Sedativos e hipnóticos

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Sedativos e hipnóticos
Estresse 
Condição que desafio o equilíbrio e põe em risco a estabilidade/segurança de um organismo.
O estresse promove:
Reflexos autonômicos
Secreção adrenal (glicocorticoides/adrenalina)
Despertar e alerta
Comportamentos de defesa (ansiedade, medo, evitar situações)
Emoções negativas (ansiedade, tristeza, raiva)
É uma função fisiológica/adaptativa na quantidade certa → desempenho ótimo = energizado, focado e facilidade nas 
atividades; mais ou menos que o ótimo, diminui o desempenho
Bases neuroquímicas 
O estresse é associado a um desbalanço em vias inibitórias/excitatórias do SNC.
DURANTE O ESTRESSE → EXCITATÓRIA (noradrenérgica, serotoninérgica, glicocorticoide, glutamatérgica) > 
INIBITÓRIAS (endocanabinoide, GABAérgica, serotoninérgica) 
Inibição neuronal por ação de GABA 
GABA → neurotransmissor inibitório; atua em receptores GABAa, GABAb e GABAc.
GABAa pentamérico (2alfa, 2beta, 1gama) permeável a cloreto - GABAc também. Com a abertura do receptor GABAa, há 
entrada de Cl-, hiperpolarização e inibição da transmissão do PA. 
Diversidade de subunidades é importante para ligação com diferentes substâncias - álcool, esteroides, barbitúricos (alfa-beta; 
mais interno ao canal) e benzodiazepínicos (alfa-gama; quase na abertura externa); GABA se liga entre subunidade alfa e beta.
obs.: GABA fica entre alfa-beta. BZD entre alfa-gama.
 obs.: GABAa está espalhado pelo SNC - o mais estudado, com mais fármacos.
obs.: há diversas subunidades de alfa (1 → 6)
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Agentes sedativos e hipnóticos 
SEDATIVO → fármacos capazes de deprimir a atividade do SNC
HIPNÓTICO → produzem sonolência e facilitam iniciar o sono
USOS TERAPÊUTICOS:
Sedação emergencial (pacientes agitados ou em surto)
Adjuvante anestésico (amnésia)
Insônia e transtornos do sono
Anticonvulsivantes
Relaxante muscular
Transtornos de ansiedade (agudo - controle do 
surto/crônico)
Transtornos de humor (agudo)
Esquizofrenia (agudo/crônico)
Controle de abstinência (depressores)
Cronologia dos sedativos/hipnóticos 
Barbitúricos
Veronal (barbital), gardenal, tiopental (hospital), fenobarbital, secobarbital. 
De barbital (veronal) a fenobarbital.
Obsoletos como ansiolíticos. 
Utilizados como anticonvulsivantes e anestésicos. 
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Mecanismo de ação
Sítio de ação (receptor) no canal de cloreto do GABAa (dentro do poro) - ligação entre alfa-beta.
Podem abrir o canal de GABAa por si só - em doses altas, atuam como se fossem agonistas GABAa (abrem o canal, 
mesmo na ausência de GABA) = em casos de overdose, haverá uma grande depressão do SN. 
Em doses pequenas, ligam-se ao receptor e aumentam a afinidade por GABA (agonistas alostéricos - facilitam a ação de 
GABA sobre o receptor) = aumento do tempo de abertura e hiperpolarização (aumenta o influxo de Cl-).
Também aumentam a afinidade dos benzodiazepínicos (BZD) e reduzem a ativação de receptores AMPA (glutamatérgico).
