BIOSSÍNTESE DOS LIPÍDEOS

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BIOSSÍNTESE DOS LIPÍDEOS 
 
I – BIOSSÍNTESE DOS ÁCIDOS GRAXOS E EICOSANÓIDES 
 
A oxidação dos ácidos graxos consiste na remoção sucessiva de unidades de dois 
carbonos (acetil-CoA). Antes se cria que a biossíntese desses lipídeos consistia na 
atividade reversa das mesmas enzimas que realizavam a degradação. No entanto, 
descobriu-se a biossíntese e a degradação são realizadas por vias metabólicas 
distintas, que ocorrem em locais diferentes da célula. Além disso, a biossíntese 
necessita de um intermediário de três carbonos, malonil-CoA. 
O
C
- O
CH2 C
O
SCoA
Malonil-CoA
 
 
A Origem do Acetil-CoA nos Eucariontes: O Acetato É Lançado para Fora da 
Mitocôndria na Forma de Citrato 
 
Nos eucariotos não fotossintetizantes, aproximadamente todo o acetil-CoA usado na 
síntese dos ácidos graxos é formado na mitocôndria a partir da oxidação do piruvato e 
do catabolismo do esqueleto de carbono de aminoácidos. Acetil-CoA fornecida pela 
oxidação de ácidos graxos não é uma fonte significativa para a síntese de ácidos 
graxos, porque as duas vias são reciprocamente reguladas. 
A membrana interna da mitocôndria é impermeável ao acetil-CoA, de modo que um 
transporte indireto transfere grupos equivalentes de acetil através da membrana 
interna (Fig. 10). O acetil-CoA intramitocondrial reage com o oxalacetato para formar 
citrato, na reação do ciclo do ácido cítrico catalizada pela enzima citrato sintase. O 
citrato passa através da membrana interna através do transportador de citrato. No 
citossol, o citrato é clivado pela citrato liase, que regenera o acetil numa reação ATP-
dependente. O oxalacetato não pode retornar diretamente para a matriz mitocondrial, 
pois não há um transportador de citrato. Ao invés disso, a malato desidrogenase 
citossólica reduz o oxalacetato a malato, o qual retorna à matriz mitocondrial pelo 
transportatodor malato--cetoglutarado na troca pelo citrato. Na matriz, o malato é 
reoxidado a oxalacetato para completar o processo de transporte. Alternativamente, o 
malato produzido no citossol é usado para gerar NADPH citossólico através da 
atividade da enzima málica (Fig.1). 
 
 
2 
 
Matriz
Citossol
Transportador
de citrato
Citrato Citrato
Acetil-CoA
Biossíntese dos
ácidos graxos
Oxalacetato
Malato
Piruvato
Transportador
malato ceto-
glutarato
--
Piruvato
Transportador
de piruvato
Malato
OxalacetatoAminoácidos
Piruvato
Glicose
Acetil-CoA
CoA-SH
Membrana
interna
Membrana
externa
Fig. 10. Mecanismo de transferência de acetil da matriz
mitocondrial para o citosso: a membrana externa da mitocondria
é permeável a todos os compostos. O piruvato derivado do catabolismo
de aminoácidos, ou da via glicolítica no citossol, é convertido a
acetil-CoA na matriz. Os grupos acetilas passa para fora da matriz
como citrato; no citossol, eles são reconvertidos a acetil-CoA para a
síntese dos ácidos graxos. O oxalacetato é reduzido a malato, que 
retorna à mitocôndria, onde é reconvertido a malato. Um destino
alternativo ao malato é sua oxidação pela enzima málica para gerar
NADPH; o piruvato aí produzido retorna à matriz mitocondrial onde é
carboxilado a oxalacetato. 
 
Formação do Malonil-CoA a partir do Acetil-Coa 
 
A formação do malonil-CoA a partir do acetil-CoA é um processo irreversível 
catalizado pela acetil-CoA carboxilase. Nas bactérias, esta enzima é formada por três 
subunidades separatas; em células animais, atividades são parte uma proteína 
simples multifuncional. Em células vegetais, existem os dois tipos de acetil-Coa 
carboxilase. Em ambos os casos, a enzima contém grupo prostético de biotina ligado 
covalentemente por ligação amídica a um grupamento -amino de um resíduo de lisina 
em uma das três subunidades (Fig. 1). A reação é catalisada por esta enzima em duas 
etapas e ocorre de modo similar em outros tipos de carboxilação biotina-dependente. 
-
NH
O
S
NH
O
NH
+ HCO3-
-
NH
O
S
N
O
NH C
O
O
-
ATP ADP + P
i
-
NH
O
S
NH
O
NH
Acetil-CoA
CH2 C
O
SCoA
C
O
- O
+
Biotina carboxilase Transcarboxilase
Fig. 1. Reação da acetil-CoA carboxilase. A enzima apresenta três regiões. O carreador de biotina 
(círculo cinza); a biotina carboxilase, que que ativa o CO2 ligando-o ao anel de biotina com o gasto de 
um ATP e a transcarboxilase, que transfere o CO2 ativo para o acetil-CoA produzindo o malonil-CoA. 
 
 
3 
 
 
A Síntese dos Ácidos Graxos: uma Seqüência de Reações Repetidas 
 
A longa cadeia carbônica dos ácidos graxos é montada por meio de seqüências de 
quatro etapas repetidas (Fig.2). Um grupo acila saturado é produzido por meio de uma 
desas seqüências de reações torna-se substrato para uma subseqüente condensação 
com grupo malonil ativado. Em cada passagem através desse ciclo, a cadeia de acila 
graxa é aumentada em dois carbonos. Quando o comprimento da cadeia atinge 16 
carbonos, o produto (palmitato, 16:0) deixa o ciclo (Fig. 3). Os carbonos C-16 e C-15 
do palmitato são derivados dos átomos de carbono metil e carboxil, respectivamente, 
de um acetil-CoA usado diretamente como prime do sistema; o restante dos átomos 
de carbono são derivados de acetil-CoA via malonil-CoA. 
Todas as reações são catalisadas por um complexo multienzimático, ácido graxo 
sintase. Embora os detalhes estruturais do complexo enzimático dos procariontes e 
dos eucariontes apresentem certas diferenças, as quatro etapas do processo de 
síntese são as mesmas em todos os organismos. 
 
