Metabolismo de Carboidratos

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Metabolismo de Carboidratos 
Carboidratos: 
· Monossacarídeos: unidades básicas dos carboidratos (não podem ser hidrolisados a compostos menores). Podem se unir a outros carboidratos e formar moléculas maiores, como os oligo ou polissacarídeos. Exemplos: glicose, frutose, galactose, ribose. 
· Dissacarídeos: compostos por 2 monossacarídeos. Exemplos: sacarose, maltose, lactose. 
· Polissacarídeos: possuem graus de polimerização acima de 9. Exemplos: amido, celulose, glicogênio, ácido hialurônico. 
Funções: energética- principal fonte de ATP; estrutural- parede celular (celulose) e membrana plasmática (glicoproteínas); reserva- vegetais (amido) e animais (glicogênio); preservação da proteína corporal e mediação do metabolismo de lipídeos. 
Obs.: o carboidrato é a única fonte de energia aceita pelo cérebro, também sendo importante para o funcionamento do coração e de todo o sistema nervoso, bem como das hemácias. 
Metabolismo de carboidratos
 Carboidratos como a galactose e a frutose são convertidos em glicose ao chegarem no fígado. Algumas quantidades de glicose podem ser armazenadas em forma de glicogênio. 
Glicólise: quebra de glicose, que ocorre no citosol. Essa quebra gera o piruvato. 
Gliconeogênese: síntese de uma nova glicose. É o processo inverso da glicólise, onde o piruvato vai formar a glicose. Ocorre em situações específicas, como a queda da glicose no sangue. 
-Se a célula possuir mitocôndrias, o piruvato irá ser convertido em Acetil-CoA e passará para o ciclo de Krebs. Esse processo ocorre mediante a presença de oxigênio e é usado na cadeia transportadora de elétrons para a síntese de ATP. 
Bioenergética: com a ingestão de alimentos, as biomoléculas presentes neles são transferidas para a mitocôndria. O oxigênio presente nas mitocôndrias reage com as biomoléculas, em forma de elétrons, juntamente com 2 prótons H+, formando H2O. O fluxo de elétrons ocorre através dos intermediários: NAD+, NADH, derivados da vitamina B3. Na mitocôndria, esse fluxo causa a união entre ADP e PI (fosfato inorgânico) que forma o ATP. Esse ATP é utilizado como fonte de energia, em momentos de atividade física ou em reações químicas do corpo, como a bomba de sódio e potássio. 
-No processo sem oxigênio (anaeróbio), o piruvato será fermentado em etanol ou ácido lático. Como por exemplo, no processo de atividade física. 
Via das pentoses: gera NADPH e produz ribose-5-P. Também ocorre a formação de Glicose-6-P. 
Metabolismo do glicogênio: acumulado principalmente no fígado e no músculo. Essas duas estruturas possuem finalidades diferentes para esse carboidrato. 
Glicogênio hepático: é um reservatório de glicose para o sangue. Possui capacidade de liberar a glicose para a corrente sanguínea, assim podendo ser levada para outros tecidos, como cérebro e hemácias. Essa capacidade é devida a presença da enzima glicose-6-fosfatase, que retira o carbono 6 da glicose, permitindo a sua saída do hepatócito. 
Glicogênio muscular: fornece glicose para a síntese de ATP no músculo somente. Não possui a enzima glicose-6-fosfatase, portanto, a glicose não é liberada do músculo para outros tecidos. 
Glicogênese: união de moléculas de glicose, formando o glicogênio. Esse processo ocorre por meio da enzima glicogênio-sintase. 
Glicogenólise: degradação do glicogênio em glicose, por meio da enzima glicogênio-fosforilase. 
Glicólise: ocorre no citosol das células. Quando a glicose entra na célula, ela recebe um fosfato vindo do ATP. O ATP é gasto, liberando P que se liga ao carbono 6 da glicose, sendo transformado em ADP. A glicose-6-fosfato irá ser convertida em frutose-6-P, por meio da adição de outro P advindo de outra molécula de ATP. Na etapa seguinte, a frutose-6-P é dividida em duas moléculas: a dihidroxiacetona e gliceraldeído-3-P, pelo processo de aldolase. Na próxima etapa, o gliceraldeído-3-P passará por outros reações, que envolve a produção de ATP e a redução de NAD+ em NADH. O gliceraldeído é oxidado a ácido carboxílico, o 1,3-bifosfoglicerato (molécula com 2 fosfatos). Um desses P é utilizado na produção de ATP. Ocorre a transformação desse último composto em 3-fosfoglicerato e em seguida 2-fosfoglicerato, com a saída de água desse último, formando o fosfoenolpiruvato. O fosfoenolpiruvato promove a liberação de piruvato e ATP. 