Efeitos farmacológicos e potencial indesejável
Anticonvulsivante (córtex)
Anestésico geral (sistema reticular 
ativador)
Sedativo/hipnótico (hipotálamo - 
controle do sono)
Indutores enzimáticos (interações)
Tolerância e dependência (potencial de abuso)
Tolerância cruzada (outros depressores; quando troca por outros 
depressores, haverá tolerância a este, devido ao mecanismo de ação 
semelhante)
Hiperalgesia (?) - depressor da consciência, mas não diminui a sensação 
de dor - não é utilizado como anestésico único
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Depressão geral do SNC (morte)
Sonolência, náusea, vertigem, tremores
obs.: uso crônico de agonistas, leva à diminuição dos receptores para tentar controlar o efeito artificial = redução de 
GABAa (por isso, ao trocar para um BZD, haverá tolerância - poucos receptores)
Intoxicação barbitúrica
Janela terapêutica estreita
Depressão cardiorrespiratória (leva à morte)
Perda de consciência e cianose (depressão respiratória)
Interação com depressores do SNC (álcool)
obs.: intoxicação opioide = depressão respiratória somente
Farmacocinética
Muito lipofílicos. 
Saem do sangue rapidamente - chegam rapidamente ao SNC = efeito sedativo, hipnótico e anestésico rápido.
RELAÇÃO "DURAÇÃO DE EFEITOS x APLICAÇÃO CLÍNICA":
Tiobarbitúricos → rápido início, porém pouca duração = anestésico
Pentobarbital, secobarbital → início moderado e duração moderada = hipnose rápida/sedação (sem "ressaca" no dia 
seguinte)
Butobarbital, amobarbital → início lento e duração moderada = hipnose/sedação (sem "ressaca" no dia seguinte)
Fenobarbital → início lento e longa duração = anticonvulsivante/sedativo
Em intoxicações, aumenta-se a eliminação por hidratação e aumento do pH urinário (barbitúricos são ácidos e, com 
aumento do pH, são ionizados e eliminados mais rapidamente).
obs.: "soro da verdade" → pentotal sódico (injeção letal ao ser adicionada com KCN); seletividade para o córtex pré-frontal = 
diminui a capacidade de esconder informações
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Benzodiazepínicos (BZD) 
Alpralozam (frontal), clonazepam (rivotril), diazepam (valium), flumazenil, midazolam (dormonid - ansiolítico pré-
cirúrgico), bromazepam (lexotan) lorazepam. 
obs.: clonazepam e alprazolam (liberação lenta) são os mais potentes - utilizadas em crise de pânico, crises de ansiedade
Novos agentes depressores mais seguros. Composto por um anel benzeno e diazepínico.
Mecanismo de ação
Agonistas alostéricos GABAa (sítio BZD - interface alfa-gama). 
Aumentam a afinidade do GABAa pelo GABA e aumentam a frequência de abertura, o que promove hiperpolarização 
(influxo de Cl-).
Ativação GABA-dependente - só vai ter efeito na abertura do canal, se o GABA estiver ligado (modulação alostérica) - se 
houver uma ativação constante e o GABA começar a ser degradado, o efeito dos BZD é controlado = segurança.
RELAÇÃO MECANISMO x PERFIL DE SEGURANÇA:
Mesmo com altas doses de BZD, por ele possuir ativação GABA-dependente, ele não abrirá 100% dos canais de Cl- 
dos receptores GABAa. Já os barbitúricos, mesmo em baixas concentrações de GABA, se houver altas doses, haverá 
abertura de ~100%.
Quanto maior a [GABA], maior a potência do BZD. Com os barbitúricos, a abertura do canais de Cl- são muito mais 
potentes e "descontroladas".
Para atingir uma dose letal de BZD, é necessária uma dose altíssimas. Com os barbitúricos, é mais fácil. 
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Efeitos farmacológicos e potencial indesejável
Ansiolíticos (inibição de estruturas límbicas - córtex, amígdala, hipocampo, hipotálamo, PAG etc)
Sedativo/hipnótico (inibição de estruturas límbicas - córtex, amígdala, hipocampo, hipotálamo, PAG etc)
Anticonvulsivante (córtex) - clonazepam e diazepam (crises epilépticas agudas)
Relaxante muscular (ME - inibição espinal) - importante para crises agudas de ansiedade em que o paciente somatiza 
e tem sintomas de dores musculares 
Amnésico (córtex e hipocampo)
Bloqueio de canais de cálcio T (clonazepam) - GABAa-independente
Antidepressivo (alprazolam) - GABAa-independente
Principais usos e limitações terapêuticas
Alívio agudo de ansiedade (não é 1a escolha) - 
ansiedade crônica é antidepressivo
Pânico (principalmente, crises) - clonazepam e 
alprazolam
Epilepsia - clonazepam (uso crônico), lorazepam (caso 
agudo) e diazepam (caso agudo)
Adjuvante anestésico - midazolam
TOC e PTSD - podem piorar o quadro
Incoordenação motora
Deve haver descontinuação gradual
Não fazer uso crônico (>3 meses)
Abuso e dependência
obs.: BZD (clonazepam) melhora o sono por até 2 meses
Farmacocinética
Altamente lipofílico. 