O Complexo Ácido Graxo Sintase Tem Sete Diferentes Sítios Ativos 
 
Em E. coli, o core dos sistem ácido graxo sintase consiste de sete polipeptídeos 
separados, sendo que pelo menos três outros atuam num mesmo estágio do 
processo. As proteínas atuam juntas para catalisar a formação dos ácidos graxos a 
partir de acetil-CoA e malonil-CoA. Durante todo o processo, os intermediários 
permanecem covalenteme ligadosa um dos grupos tiol do complexo sintase. Um ponto 
de ligação é o grupo ─SH de um resíduo de Cys (cistéina) de uma das sete proteínas 
sintases (-cetoacil-ACP sintase); o outro é o grupo ─SH da proteína carreadora de 
acila (ACP). 
A proteína carreadora de acila (ACP) de E. coli é uma pequena proteína (Mr 8.860) 
contendo o grupo prostético 4’-fosfopanteteína (Fig. 4, que compara com o ácido 
pantotênico e -mercaptoetilamina que integra a coenzima A). Como a hidrólise de 
tioésteres é muito exergônica, a quebra da ligação tioéster dos grupos acila ligados à 
ACP libera energia que ajuda a tornar duas etapas de condensação diferentes (1 e 5 
na Fig. 5) termodinamicamente favoráveis. O grupo prostético 4’-fosfopanteteína da 
ACP pode ser considerado como um braço flexível que mantém presa a cadeia 
crescente ácil graxa sobre a superfície do complexo ácido graxo sintase enquanto 
carrega os intermediários de reação de um sítio ativo ao seguinte. 
 
4 
 
CH3 C
O
S H
O
C
- O
CH2 C
O
S
H
Ácido graxo
sintetase
SH H
1
CH3 C
O
CH2 C
O
S
H
 CO2
Grupo malonil
Grupo acetil
2
NADPH + H+ NADP+
SH H
CH3 CH
OH
CH2 C
O
S
H
 
SH H
CH3 C
H
C C
O
S
H
H
3
H2O
NADP+ NADPH + H+ 
4
SH H
CH3 CH
H
CH C
O
S
H
H
Condensação
Redução
Desidratação
Redução
Fig. 2. As quatro etapas de um ciclo da 
ácido graxo sintase: (1) condensação de 
um grupo acetil (prime), ligado ao -SH de 
um resíduo de cisteína, com um grupo 
malonil, ligado ao -SH do carreador de 
acila; (2) primeira redução do grupo 
-cetoacil; (3) desidratação, com 
formação de um -enoil e (4) segunda 
redução com formação de um grupo 
butiril.
 
 
 
 
 
CH3
C O
S
H
S
H
C
CH2 COO
-
O
CO2
4H+
+
e_
CH2
C O
S
H
CH2
CH3
S
H
C
CH2 COO
-
O
CO2
4H+
+
e_
S
H
C
CH2 COO
-
O
CO2
4H+
+
e_
CH2
CH3
CH2
C O
S
H
CH2
CH2
S
H
C
CH2 COO
-
O
CH2
CH3
CH2
CH2
CH2
C O
S
H
CH2
CH2Mais 4 
adições
CH
3
CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
CO
SCoA
SH
H
SH
H
+
Fig. 3 Visão geral da síntese do ácido palmítico. A cadeia acil 
graxo cresce de dois em dois carbonos, doados pelo malonil 
ativado, com perda de CO
2
 em cada etapa. O grupo acetil inicial 
está em azul. Após cada adição, por meio de redução, a cadeia 
crescente se converte em um ácido graxo saturado de 4, 6, 8 
carbonos e assim por diante. O produto final é o palmitato 
(16:0).
 
 
5 
 
N
O
O
OH
N
N
N
NH2
OH
SH CH2 CH2 N C CH2 CH2 N C CH C CH2
H
O
H
O
OH
CH3
CH3
O P O
O
O-
P
O
O-
SH CH2 CH2 N C CH2 CH2 N C CH C CH2
H
O
H
O
OH
CH3
CH3
O P
O
O-
O CH2 Ser CH3ACP
Grupo fosfopanteteína da Coenzima A
Grupo fosfopanteteína da ACP
Fig. 4. Os ácidos graxos são conjugados tanto à coenzima A como à proteína 
carreadora de acila através da sulfidrila dos grupos prostéticos fosfopanteteína. 
 