O lucro da glicólise é: 2 piruvato, 2 ATP e 2 NADH (que podem gerar mais ATP se retornarem a cadeia transportadora de elétrons). 
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Destinos do piruvato: em células que possuem mitocôndrias, pode ir para o ciclo de Krebs, depois da sua transformação em Acetil-CoA. Nesse ciclo tem-se a oxidação, que é a remoção de elétrons e hidrogênios, que irão para coenzimas transportadoras, como o NAD+, que assumirá a forma reduzida (NADH), após a captação dos elétrons e hidrogênios. Na cadeia de transporte de elétrons, o NADH irá liberar os elétrons e hidrogênios, onde, na fosforilação oxidativa ocorrerá a síntese de ATP. Ao final do processo, serão produzidas moléculas de CO2 e H2O. Já os outros destinos são os músculos e glóbulos vermelhos, por exemplo. Nessas estruturas, ocorre a fermentação lática, devido ao lactato. O processo de fermentação ocorre da seguinte forma: o piruvato retorna com os elétrons e hidrogênios, restaurando o NADH em NAD+, formando o lactato. 
Destinos do lactato: coração: nessa a estrutura, a lactato desidrogenase catalisa a transformação de lactato em piruvato, tendo a geração de NADH para a cadeia respiratória (geração de ATP). Esse piruvato entra na mitocôndria do músculo cardíaco, gera Acetil-CoA, alimentando o ciclo de Krebs. O lactato também pode ir para o fígado, e ser convertido em piruvato. Esse piruvato será usado no processo de gliconeogênese durante o jejum para sintetizar glicose. O próton (H+) do lactato cai na corrente sanguínea, e o tampão bicarbonato tenta neutralizá-lo. Mais tardiamente, ocorre a compensação renal, onde o H+ se reúne com o P e é excretado na urina. 
Gliconeogênese: é a síntese de glicose a partir de precursores que não são carboidratos. Ocorre no fígado e em menor grau nos rins. Acontece a partir do lactato e aminoácidos gliconeogênicos. A importância desse processo é garantir os níveis de glicose em situações como o jejum e quando a reserva de glicogênio terminar. Fatores que estimulam a gliconeogênese: glucagon (produzido pelo pâncreas, em níveis de glicose baixo), estimula a degradação do glicogênio hepático para aumentar os níveis de glicose no sangue; cortisol (hormônio do estresse), aumenta os níveis de glicose no sangue; adrenalina. Fatores que inibem a gliconeogênese: insulina, que sinaliza para o corpo não realizar a gliconeogênese em situações como a saciedade. 
Metabolismo de glicose: 
1a fonte: alimentação.
2a fonte: glicogenólise (fígado). 
3a fonte: gliconeogênese. 
Hiperglicemia: excesso de glicose no sangue. Exemplo: diabetes. 
Hipoglicemia: níveis de glicose no sangue abaixo do normal. Ocorre em situações como o jejum, alcoolismo, excesso de atividade física, convulsões. Em casos mais severos, pode haver morte. 
Metabolismo de carboidratos na saciedade 
ETAPA 1- Boca: com a ingestão de alimentos, que contém amido, lactose e sacarose, a amilase salivar irá catalisar a quebra desse amido em oligossacarídeos menores (como a maltose e maltotriose). O Ca2+ e o Cl- são necessários para a atividade dessa enzima. A amilase salivar atua em pH 6,4-7,0, mantido por tampões fosfato. 
ETAPA 2- Estômago: nessa estrutura, a lactose, a sacarose e os oligossacarídeos gerados com a quebra do amido permanecem intactos. Já a amilase salivar advinda da boca irá sofrer desnaturação devido ao ambiente ácido (pH 2,0), tornando-se incapaz de quebrar o resto do amido. Juntamente com próton H+, os fragmentos de amido irão para o duodeno. O duodeno será estimulado a secretar dois compostos: a secretina e a colecistoquinina; esses dois peptídeos irão estimular o pâncreas a secretar enzimas digestivas e bicarbonato. 