Alta absorção via oral e biodisponibilidade. 
Oral, injetável (iv ou im) e retal.
"Reservas" plasmáticas e adiposa (aumento do tempo de 
meia-via aparente).
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obs.: BZD são metabolizados em outros BZD também ativos 
(diazepam → nordazepam) = além de se acumular em 
tecidos lipofílios, intermediários ativos aumentam ainda 
mais seu tempo de meia-vida - bom para pacientes que 
esquecem de tomar, eventualmente.Pico de ação e duração de efeito (tempo de meia-vida) variável.
Alprazolam → pouca meia-vida
Clorezapato → alta meia-vida
Diazepam → meia-vida intermediária
Flurazepam → alto tempo de meia-vida
Lorazepam → pouca meia-vida
Triazolam → pouquíssima meia-vida
Metabólitos ativos e eliminação renal
Em geral, metabolizados pelo fígado e eliminados pelos rins. 
Quanto menos metabólitos ativos o fármaco tiver, mais rápido ele será metabolizado e eliminado.
DIAZEPAM → longa meia-vida
NORDAZEPAM → longa meia-vida
OXAZEPAM → meia-vida intermediária
LORAZEPAM → meia-vida intermediária 
MIDAZOLAM → meia-vida curta (metabólicos de meia-
vida curta)
ALPRAZOLAM → meia-vida intermediária (metabólicos 
de meia-vida curta)
TRIAZOLAM → meia-vida curta (metabólicos de meia-vida 
curta)
FLURAZEPAM → meia-vida curta (e seu metabólito 
também)
Drogas Z em cinza claro - não são BZD
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Alguns dos metabólitos também podem ser utilizados diretamente, o que diminui o tempo de meia-vida.
RELAÇÃO "DURAÇÃO DE EFEITOS x APLICAÇÃO CLÍNICA":
Midazolam → menor duração de efeito = hipnótico/anestésico
Lorazepam → duração de efeito intermediário = hipnótico/anestésico
Alprazolam → duração de efeito intermediário = ansiolítico
Diazepam → longa duração de efeito = ansiolítico/anticonvulsivante
Clonazepam → longa duração de efeito = ansiolítico/anticonvulsivante
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ALTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS QUE PODEM ACONTECER:
Cuidado com idosos:
Insuficiência renal → facilita o acúmulo no organismo
Alterações hepáticas → facilita o acúmulo no organismo
Massa adiposa → facilita o acúmulo no organismo
Requer ajuste de dose e monitoração!
Pouco risco de letalidade
obs.: em geral, recomenda-se não prescrever BZD para idosos → pode piorar memória, massa muscular, facilitar quedas 
Efeitos indesejados
Podem ser explorados na clínica.
Efeito paradoxal → indivíduo, ao invés de ficar sedado, fica agitado = indivíduo com tolerância ao fármaco e dose 
baixa
Em doses pequenas, BZD atua em inibir o córtex pré-frontal do que outras regiões do cérebro = pessoa desinibida
Sedação/confusão e hipnose (perda de consciência)
Induz amnésia anterógrada (a partir de quando tomou o fármaco)
Relaxamento muscular
Tolerância e dependência
Síndrome de retirada → abstinência ao parar subitamente; pior quanto maior a potência do fármaco e menor o tempo de 
meia-vida
Toxicidade e depressão do SNC (pouco)
Parada respiratória (se o paciente possuir enfisema, bronquite, apneia do sono)
obs.: rohypnol → boa noite cinderela
Interações com outros depressores do SNC
Sinergismo supra-aditivo
Risco real de intoxicação
ex.: BZD + valproato = psicose; opiode, barbitúrico, haloperidol (antipsicótico), anti-histamínicos (dramin), álcool
Outros ligantes do sítio BZD em GABAa
ANTAGONISTAS BZD → flumazenil; impede a ação do BZD ao ocupar o sítio = antídoto para intoxicação de BZD 
(recobra a consciência e melhora o desfecho)
AGONISTAS INVERSOS DO BZD → abecarnil; sem uso clínico.