No Início da Síntese, a Ácido Graxo Sintase Recebe os Grupos Acil e Malonil 
 
Antes de ocorrer a condensação, os dois grupos tiol (─SH) do complexo ácido graxo 
sintase deve ser carregado com o grupo acilas corretos. Primeiro, o grupo acetila da 
acetil-CoA é transferido para o grupo ─SH da cisteína da cetoacil-ACP sintase. Esta 
reação é catalisada pela acetil-CoA-ACP transacetilase (AT na Fig. 5). A segunda 
reação, a transferência do grupo malonil da malonil-CoA para o grupo ─SH da ACP, é 
catalisada pela malonil-CoA-ACP transferase (MT), que também parte do complexo. 
No complexo sintase, os grupos acetil e malonil ficam muito próximos um ao outro e 
são ativados para o processo de alongamento de cadeia. As quatro primeira etapas 
são: 
Etapa 1: Condensação – A primeira reação na formação de uma cadeia de ácido 
graxo é a condensação dos grupos ativados acetil e malonil formando acetoacetil-
ACP, um grupo acetoacetil ligado a ACP através do ─SH do grupamento 
fosfopanteteína; simultaneamente uma molécula de CO2 é produzida. Esta reação é 
catalisada pela -cetoacil-ACP sintase (CS), que transfere o grupamento acetil do 
─SH da cisteína da enzima para o grupamento malonil na ─SH da ACP. O átomo de 
carbono liberado na forma de CO2 é o mesmo originalmente introduzido para formar o 
malonil-CoA partir do acetil e HCO3
− pela reação da acetil-CoA carboxilase. O CO2 é 
ligado transitoriamente durante a biossíntese dos ácidos graxos. 
O causa da entrada do CO2: a condensação de dois grupos acila (ligação C−C) é 
altamente endergônica (termodinamicamente desfavorável), enquanto que a quebra 
de uma ligação de um grupamento carboxila é altamente exergônica 
(termodinamicamente favorável). Desse modo, a condensação de dois grupamentos 
acila associada a quebra do grupamento carboxila do malonil (−COO−) torna a reação 
termodinamicamente favorável. 
 
6 
 
Etapa 2: Redução do grupamento carbonil – O acetoacetil-ACP formado na etapa de 
condensação sofre então redução da carbonila em C-3 formar o D--hidroxiburil-ACP, 
catalisada pela -cetoacil-ACP redutase (CR) e o doador de elétrons é o NADPH. O 
D--hidroxibutiril não tem a mesma forma estereoisomérica do L--hidroxibutiril 
intermediário na oxidação dos ácidos graxos. 
 
Etapa 3: Desidratação – Uma molécula de água é retirada movendo-se de C-2 e C-3 
do D--hidroxibutiril-ACP, produzindo uma dupla ligação no produto, trans-2-
butenoil-ACP. A reação é catalisada pela -hidroxiacil-ACP desidratase (HD). 
 
Etapa 4: Redução da dupla ligação – A dupla ligação do trans-2-butenoil-ACP é 
reduzida (saturada) para formar butiril-ACP pela enoil-ACP redutase (ER), com 
NADPH como doador de elétron. 
Fig. 5. Seqüência de eventos durante a síntese
de um ácido graxos. Cada segumento dos disco
representa um das seis atividades do complexo.
No centro, está a proteína carreadora de acila
(ACP). As etapas de 1 a 4 estão descritas no
texto.
 
 
As Reações da Ácido Graxo Sintetase São Repetidas até Formar o Palmitato 
 
A produção do ácido graxo de quatro carbonos saturado, butiril-ACP corresponde a 
um passo através do complexo ácido graxo sintase. O grupo butiril é então transferido 
do grupo fosfopanteteína−SH para o grupo Cys−SH da -cetoacil-ACP sintase, que 
inicalmente recebeu o grupo acetilo. Para se iniciar um novo ciclo de quatro reações 
que aumenta a cadeia com mais dois átomos de carbono, um outro grupo malonil é 
ligado ao grupo fosfopanteteína que ficou desocupado na ACP (Fig. 6). A 
condensação ocorre semelhante ao grupo acetil no primeiro ciclo, sendo ligado aos 
7 
 
dois carbonos do grupo malonil-ACP com a perda de CO2. P produto desta 
condensação é um grupo acil de seis carbonos, ligado covalentemente ao grupo 
fosfopanteteína−SH. O grupo -cetona é reduzido nas três etapas seguintes do ciclo 
da sintase para produzir o grupo acil saturado, exatamente como no primerio ciclo de 
reações. Neste caso, formando um produto de seis carbonos. 
Sete ciclos de condensação e redução produzem o grupo de 16 carbonos saturado 
palmitoil, ainda ligado à ACP. Por razões ainda não compreendidas, o alongamento da 
cadeia pelo complexo ácido graxo sintase geralmente pára neste ponto e um palmitato 
é liberado livre da ACP por uma atividade hidrolítica do complexo. Pequenas 
quantidades de ácidos graxos mais longos, como o estearato (18:0) são também 
formados. Em certas plantas (coqueiro e palmas, p. ex.) a terminação da cadeia ocorre 
antes, mais de 90% dos ácidos graxos dessas plantas têm entre 8 e 14 carbonos de 
comprimento. 
O balanço de reação para a síntese do palmitato a partir do acetil-CoA pode ser 
considerado em duas partes. Primeiro a formação de malonil-CoA: 
7 Acetil-CoA + 7 CO2 + 7 ATP  7 malonil-CoA + 7 ADP + 7 Pi 
 
e então, os sete ciclos de condensação e redução: 
Acetil-CoA + 7 malonil-CoA + 14NADPH + 14H+  
 palmitato + 7CO2 + 8 CoA + 14NADP
+ + 6H2O 
 
A biossíntese dos ácidos graxos tais como o palmitato requerem acetil-CoA e o 
fornecimento de energia química em duas formas: o potencial de transferência do ATP 
e poder redutor do NADPH. O ATP é necesário para ligar o CO2 ao acetil-CoA para 
fazer o malonil-CoA; o NADPH é necessário para eliminar as duplas ligações (do 
grupo ceto e do enoil). 
8 
 
Fig. 6. 
O butiril está no grupo Cys-SH. O malonil entrante é primeiro 
ligado ao grupo fosfopanteteína-SH. Então, o grupo butiril é 
trocado pelo grupo carboxil do malonil, então perdido na forma
de CO .
Início do segundo ciclo de síntese do ácido graxo.
2..
 