ETAPA 3- Intestino: o bicarbonato irá neutralizar o ácido vindo do estômago, deixando o pH do meio próximo a 8,0. O ducto pancreáticoirá secretar a amilase pancreática que degradará os oligossacarídeos em monômeros de glicose: a maltose é quebrada pela enzima maltase; a sacarose é quebrada pela enzima sacarase; a lactose é quebrada pela enzima lactase. Esses oligossacarídeos são degradados em D-glicoses, D-frutoses e D-galactoses. 
ETAPA 4- Do lúmen para as células epiteliais do intestino e dessas células para o sangue: os oligossacarídeos degradados em glicose, sacarose e frutose, entram nas células do epitélio intestinal. A glicose, além de usar outros transportadores, irá usar o transportador SGLT1 dependente de Na+. A glicose, então, entra em cotransporte com o Na+ e cada íon desse carregará uma molécula de glicose. A galactose pode usar esse mesmo transportador. A frutose passa pelo transportador GLUT5. Esse mesmo transportador tira a frutose do epitélio intestinal e a coloca na corrente sanguínea. O transportador de glicose tipo 2 (GLUT2) vai facilitar a entrada de glicose na corrente sanguínea, assim como da galactose. O Na+ avindo do cotransporte é retirado contra o gradiente de concentração pela bomba de sódio e potássio, evitando seu acúmulo nas células epiteliais. 
ETAPA 5- Liberação de insulina pelo pâncreas com concentração de glicose: para que a insulina seja lançada no sangue a partir das células Beta pancreáticas, localizadas nas ilhotas de Langerhans, a glicose advinda da alimentação penetra no pâncreas pelo GLUT2. Quando a glicose acessa a célula Beta ela é convertida, por meio de catabolismo, em ATP. Esse ATP provoca uma inibição dos canais para potássio, gerando uma despolarização da célula. Essa despolarização causa a abertura de canais para cálcio na célula. A entrada de Ca2+ vai estimular a insulina a entrar na corrente sanguínea, por exocitose. 
ETAPA 6- Miócito ou cardiomiócito: assim que sai do pâncreas, a insulina aumenta a sua concentração na corrente sanguínea. Em seguida, ela se liga a um receptor de membrana no músculo (receptor tirosina quinase); esse receptor, por sua vez, sofre uma mudança conformacional e passa a agir como enzima, realizando uma autofosforilação: 6 ATP em 6ADP. Transforma-se em 6-tirosina. Autofosforilado e ativo ele atrai uma outra proteína para seu sítio ativo, a IRS-1 (substrato do receptor de insulina). Essa proteína também sofre fosforilação pelo receptor tirosina-quinase, às custas de 3 ATP. Na superfície do IRS-1 serão fosforiladas 3 tirosinas, alterando a sua conformação e ativando-a. A forma ativa da IRS-1 ativa a PI-3K (fosfatidil-inositol-3-quinase). A catálise enzimática exercida pela PI-3K catalisa a entrada de um fosfato no PIP2 (fosfatidil-inositol bifosfatado- glicerofosfolipídeo), transformando-o no PIP3 (fosfatdil-inositol trifosfatado). O PIP3 irá ativar a PKB (proteína kinase B ou AKT), que desencadeia dois processos: 1) Ativa a vesícula membranar que contém a proteína GLUT4; essa vesícula membranar fosforilada e ativada irá até a membrana e insere lá o GLUT4, que, por sua vez, permite a entrada de glicose no músculo. Quando essa glicose entra, ela é fosforilada, pela catálise mediada pela hexoquinase, sendo transformada em GLICOSE-6P. Esse tipo de glicose vai acumulando até ser polimerizada na forma de glicogênio (glicogenogênese), havendo saída de fosfato. 2) A PKB fosforila e inativa a proteína glicogênio sintase quinase (GSK). Quando a inativação dessa proteína não ocorre, a GSK, mediante a fosforilação, inativa a GS. A GS, junto com a GG (glicogenina), catalisam a glicogenogênese. 
