
Vias metabólicas ativadas no fígado no estado alimentado: 
glicólise aeróbica, síntese de lipídeos e via das pentoses 
fosfato. 
A insulina não intervém no transporte da glicose no 
hepatócito → captação é indiretamente aumentada pela 
síntese de glicoquinase (hexoquinase IV – tampão glicêmico) estimulada pela insulina. 
Vias metabólicas ativadas no início do jejum (4-12h): glicólise aeróbica/anaeróbica, glicogenólise 
(degradação do glicogênio muscular– geração de lactato que impulsiona a gliconeogênese no 
fígado), gliconeogênese (quebra do glicogênio → G6P → liberação de glicose no sangue), proteólise 
(não ocorre em jejuns curtos), degradação de lipídios (fígado, tecido esquelético e adiposo). Em um 
jejum curto, a gliconeogênese consegue suprir a glicose cerebral. 
Utilização de diversos substratos por diferentes tecidos no jejum: mobilização de aminoácidos 
musculares para manter a glicemia e o trabalho muscular, durante o jejum de mais de oito horas. A 
proteólise ocorre em jejum de mais de 24h. A proteólise ocorre pelo ciclo glicose alanina, em que a 
alanina advinda dos aminoácidos do musculo, é levada até o fígado onde formará a glicose que 
será direcionada para a corrente sanguinea com o objetivo de suprir o aporte energético necessário. 
O cérebro passa a utilizar corpos cetônicos para ao seu funcionamento. Precursores gliconeogênicos: 
lactato, glicose e aminoácidos. Depleção de glicogênio: hepático e muscular. 
Utilização de diversos substratos após a interrupção do jejum: células betas secretando insulina, 
síntese de glicogênio para estoque de reservas, síntese de proteínas, cérebro utiliza glicose. 
Fase 1: via glicolítica, utilização rápida da glicose 
Fase 2: consumo de glicogênio estocado a partir de 8 horas, por meio da reserva da glicose ingerida. 
Glicogenólise iniciada nessa fase. Concomitante subida da gliconeogênese 
Fase 3: perduração da gliconeogênese que é ativado por precursores variados, como o lactato, 
piruvato, aminoácidos glicogênicos. 
Fase 4 e 5: perduração da gliconeogênese por bastante tempo devido aos diversos precursores que 
podem ser desviados para essa rota. Início da gliconeogênese renal e a utilização de corpos 
cetônicos pelo cérebro. 
 
Estratégias de regulação metabólica 
A regulação ocorre por ações conjuntas entre sinais extracelulares por meio de hormônios e sinais 
intracelulares. 
Regulação da glicoquinase – compartimentalização: a glicoquinase é conduzida para um núcleo 
celular e se associa a uma proteína reguladora quando os índices glicêmicos estão baixos. A partir 
do momento que se está em um estado alimentado, a hexoquinase IV se dissocia da proteína 
reguladora e catalisa a fosforilação da glicose. 
Regulação alostérica da PFK-1: ela regula a enzima bifuncional, favorecendo a atividade da 
porção quinase ou fosfatase. o ATP é um modulador enzimático negativo. Assim, quando ele está em 
alta, há uma menor atividade da frutose 6 fosfato (glucagon circulante), resultando em uma 
desaceleração da via glicolítica e incentivo a gliconeogênese. 
Regulação da piruvato quinase: enzima glicolítica que pode responder a duas estratégias de 
regulação, tanto por regulação alostérica quanto por modificação covalante. No fígado o glucagon 
fosforila a enzima e a inativa, desacerelando a via glicolítica. Em todos os tecidos glicolíticos, a enzima 
é modulada por efetores alostéricos, como o ATP que é um modulador negativo, sinalizando que já 
há um aporte energético. 
Regulação da glicose 6-fosfatase no hepatócito: participa da rota da gliconeogênese. A G6P 
adentra ao lumen do RE, sofre ação da glicose 6 fosfatase resultando em glicose que irá para a 
corrente sanguínea, colaborando para a manutenção da glicose sistêmica. 
 Regulação do acetil-coa: modulador alostérico versátil porque modula a 
atividade de duas enzimas importantes (piruvato desidrogenase e piruvato 
carboxilase). Quando as necessidades energéticas estão satisfeitas o acetilCoa 
acumula e ele inibe a sua própria síntese a partir do piruvato inibindo o complexo 
de piruvato desidrogenase. Simultaneamente, o acetilcoa ativa a piruvato 
carboxilase direcionando o piruvato para a síntese de glicose. Assim, ele tem o 
poder de desviar o piruvato para o ciclo do ácido cítrico e incentivar a 
gliconeogênese para a produção de glicose. 
Controle alostérico do metabolismo hepático no estado alimentado: frutose 2,6 
fosfato → se associa ao sitio regulador a PFK1 e aumenta a afinidade desse 
regulador para a frutose-6-fosfato, favorecendo a glicólise. Em caso de jejum, a 
frutose2,6-bifosfato resulta em frutose 1,6 bifosfato resultando em piruvato para a 
produção de energia. O malonil coa é gerado quando há um excedente de 
acetilcoa que não é utilizado no ciclo de Krebs, sendo direcionado para a síntese 
de ácidos graxos. O malonil coa diminui a betaoxidação.