 
As Ácido Graxo Sintases Consistem de Proteínas Multifuncionais 
 
Em E. coli e algumas plantas, as sete sítios ativos para a síntese dos ácidos graxos 
(seis enzimas e ACP) residem em sete polipeptídeos separados (Fig.7). Cada enzima, 
neste complexo, cada enzima é posicionada com seu sítio ativo próximo aos sítios 
ativos precedente e seguinte da seqüência de reação. O braço flexível da panteteína 
da ACP pode alcancar todos os sítios ativos e carregar a cadeia crescente de ácido 
graxo de um sítio ao sítio seguinte; não são liberados intermediários da enzima até o 
produto final ser formado. 
As ácido graxo sintases de leveduras e vertebrados também são complexos 
multienzimáticos até mais completos que em E. coli e nas plantas (Fig. 7). Em 
leveduras, os sete sítios ativos distintos se encontram em dois grandes polipeptídeos 
multifuncionais, com três atividades na subunidade  e quatro na subunidade . Em 
vertebrados, um grande e único polipeptídeo (Mr 240.000) contém todos as sete 
atividades enzimáticas bem como uma atividade hidrolítica que quebra a ligação entre 
ácido graxo completo e a parte da complexo que funciona como a ACP. A enzima no 
vertebrado funciona com um dímero (Mr 480.000) no qual duas subunidades se 
posiciona na posição cabeça-com-cauda (Fig. 8). As duas subunidades parecem 
funcionar independentemente. Quando uma subunidade é inativada por mutação, a 
síntese de palmitato é modestamentereduzida. 
9 
 
Fig. 7. Estrutura da ácido graxo sintase.
Em bactéria e plantas, é um complexo de 
pelo menos sete diferentes polipeptídeos.
Em leveduras, todas as sete atividades 
residem em só dois polipeptídeos; 
a enzima dos vertebrados é um simples
e grande polipeptídeo. . 
AT - acetil transferase
KS - ceto acil sintase (enzima de condensação
MT - malonil transferase
KR - cetoacil redutase
HD - desidrogenase
ER - enoil redutase 
A 
Fig. 8. Ácido graxo sintase em animais contém todas os grupos funcionais
e atividades enzimáticas em uma única subunidade multifuncional. A enzima
ativa é um dímero com as subunidades posicionadas na posição 
 (invertidas).
cabeça-com-
cauda 
 
Localização na Célula da Síntese dos Ácidos Graxos 
 
Na maioria dos eucariontes, o complexo ácido graxos sintase é encontrado 
exclusivamente no citossol, assim como também são encontradas as enzimas 
biossintéticas para os nucleotídeos, aminoácidos e glicose. Esta localização segrega 
os processos biossintéticos das reações degradativas, que ocorrem em sua maioria na 
matriz mitocondrial. Existe também uma segregação correspondente dos cofatores 
carreadores de elétrons usados no anabolismo, geralmente processos redutivos, 
daqueles usados no catabolismo, geralmente oxidativos. 
Usualmente, NADPH é um carreador de elétrons para reações anabólicas e NAD+, 
para reações catabólicas. Nos hepatócitos, a relação [NADPH][NADP+] é muito alta 
(cerca de 75). Já a taxa citossólica [NADH]/[NAD+] é muito menor (cerca de 8  10−4), 
de modo que o catabolismo oxidativo da glicose NAD+-dependente possa ocorrer no 
mesmo espaço celular (citpoplasma) e ao mesmo tempo. A relação [NADH]/[NAD] é 
muito maior na mitocôndria que no citossol, por causa do fluxo de elétrons para o 
NAD proveniente da oxidação dos ácidos graxos graxos, aminoácidos, piruvato e 
acetil-CoA (ciclo dos ácidos tricarboxílicos). A alta relação [NADH]/[NAD] mitocondrial 
10 
 
favorece a redução do oxigênio via a cadeia respiratória. Nos hepatócitos e adipócitos, 
o NADPH citossólico é gerado pela via das pentoses-fosfato e pela enzima málica 
(Fig.9) 
COOH
CH
CH2
COOH
OH
COOH
C
CH3
O + CO2
NADP+ NADPH + H+
Enzima málica
(a)
Glicose
6-fosfato
Ribulose
5-fosfato
NADP+
NADP+
NADPH NADPH
Via das pentoses fosfato
(b)
Fig. 9. Produção de NADPH citossólico: (a) através da enzima málica e (b) 
através da via das pentoses fosfato.
. 
Nas células fotossintetizantes de plantas, a síntese dos ácidos graxos ocorre nos 
cloroplastos. Isso faz sentido, já que o NADPH é produzido nos cloroplastos pela 
reação luminosa da fotossíntese: 
H2O + NADP
+ NADPH + H+ + 1/2 O2
Luz
 
 
A elevada taxa [NADPH]/[NADP+] proporciona o meio redutor que favorece processos 
redutivos anabólicos como síntese dos ácidos graxos. 
 
A Regulação da Biossíntese dos Ácidos Graxos 
 
Quando uma célula ou organismo recebe mais combustível metabólico do que requer 
suas necessidades, o excesso é geralmente convertido em ácidos graxos e estocado 
na forma de lipídeos tais como os triacilgliceróis. A reação catalisada pela acetil-CoA 
carboxilase é a etapa limitadora de fluxo para a biossíntese dos ácidos graxos, sendo 
esta enzima um ponto importante de regulação. Nos vertebrados, o palmitoil-CoA, o 
principal produto da síntese dos ácidos graxos, é o inibidor por feedback desta enzima; 
o citrato é um ativador alostérico (Fig. 11a), aumentando seu Vmax. O citrato 
desempenha um papel central na mudança do metabolismo celular de consumidor 
11 
 