ETAPA 7- Fígado: quando a glicose penetra no fígado, a hexoquinase hepática catalisa a fosforilação de glicose no carbono 6, formando a glicose-6-fosfato. Substratos: glicose, ATP 4+; Produtos: glicose-6-fosfato e ADP2+. O GLUT5 favorece a entrada de galactose e frutose. 
Obs.: o processo que ocorre no músculo é semelhante ao do fígado, porém, nesse último, a glicose penetra livremente a favor do gradiente de concentração, sem a necessidade de GLUT4. O glicogênio hepático é responsável por liberar glicose para outros tecidos, enquanto o muscular fornece somente para ele próprio. A síntese de glicogênio possui um limite: quando esse limite é atingindo, a molécula de glicose é convertida em gordura; com isso, tem-se a ativação da via glicolítica (glicólise) que é a quebra de glicose em piruvato. Cada molécula de glicose de 6 carbonos gera 2 moléculas de piruvato de 3 carbonos. Essa via glicolítica ocorre em todos os tecidos, porém com funções diferentes.
Via glicolítica no fígado: glicose 2 piruvato Acetil-CoA lipogênese ácidos graxos
Os ácidos graxos formados vão se juntar aos gliceróis, formando triacilglicerol. Esse composto, junto com o VLDL proveniente da alimentação, é enviado ao tecido adiposo. Nessa região, o VLDL deixa os triacilgliceróis, mudando de densidade, e passando a ser chamado de LDL. O LDL é responsável por distribuir o colesterol para os tecidos. 
ETAPA 8- Síntese de glicogênio nos astrócitos: a molécula de glicose penetra nos astrócitos sem a ajuda de insulina, através do GLUT1 presente na membrana. Imediatamente é convertida em glicose-6-P, pela enzima hexoquinase. A insulina liga-se ao receptor RTK (tirosina-quinase) que desencadeia mecanismos de fosforilação, tanto para os miócitos quanto para hepatócitos, resultando no estímulo da GS (glicogênio sintase) que leva a síntese de glicogênio nos astrócitos (glicogenogênese). Esse glicogênio serve indiretamente como forma de energia para os neurônios (em forma de lactato). 
Metabolismo dos carboidratos no jejum 
No jejum, a via glicolítica será inibida pelo glucagon para que a glicose não seja degradada pelo fígado. Nas hemácias a glicólise ocorre para geração de energia. 
As hemácias possuem o GLUT1, que capta glicose sem o auxílio da insulina. A glicose captada pelas hemácias cai na via glicolítica para ser degradada. 1) A hexoquinase (HK) com o cofator Mg2+ catalisa a transferência de fosfato de uma molécula de ATP para uma molécula de glicose, gerando ADP e glicose-6-P. O lucro é: 2 ATP e 2 NADH. Os ATP gerados ajudam na manutenção da bomba de sódio e potássio. Quando se tem um excesso de ATP nas hemácias, esse ATP pode se ligar a um sítio alostérico e induzir uma mudança conformacional na hexoquinase, diminuindo a sua atividade catalítica e, consequentemente, diminuindo a velocidade da via glicolítica.
A fosfofrutoquinase-1 (PFK-1), que participa das etapas da via glicolítica, é inibida por um excesso de ATP. Um excesso de AMP ou ADP pode estimular a PFK-1, possibilitando um aumento da atividade da via glicolítica. 
O Processo que ocorre nas hemácias é anaeróbico, pois essas células não possuem mitocôndrias. Portanto, é importante que o piruvato, na via glicolítica das hemácias, seja passado para lactato para que se tenha a regeneração do NAD+, possibilitando a ocorrência e continuidade da etapa 6 dessa via. 
Também durante o jejum, há a secreção, pelo pâncreas, de outro hormônio peptídico: o glucagon. Esse hormônio atua devido a diminuição da disponibilidade de glicose no sangue, o que ocasiona o decrescimento da taxa de insulina. O glucagon pode desencadear dois processos: 
1) Glicogenólise: glucagon proteína receptora (na membrana do fígado) receptor ativado via de sinalização intracelular proteína G glicogenólise. 