Explorando diferenças em GABAa
Diferentes subunidades alfa podem trazer diferenças na afinidade entre fármacos BZD → alguns receptores em 
determinadas regiões do cérebro podem ter subunidade alfa específica, o que pode trazer mais especificidade para certo BZD 
e mudar o padrão de ação
Distribuição heterogênea de populações GABAa no SNC:
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Anestésico gerais e etanol possui afinidade a alfa 4 e 6.
ALFA 1 → anticonvulsivante, sedação/hipnose, dependência, amnésica (alfa5)
ALFA 2 → ansiolítico, relaxante muscular (alfa 3 e 5)
A afinidade diferenciada por subunidades alfa pode trazer um perfil mais "limpo" de efeitos indesejados.
Com base nesse estudo para trazer fármacos mais específicos e com menos efeitos indesejados, criaram-se os fármacos Z.
"Compostos Z", Z-hipnóticos (BZD-like) 
Zolpidem, zopiclone, eszopiclone, zaleplom 
Não são BZD (diferentes estrutura química)
Possuem afinidade pelo sítio BZD. Seletivo para GABAa com alfa1 (sedativos/hipnóticos). Hipnóticos de nova duração. 
Efeito ultracurto (4-6h) - se consumir a noite, não tem sonolência no dia seguinte.
Perfil indesejado mais sutil.
Pouco efeito ansiolítico (nulo) - não atua em alfa2.
Menor chance de tolerância/dependência - se for utilizada >3 meses, sim
obs.: flumazenil também é antagonista.
Ação sedativa e hipnótica dos agentes
Regra "geral" dos depressores do SNC → ação sedativa e hipnótica dos agentes depende do gradiente de concentração 
plasmática dos depressores.
Pequenas concentrações = ANSIOLÍTICOS
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Concentrações intermediárias = SEDATIVOS
Altas concentrações = HIPNÓTICOS
obs.: BZD não chega a paralisar, apenas sedar/hipnose (ativação GABA-dependente); barbitúricos vai desde sedativo até paralisia 
completa; compostos Z vão desde sedativos até hipnóticos = BZD e compostos Z são mais seguros
Para casos de insônia, prescrever BZD de curta duração (uso agudo).
FUNÇÃO → Reduz a latência do sono (hipnogênico) e aumenta sua duração (hipnogócico) 
Cronicamente, reduz as ondas lentas e aumenta as frequências rápidas → indivíduo dorme, mas não se sente 
descansado.
NÃO usar >3 meses.
Em uso crônico, se houver retirada, haverá rebote, com piora aguda do sono.
OUTROS:
Zolpidem e seletivos GABAa subunidade alfa1
Agonistas de melatonina - ramelteon (MT1/2)
Alguns antidepressivos (sedação>hipnose) - verificar se a sedação é interessante (para pacientes deprimidos e agitados 
ok, para deprimidos e sonolentos não)
Anti-histamínicos de 1a geração (difenildramina e prometazina)
Curiosidade GABAérgica
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Expressão de GABAa e hormônios sexuais → de acordo com a presença de hormônios sexuais, pode haver flutuações 
de ativação de GABAa, presença e dessensibilização de receptores = transtorno disfórico pré-menstrual (alterações da 
expressão de GABAa nas regiões límbicas - SCP - do cérebro durante o ciclo menstrual, promovendo alterações neurobiológicas), 
agressão e anabolizantes