(oxidante) de combustível metabólico para armazenador de combustível na forma de 
ácidos graxos. Quando a concentração mitocondrial de acetil-CoA e ATP aumenta, o 
citrato é transportado pra fora da mitocôndria; este, além de tornar-se precursor do 
acetil-CoA citossólico, age também como sinal alostérico para ativação da acetil-CoA 
carboxilase. Ao mesmo tempo, o citrato inibe a atividade da fosfofrutoquinase-I, 
reduzindo o fluxo de carbono através da glicólise. 
A acetil-CoA carboxilase é também regulada por modificação covalente (fosforilação). 
Os hormônios glucagon e epinefrina acionam a inativação da enzima e reduzem a sua 
sensibilidade a ativação por meio de fosforilação, retardando, desse modo, a síntese 
dos ácidos graxos. Em sua forma ativa (desfosforilada), a acetil-CoA carboxilase 
polimeriza-se em longos filamentos (Fig. 11b); a fosforilação resulta na sua 
dissociação em subunidades monoméricas e na perda de atividade. 
Insulina
dispara a ativação
Glucagon
Epinefrina
dispara a fosforilação
inativação
Citrato
Acetil-CoA
Malonil-Coa
Palmitoil-CoA
Fig. 11. Regulação da síntese dos ácidos graxos. (a) Nas células dos 
vertebrados, tanto a regulação alostérica como a modificação covalente 
hormônio-dependente o fluxo de conversão de precursores em malonil-CoA.
Nas plantas, a acetil-CoA carboxilase é atividade pelas mudanças na
[Mg] e pH que acompanham a ação da luz. (b) Filamentos de acetil-CoA
carboxilase (forma ativa desfosforilada). 
 
Síntese de Ácidos Graxos com Cadeia Maior que o Palmitato 
 
O palmitato, o principal produto da ácido graxo sintase nas células animais, é o 
precursor de outros ácidos de graxos de cadeias mais longas (Fig. 12). Este pode ser 
aumentado para formar o estearato (18:0) ou ainda ácidos graxos saturados mais 
longos pela adição posterior grupos acetilas, através da ação dos sistemas de 
alongamento de ácidos graxos presentes no retículo endoplasmático liso e na 
mitocôndria. O sistema de alongamento mais ativo do RE aumenta a cadeia de 16-
carbonos do palmitoil-CoA em dois carbonos, formando o estearoil-CoA. Embora 
diferentes sistemas enzimáticos estejam envolvidos, e a coenzima A seja o carreador 
de acilas nas reações ao invés da ACP, o mecanismo de alongamento no RE é 
idêntico à síntese do palmitato: doação de dois carbonos pela malonil-CoA, seguida de 
redução, desidratação e redução formando o produto de 18-carbonos, estearoil-CoA. 
12 
 
Palmitato
16:0
Estearato
18:0
Palmitoleato
16:1(9)
Oleato
18:1(9)
Linoeato
18:2(9, 12)
Ácidos graxos saturados
de cadeia mais longa
-Linolenato
18:3(9, 12, 18)
Outros ácidos graxos
poliinsaturados
-Linonenato
18:3(6,9,12)
Eicosatrienoato
20:3(8,11,14)
Araquidonato
20:4(
,11,14)
Dessaturação
Alongamento
Alongamento
Alongamento
Dessaturação
Dessaturação
(Apenas em
plantas)
Dessaturação
(Apenas em
plantas)
Dessaturação
Fig. 12. Rotas de síntese de outros ácidos graxos. O palmitato 
é o precursor do estearato e de outros ácidos graxos saturados 
mais longos, bem como dos ácidos monoinsaturados palmitoleato 
e oleato. Os mamíferos não podem converter oleato em -linoeato 
(destacado em cinza), o qual tem que ser suprido através da dieta 
como um ácido graxo essencial. A conversão de linoeato a outros 
ácidos graxos poliinsaturados está indicado. Os ácidos graxos 
insaturados são simbolizdos indicando-se o número de carbonos 
e o número e posição das duplas ligações.
 
Dessaturação dos Ácidos Graxos 
 
O palmitato e o estearato servem como precursores dos ácidos graxos 
monoinsaturados mais comuns no tecido animal: palmitoleato, 16:1(9), e oleato 
18:1(9); ambos apresentando uma dupla ligação entre C-9 e C-10. Esta dupla ligação 
é introduzida na cadeia do ácido graxos por uma reação oxidativa catalisada pela 
acilgraxo-CoA dessaturase (Fig. 13), uma oxidadase de função mista. Dois 
diferentes substratos, o ácido graxo e o NADH ou NADPH, se submetem a uma 
oxidação pela perda de dois elétrons cada. A via de fluxo dos elétrons inclui um 
citocromo (citocromo b5) e uma flavoproteína (citocromo b5 redutase), ambas, incluindo 
a acilgraxo-CoA dessaturase, estão localizadas na membrana do RE liso. As bactérias 
apresentam duas citocromo b5 redutases, uma NADH-dependente e a outra NADPH-
13 
 