2) Gliconeogênese: síntese de uma nova glicose. Nesse processo, ácidos graxos saem do tecido adiposo, por meio do glucagon, e são transportados para outros tecidos, como o músculo. 
*Esses processos, no jejum, visam produzir mais glicose, para que não haja sua falta em tecidos, como o cérebro. 
Metabolismo de carboidratos na atividade física 
A adrenalina é derivada do aminoácido tirosina, sintetizado nas glândulas adrenais (rins). Durante o exercício intenso, a adrenalina, na corrente sanguínea, se liga ao receptor Beta-adrenérgico (Rβ-A) que ativa a proteína G. Essa proteína ativa a adenilato-ciclase que catalisa o AMPc. O AMPc se liga a proteína quinase A (PKA), ativando-a e mudando a sua conformação. A PKA desencadeia a fosforilação da fosforilase do glicogênio (FG),também ativando-a por meio da mudança conformacional. A FG catalisa a fosforilação das glicoses (que saem do glicogênio). As enzimas desramificadoras (ED) também participam da fosforilação do glicogênio, com a glicogenólise. Com isso, tem-se a geração de glicose-1-P para o músculo. A enzima isomerase fosfoglicomutase (PGM) catalisa a transformação do P do carbono 1 da glicose para o carbono 6, formando a glicose-6-P. Assim, ocorre a glicólise e o saldo de 2 piruvato e 2 ATP. Os ATP vão atuar na contração muscular. Os piruvatos podem entrar na mitocôndria e serem convertidos em acetil-CoA, alimentando o ciclo de Krebs e a cadeia respiratória, onde uma molécula de glicose irá gerar 32 ATP. A contração muscular gerada pode estimular a via do GLUT4, independente de insulina, a migrar para a membrana da célula muscular, permitindo a captação de glicose advinda da alimentação e do fígado. O exercício físico ajuda no tratamento da diabetes tipo 2, graças a estimulação do GLUT4 sem a necessidade de insulina. 
*Realizar atividade física intensa em jejum pode ser prejudicial pois, com a contração muscular, haverá contínua captação de glicose que, nesse caso, estará limitada, podendo levar a hipoglicemia. 
Ciclo de Cori 
Um músculo em atividade intensa gera o lactato, que irá para o fígado. No jejum, esse lactato é convertido em piruvato e esse em glicose (gliconeogênese). Em situação de jejum e ingestão de bebida alcóolica, o álcool pode inibir a passagem do lactato para piruvato, impedindo a gliconeogênese, podendo gerar o coma alcóolico. 
Ação da norepinefrina nos astrócitos 
A noradrenalina se liga ao seu receptor (RNOAD) induzindo uma via de sinalização. A fosforilase do glicogênio e a enzima desramificadora catalisam a glicogênese dos astrócitos, gerando glicose-1-P, que é convertida em glicose-6-P. Essa última adentra a via glicolítica, sofre glicólise e gera 2 ATP para os astrócitos. Os piruvatos são convertidos a lactato, para regenerar o NAD+ para a via glicolítica. Os lactatos são transportados para fora dos astrócitos pelo transportado monocarboxílico (MCT). Esses lactatos podem entrar nos neurônios por outro MCT, e são convertidos em piruvato, que adentra a mitocôndria, é convertido em Acetil-CoA, que alimenta o ciclo de Krebs e a cadeia respiratória, transformando o O2 em H2O e gerando ATP. 
*” Durante uma hipoglicemia severa como em um exercício intenso e prolongado, os astrócitos tentam manter um funcionamento regular do cérebro, enviando-lhe lactato. Isso ocorre devido a alta demanda por glicose pelo músculo, onde a via do GLUT4 é ativada pela contração muscular, sem a necessidade de insulina.” Os astrócitos podem passar por um processo de glicogenólise. 
Curiosidades: A glicogenólise a glicogenogênese muscular não podem ocorrer de forma concomitante, visto que a primeira consiste na quebra do glicogênio do fígado em monômeros de glicose, para fornecer energia para a contração muscular (em situações de adrenalina, por exemplo) e a segunda consiste na polimerização de glicose-6-P para formar o glicogênio. Portanto, esses dois processos são opostos. 