dependente; dos dois, não está claro qual é o principal doador de elétrons.Em 
plantas, o oleato é produzido pela estearoil-ACP dessaturase nos estromas dos 
cloroplastos que usam ferredoxina reduzida como doador de elétrons. 
O
2
 + 2H+ +
CH3 (CH2)n CH2 CH2 C
O
S CoA
2H
2
O +
CH3 (CH2)n CH CH C
O
S CoA
2 Cit b5
(Fe2+)
2 Cit b5
(Fe3+)
2 Cit b5 redutase
(FADH
2
)
2 Cit b5 redutase
(FAD)
NADPH
+ H+
NADP+
acilgraxo-CoA
dessaturase
Fig. 13. Transferência de elétrons na dessaturação de ácidos graxos em vertebrados. As 
setas em preto mostram a direção elétrons na cadeia transportadora, sendo que as setas em 
azul indicam o fluxo dos elétrons dos dois doadores, os substratos acilgraxo-CoA e o NADPH, 
submetidos à oxidação pelo oxigênio molecular. Estas reações ocorrem na face lumenal do 
REL. Um via similar, mas com diferentes carreadores de elétrons, ocorre nas plantas. 
Nos hepatócitos dos mamíferos, podem literalmente ser introduzidas ligações duplas 
na posição 9 dos ácidos graxos, mas não ligações adicionais entre C-10 e a 
extremidade metil-terminal. Desse modo, os mamíferos não podem sintetizar linoleato, 
18:2(ão podem sintetizar linoleato, 18:2(9,12), ou -linolenato, 18:3(9,12,15). As plantas, 
no entanto, podem sintetizar ambos; as dessaturases que introduzem duplas ligações 
nas posições 12 e 15 estão localizadas no RE e nos cloroplastos. As enzimas do RE 
não agem em ácidos graxos livres mas em um fosfolipídeo, fosfatidil colina, que 
contenha pelo menos um oleato ligado ao glicerol (Fig. 14). 
CH2
CH
CH2
O
O
O P O
O
OH
CH2 CH2 N
+
(CH3)3
C
O
C
O
CH3
CH3
CH2
CH
CH2
O
O
O P O
O
OH
CH2 CH2 N
+
(CH3)3
C
O
C
O
CH3
CH3
CH2
CH
CH2
O
O
O P O
O
OH
CH2 CH2 N
+
(CH3)3
C
O
C
O
CH3
CH3
Fosfatidilcolina contendo
oleato, 18:1 (

)
Fosfatidilcolina contendo
linoleato, 18:2 (

)
Fosfatidilcolina contendo
linolenato, 18:3 (

)
Dessaturase
Dessaturase
Fig. 14. Ação da dessaturase de plantas. As dessaturases 
vegetais oxidam o oleato ligado a uma fosfatidil colina, 
formando ácido graxo poliinsaturado. Alguns dos produtos são 
liberados da fsfatidil colina por hidrólise. 
14 
 
 
Pelo fato de serem precursores necessários para a síntese de outros produtos, 
linoleato e linolenato são ácidos graxos essenciais para os mamíferos; eles devem 
ser obtidos de dieta à base de vegetais. Uma vez ingerido, o linoleato pode ser 
convertido a certos outros ácidos polinsaturados, em particular o -linolenato, 
eicosatrienoato e araquidonato (eicosatetraenoato), todos podem ser produzidos a 
partir do linoleato (Fig. 12). O araquidonato, 20:4(do linoleato (Fig. 12). O 
araquidonato, 20:4(5,8,11,14), é um precursor essencial de lipídeos reguladores, os 
eicosanóides. Os ácidos graxos de 20 carbono são sintetizados a partir do linoleato (e 
do linolenato) por reações de alongamento, análogas às descritas anteriormente. 
 
Eicosanóides: Ácidos Graxos Poliinsaturados de 20 Carbonos. 
 
Os eicosanóides formam uma família de sinalizadores biológicos muito potentes, que 
agem como mensageiros de curto espectro, afetando apenas os tecidos próximos às 
células que os produzem. Em resposta a ação de alguns hormônios ou de outros 
estímulos, a fosfolipase A2, presente na maioria da células de mamíferos, ataca alguns 
fosfoliídeos da membrana, liberando o araquidonato do glicerol. Enzimas do REL, 
então convertem o araquidonato em prostaglandinas, começando com a formação da 
prostaglandina H2 (PGH2), o precursor imediato de muitas outras prostaglandinas e 
tromboxanas (Fig. 1a). As duas reações que levam à formação da PGH2 são 
catalisadas por uma enzima bifuncional, a cicloxigenase (COX), também chamada de 
prostaglandina H2 sintase. Na primeida das duas etapas, a atividade da 
cicloxigenase introduz oxigênio molecular (O2) para converter araquidonato em PGG2. 
A segunda etapa é catalisada pela atividade de peroxigenase da COX, que converte 
PGG2 em PGH2. 
A aspirina (acetilsalicilato; Fig. 1b) inativa irreversivelmente a atividade da 
cicloxigenase por acetilação de um resíduo de Ser bloqueando sítio ativo da enzima, 
inibindo então a síntese de prostaglandinas e tromboxanas. O ibuprofeno, uma droga 
antinflamatória não esteróide (DAINE; Fig. 1c) largamente usada, inibe a mesma 
enzima. 
15 
 
COO
-
CH3
CH3
COO
-
O
O
O OH
CH3
COO
-
OH
O
O
Fosfolipídeo contendo
araquidonato
2O
2
aspirina, ibuprofeno
Lisofosfolipídeo
Araquidonato
20:4(5,8,1,14)
PGG
2
PGH
2
Outras Tromboxanas
prostaglandinas
Fosfolipase A2
atividade da 
cicloxigenase da cox
atividade da 
peroxidase da cox
COO
-
O C
O
CH3
Ser OH
COX
COX 
acetilada
inativa
COO
-
OH
C
O
CH3
Ser O
++
(b)
CH2
CH
CH3 CH3
CH
CH3 COO
-
CH
CH3 COO
-
C
O
CH3
(c)
(a)
Fig. 1. A via cíclica do araquidonato às prostaglandinas e tromboxanas. (a) Após o araquidonato ser 
liberado pela ação da fosfolipase A
2
, as atividades da cicloxigenase e peroxidases da COX (também chamada de 
prostaglandina H
2
 sintetase) catalisa a produção de PGH
2
, o precursor de outras prostaglandinas e 
tromboxanas. (b) A aspirina inibe a primeira reação acetilando um resíduo essencial de Ser. (c) O ibuprofeno e 
naproxeno inibem a mesma etapa.
Aspirina Salicilato
(acetil salicilato)
Ibuprofeno Naproxeno
 
 
A tromboxana sintase, presente nas plaquetas (trombócitos) do sangue, converte 
PGH2 em tromboxana A2. As tromboxanas induzem a constricção dos vasos 
sangüíneos e a agregação plaquetária, estágios anteriores à coagulação do sangue. 
Pequenas doses de aspirina, ministradas regularmente, reduzem a probabilidade de 
ataques cardíacos e derrames pela redução da produção de tromboxanas. 
As tromboxanas, tal como as prostaglandinas, contém um anel de cinco ou seix 
átomos; a via que leva o araquidonato até essas duas classes de compostos é 
chamada de via “cíclica”, para distinguir da via “linear” que vai do araquidonato aos 
leucotrienos, que são compostos lineares (Fig. 2). A síntese dos leucotrienos começa 
com a ação de algumas lipoxigenases que catalisam a incorporação de oxigênio 
molecular no araquidonato. Estas enzimas, encontradas nos leucócitos e no coração, 
cérebro, pulmões e baço, são oxidases de função mista que usa o citocromo P-450. 
Os leucotrienos se diferem pela posição do grupo peróxido introduzido pelas 
lipoxigenases. A via linear a partir do araquidonato, ao contrário da via cíclica, não é 
inibida pela aspirina ou por outras DAINEs. 
 
16 
 
CH3
15 11 8 5
COO
-
Araquidonato
CH3
15 11 8 5
COO
-
O OH
 lipoxigenase O
2
 O
2
 lipoxigenase
CH3
15 11 8
5
COO
-
O OH12- Hidroperoxieicosatetraenoato
(12-HPTETE)
5-Hidroperoxieicosatetraenoato
(5-HPETE)
várias etapas
Leucotrieno A
4
LTA
4
LTC
4
LTD
4
Fig. 2. A via "linear" do araquidonato aos
leucotrienos
várias etapas
Outros leucotrienos
 
BIOSSÍNTESE DOS LIPÍDEOS 
 
II – BIOSSÍNTESE DOS TRIACILGLICERÓIS 
 
A maioria dos ácidos graxos sintetizados ou ingeridos pelo organismo pode ter um 
destes dois destinos: incorporação nos triacilgliceróis para o estoque de energia 
metabólica, ou incorporação na estrutura dos fosfolipídeos componentes das 
membranas. A distribuição dos ácidos graxos entre estas duas alternativas depende 
da necessidade corrente do organismo. Durante a fase de crescimento rápido, a 
síntese de novas membranas requer a produção de fosfolipídeos de membrana; 
quando o organismo tem um suprimento pleno de alimento mas não está ativamente 
em crescimento, a maior parte dos ácidos graxos são desviados para a estocagem de 
gordura. Ambas as vias começam no mesmo ponto: na formação de ésteres de ácidos 
graxos com glicerol. 
 
Os Precursores Comuns da Síntese dos Triacilgliceróis e GlicerofosfolipídeosOs animais podem sintetizar e estocar grandes quantidades de triacilgliceróis, para 
serem usados posteriomente como combustível. O ser humano pode estocar apenas 
algumas centenas de gramas de glicogênio no fígado e músculos, suficiente o 
bastante para atender as necessidades energéticas do corpo por 12 horas. Em 
contraste, a quantidade de triacilglicerol estocada por um homem de 70 kg de estatura 
média é de cerca de 15 kg, o bastante para suprir as necessidade basais de energia 
ao longo de 12 semanas. Os triacilgliceróis tem o maior teor de energia de todos os 
nutrientes estocados – mais de 38 kJ/g ( 9 kcal/g). Toda vez que carboidratos são 
ingeridos em excesso e a capacidade de armazenamento de glicogênio é excedida, 
este excesso de carboidrato é convertido a triacilgliceróis, que são estocados no tecido 
adiposo. Plantas também produzem triacilgliceróis como um combustível rico em 
energia, estocando-os principalmente nas frutas, amêndoas e sementes. 
Nos tecidos animais, os triacilgliceróis e os glicerofosfolipídeos tais como a 
fosfatidiletanolamina compartilham dois precursores (acilgraxo-CoA e o L-glicerol 3-
17 
 
fosfato) e algumas etapas de suas vias biossintéticas. A maior parte do glicerol 3-
fosfato é derivada do intermediário da via glicolítica dihidroxiacetona fosfato (DHAP), 
pela ação da glicerol 3-fosfato desidrogenase ligada a NAD; no fígado e rins, uma 
pequena quantidade de glicerol 3-fosfato é também formada pela ação glicerol 
quinase. Os outros precursores dos triacilgliceróis são os acilgraxos-CoA, formados 
pelas acilgraxo-CoA sintetases. 
O primeiro estágio da biossíntese dos triacilgliceróis é a acilação dos dois grupos 
hidroxilas livres do glicerol 3-fosfatos por duas moléculas de acilgraxo-CoA para 
produzir o diacilgliclerol 3-fosfato, mais conhecido como ácido fosfatídico ou 
fosfatidato (Fig. 1). O ácido fosfatídico está presente em pequenas quantidades nas 
células mas é um intermediário central na biossíntese dos lipídeos; este pode ser 
convertido tanto em triacilglicerol como em glicerofosfolipídeos. Na via dos 
triacilgliceróis, o ácido fosfatídico é hidrolisado pela ácido fosfatídico fosfatase para 
formar 1,2-diacilglicerol. 
 