Apoptose em células Beta pancreáticas e DM1: acontece por meio de citocinas do sistema imune, que se ligam aos receptores de apoptose (RAP) que induzem um mecanismo intracelular de sinalização que induz as proteínas quinases que, por sua vez, estimulam a liberação de proteínas da mitocôndria. Essas proteínas ativam as proteínas pró-apoptóticas, como o citocromo C (ativação de caspases). Com isso, tem-se a apoptose (morte celular programada-MCP). 
Doenças e deficiências em mecanismos relacionados ao metabolismo de carboidratos
· Podem ocorrer problemas nas glândulas salivares, tornando a boca seca. Xerostomia: adenoma pleomórfico- tumor em parótida ou outras glândulas salivares. Pode causar halitose e cárie. Tratamento: com saliva artificial. 
· Intolerância à sacarose: é uma condição em que o organismo é incapaz de digerir a molécula de sacarose. Essa intolerância é devida a deficiência da enzima sacarase-isomaltase, ou invertina. Essa enzima, produzida no intestino delgado, é responsável por separar açúcar em glicose e frutose. 
· Esteatose hepática: quando o indivíduo possui alguma alteração no processo metabólico que leva a uma saída lenta de VLDL para o tecido adiposo, isso gera o acúmulo de gordura no fígado. Fatores como ingestão de álcool, medicamentos e fatores genéticos podem inibir a saída de VLDL do fígado, levando ao seu acúmulo nessa estrutura.
· Apoptose de células: muitos tumores são ocasionados por falhas na apoptose celular. Uma apoptose exagerada pode gerar neuro-degeneração. 
· Diabetes tipo 1: o corpo, ao estimular a apoptose das ilhotas de Langerhans (ou células β), causa uma diminuição da produção de insulina, ocasionando a diabetes insulino-dependentes. 
· Síndrome de Rabson Mendenhall: é causada por uma deficiência no receptor tirosina-quinase. Isso pode levar a diabetes tipo 2 bem agravado, devido a resistência a insulina. 
· Anemia hemolítica (rompimento das hemácias) na via piruvato quinase: é uma deficiência genética. Quando essa deficiência na piruvato quinase ocorre, não há lucro de 2 ATP na via glicolítica, o que gera um cessamento do transporte ativo (bomba de sódio e potássio) pela falta de ATP nas hemácias. O Na+ ao invés de ser bombeado para fora da célula, retorna, a favor do seu gradiente de concentração em um processo espontâneo, para dentro da célula. Ao retornar para as hemácias, os íons sódio estão envoltos por uma camada de solvatação (quando a molécula está circundada por água). Com isso, tem-se o aumento da pressão osmótica da célula e rompimento de suas membranas. Com a lesão ocasionada por esse rompimento, há perda dos glóbulos vermelhos, caracterizando a anemia hemolítica. Ocorre com frequência em recém nascidos. 
· Envenenamento por arsenato e anemia hemolítica: causa problemas gastrointestinais e pode levar ao óbito. O arsenato se assemelha ao fosfato inorgânico (PI): 
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Por esse motivo, pode substitui-lo em algumas reações do nosso organismo. Na etapa 6 da via glicolítica, o arsênio provoca um saldo zero de ATP nessa via: com isso, ao invés de ser formado 1,3-bifosfoglicerato é formado 1-arsenato-3-glicerato, inibindo a próxima etapa (etapa 7). Com o saldo de ATP igual a zero, também há um comprometimento da ação da bomba de sódio e potássio, fazendo com que o Na+ entre na hemácia, envolto por água, aumentando a pressão osmótica, levando ao rompimento e à anemia hemolítica. 
· Doença de Mac Ardle: é uma deficiência genética na fosforilase do glicogênio (FG). É dependente de Vitamina B6 (piridoxina), que é transformada em piridoxalfosfato (PRDP). A FG ativada catalisa a quebra de glicogênio muscular em glicose-1-P. A deficiência causa inibição da glicogenólise, impedindo a realização de exercícios intensos. 
Prejuízos: 1) Acúmulo de glicogênio muscular; 2) Câimbras musculares dolorosas; 3) Baixa elevação de lactato no plasma após exercício; 4) Baixa energia no músculo levando a lesão (rabdomiólise); 5) Elevada concentração de aldolase, CK e mioglobina no plasma; 7) Possibilidade de mioglobinúria.