CH3
CO
CoA
CH2 CH CH2
OH OH
O
P
O
-
O O
-
CH3
CO
CH2 CH CH2
O OH
O
P
O
-
O O
-
CH2 CH CH2
O O
O
P
O
-
O O
-
CH3
CO
CH3
CO
a
c
il
tr
a
n
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ra
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e
a
c
il
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P
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F
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H
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A
A
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A
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A
H
S
C
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A
g
li
c
e
ro
l-
fo
s
fa
to
H
S
C
o
A
Membrana do REL
CH2 CH CH2
O O
OH
CH3
CO
CH3
CO
Acilgraxo-CoA
(Palmitoil-CoA)
Monoacilglicerol- 
fosfato (ou
Ácido 
lisofosfatídico)
Diacilglicerol-fosfato
(ou Ácido fosfatídico
Diacilglicerol
CH2 CH CH2
O O
O
CH3
CO
CH3
CO
CH3
CO
Triacilglicerol
TRIACILGLICEROL
 
 
 
 
 
 
A mesma via que dá origem aos triacilglicerídeos também dá origem aos fosfolipídeos 
da membrana a partir do ácido fosfatídico ou do diacilglicerol (Fig.2). No primeiro caso, 
o ácido fosfatídico é ligado a um nucleotídeo de citidina, formando o CDP-diacilglicerol; 
o CMP é liberado e o ácido fosfatídico é ligado um dos álcoois aminados: etanolamina, 
colina ou serina. No segundo caso, um dos álcoois aminados é ligado ao nucleotídeo 
de citosina, formando CDP-etanolamina, CDP-colina ou CDP-serina. O álcool aminado 
é então transferido juntamente com um grupo fosfato para o diacilglicerol liberando 
CMP. 
 
Fig. 1. Biossíntese dos triacilglicerídeos. Primeiro, a aciliação das hidroxilas do 
glicerol fosfato, dando primeiro o ácido lisofosfatídico e depois o ácido fosfatídico; 
depois, o ácido fosfatídico é desfosforilado pela ácido fosfatídico fosfatase, para 
sofrer a terceira acilação, produzindo o triacilglicerol. 
18 
 
CH3
CO
CoA
CH2 CH CH2
OH OH
O
P
O
-
O O
-
CH3
CO
CH2 CH CH2
O OH
O
P
O
-
O O
-
CH2 CH CH2
O O
O
P
O
-
O O
-
CH3
CO
CH3
CH2
CO
a
c
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O
O O
-
CH2 CH CH2
O O
O
P
O
O O
-
CH3
CO
CH3
CH2
CO
Rib
Citosina
F
o
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C
M
P
S
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a
CH2
CH
CO
O
-
NH2
CH2 CH CH2
O O
O
P
O
O O
-
CH3
CO
CH3
CH2
CO
A
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xo
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o
A
H
S
C
o
A
g
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c
e
ro
l-
fo
s
fa
to
H
S
C
o
A
Membrana do REL
Glicerol-fosfato
Acilgraxo-CoA
(Palmitoil-CoA)
Monoacilglicerol- 
fosfato (ou
Ácido 
lisofosfatídico)
Diacilglicerol-fosfato
(ou Ácido fosfatídico
CDP-diacilglicerol Fosfatidil-serina
 
 
 
III – BIOSSÍNTESE DOS ESFINGOLIPÍDEOS 
 
A biossíntese dos esfingolipídeos ocorre em quatro estágios: (1) a síntese de uma 
amina de 18 carbonos a partir do palmitoil-CoA e da serina, formando a ceto 
esfinganina e depois a esfinganina; (2) adição de um ácido graxo através de uma 
ligação amida para produzir a N-acilesfinganina; (3) dessaturação da porção 
esfinganina para formar a N-acilesfingosina (ceramida); e (4) adição de um 
grupamento na cabeça polar para produzir um esfingolipídeo como um cerebrosídeo 
(glicoesfingolipídeo) ou esfingomielina (fosfoesfingolipídeo) (fig. 3 e 4). 
 
CH3
CO
CoA
C
e
to
e
s
fi
n
g
a
n
in
a
 
s
in
te
ta
s
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C
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d
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N
A
D
P
H
+
H
+
N
A
D
P
+
s
e
ri
n
a
H
S
C
o
A
 +
 C
O
2
Membrana do REL
Acilgraxo-CoA
(Palmitoil-CoA)
Cetoesfinganina
Esfinganina
Acilesfinganina
Esfingosina ou
esfingenina
CH
3
O
CH NH
2
CH2
OH
CH
3
CHOH
CH NH
2
CH2
OH
A
c
ilg
ra
xo
-C
o
A
H
S
C
o
A
CH3
CO
CH
3
CHOH
CH NH
CH2
OH
O
xi
d
a
s
e
 d
e
 
fu
n
ç
ã
o
 m
is
ta
CH3
CO
CH
3
CHOH
CH NH
CH2
OH
 
 
 
 
 
Fig. 3. Biossíntese de uma ceramida (esfingolipídeo). Um palmitoil-CoA se condensa a uma serina, 
formando um cetoálcool aminado (cetoesfinganina), que é reduzida a esfinganina; um grupo 
acilgraxo é adicionado à esfinganina, formando uma acilesfinganina que é dessaturada dando 
origem a uma esfingosina, que é a estrutura base dos esfingolipídeos de menbrana (cerebrosídeos, 
gangliosídeos e esfingomielina. 
19 
 
CH3
C
O
CH
3
CH
OH
CH
NH
CH2 OH
Di
ac
ilg
lic
er
ol
 
 F
os
fa
tid
ilc
ol
in
a
CH3
C
O
CH
3
CH
OH
CH
NH
CH2 OH
UDP-glicose UDP
O
O
H
H
H
OH
OH
HOH
H
OH
CH3
C
O
CH
3
CH
OH
CH
NH
CH2
Ceramida
Co
lin
a t
ra
ns
fe
ra
se Sintetase
Esfingomielina
Cerebrosídeo
 
 Fig. 4. Biossíntese dos esfingolipídeos de membrana 
esfingomielina e cerebrosídeo, a partir da ceramida