Alexya - Resumo P3 - Fechamento Abertura

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PROBLEMA 1 ALEXYA BRITO | 1º SEMESTRE |METABOLISMO | UNIME 
TUTORIA
 “Lipídeos”
PROBLEMA 1 ALEXYA BRITO | 1º SEMESTRE |METABOLISMO | UNIME 
01) Descrever as etapas da digestão, absorção e transporte de lipídios no organismo
Os triacilgliceróis são as principais gorduras da dieta humana. Eles consistem em três ácidos graxos esterifi cados em um esqueleto de glicerol. Devido à baixa solubilidade dos substratos, ocorre digestão limitada desses lipídeos na língua (lipase lingual) e no estômago (lipase gástrica).
DIGESTÃO DOS TRIACILGLICERÓIS
Os triacilgliceróis são as principais gorduras da dieta humana devido ao fato de serem os principais lipídeos de armazenamento em plantas e animais que constituem o suprimento alimentar. Os triacilgliceróis contêm um esqueleto de glicerol esterifi cado com três ácidos graxos. A principal via para a digestão dos triacilgliceróis envolve a sua hidrólise a ácidos graxos e 2-monoacilglicerol no lúmen do intestino.
Entretanto, a via depende do comprimento da cadeia do ácido graxo. As lipases salivar e gástrica são produzidas pelas células localizadas abaixo da língua e no estômago, respectivamente. Essas lipases hidrolisam preferencialmente ácidos graxos de cadeia curta e média (contendo 12 ou menos átomos carbono) provenientes da dieta de triacilgliceróis. Entretanto, elas são mais ativas em crianças de poucos meses de vida e em crianças jovens, ou seja, em crianças que consomem grande quantidade de leite de
vaca, o qual contêm triacilgliceróis com alta porcentagem de ácidos graxos de cadeia curta e média.
Ação dos Sais Biliares
A gordura da dieta sai do estômago e entra no intestino delgado, onde é emulsificada (suspendida em partículas pequenas no meio aquoso) pelos sais biliares. Os sais biliares são compostos anfi páticos (que contêm tanto componentes hidrofílicos quanto hidrofóbicos) sintetizados no fígado e secretados via vesícula biliar para dentro do lúmen intestinal. A contração da vesícula biliar e a secreção das enzimas pancreáticas são estimuladas pelo hormônio intestinal colecistocinina, o qual é secretado pelas células intestinais quando o conteúdo do estômago entra no intestino. Os sais biliares agem como detergentes, ligando-se aos glóbulos de gorduras da dieta conforme eles são quebrados pela ação peristáltica do músculo intestinal. Essa gordura emulsifi cada, que possui superfície de área maior do que a gordura não-emulsifi cada, sofre a ação das enzimas digestivas provenientes do pâncreas.
Ação da Lipase Pancreática
A principal enzima que digere os triacilgliceróis da dieta é uma lipase produzida no pâncreas. A lipase pancreática é secretada concomitantemente com uma outra proteína, a colipase, e com bicarbonato, o qual neutraliza o ácido que entra no intestino com os alimentos parcialmente digeridos provenientes do estômago. O bicarbonato aumenta o pH do conteúdo do lúmen intestinal para uma faixa (pH~6) que corresponde ao pH ótimo para a ação de todas as enzimas digestivas do intestino. A secreção de bicarbonato proveniente do pâncreas é estimulada pelo hormônio secretina, o qual é liberado pelo
intestino quando o ácido entra no duodeno. A colipase se liga tanto à gordura da dieta quanto à lipase, o que aumenta a atividade dessa. A lipase pancreática hidrolisa ácidos graxos de todos os comprimentos de
cadeia nas posições 1 e 3 da porção de glicerol do triacilglicerol, produzindo ácidos graxos livres e 2-monoacilglicerol, isto é, glicerol esterifi cado com um ácido graxo na posição 2 (Figura 32.4). O pâncreas também produz esterases que removem os ácidos graxos provenientes de outros compostos (tais como ésteres de colesterol) e fosfolipase A2 que digere os fosfolipídeos, formando ácido graxo livre e um lisofosfolipídeo.
ABSORÇÃO DE LIPÍDEOS DA DIETA
Os ácidos graxos e os 2-monoacilgliceróis produzidos pela digestão são empacotados dentro de micelas, microgotículas minúsculas emulsifi cadas pelos sais biliares (ver Figura 32.3). Outros lipídeos da dieta, como colesterol, lisofosfolipídeos e vitaminas lipossolúveis também são empacotados nessas micelas. As micelas vão, através de uma camada de água (a camada de água estacionária), para as microvilosidades na superfície das células epiteliais intestinais, onde ácidos graxos, 2-monoacilglicerol e outros lipídeos da dieta são absorvidos, mas os sais biliares são deixados no lúmen do intestino. Os sais biliares são amplamente reabsorvidos quando chegam ao íleo. Mais do que 95% deles são reciclados e vão pela circulação êntero-hepática para o fígado, o qual os secreta na bile para armazenamento na vesícula biliar e ejeção para o lúmen intestinal durante um outro ciclo digestivo Os ácidos graxos de cadeias curta e média (C4 a C12) não requerem sais biliares para a sua absorção, pois são absorvidos diretamente para dentro das células epiteliais. Por esse motivo, não necessitam do empacotamento para aumentar a sua solubilidade. Eles entram no sangue da veia porta (em vez da linfa) e são transportados para o fígado
ligados à albumina sérica.
SÍNTESE DE QUILOMÍCRONS
Dentro das células epiteliais intestinais, os ácidos graxos e os 2-monoacilgliceróis são condensados pelas reações enzimáticas no retículo endoplasmático liso para formar triacilgliceróis.
Os ácidos graxos são ativados a acil-CoA pelos mesmos processos utilizados dos na ativação de ácidos graxos antes da _-oxidação. Um acil-CoA reage com um 2-monoacilglicerol para formar um diacilglicerol, o qual reage com um outro acil-CoA para formar um triacilglicerol. As reações para a síntese de triacilgliceróis nas células intestinais diferem daquelas das células hepáticas e adiposas. O 2-monoacilglicerol é um intermediário na síntese de triacilglicerol nas células intestinais, enquanto o ácido fosfatídico é um intermediário necessário em outros tecidos. Os triacilgliceróis são transportados em partículas lipoprotéicas, pois são insolúveis na água. Se eles entrassem diretamente no sangue, poderiam coalescer e impedir
o fluxo sangüíneo. As células intestinais empacotam os triacilgliceróis junto com proteínas e fosfolipídeos em quilomícrons, os quais são partículas de lipoproteínas que não coalescem prontamente em solução aquosa. Os quilomícrons também contêm colesterol e vitaminas lipossolúveis. As proteínas constituintes das lipoproteínas são conhecidas como apoproteínas. A principal apoproteína associada aos quilomícrons quando eles saem das células intestinais é a B-48. A apoproteína B-48 é estrutural e geneticamente
relacionada à apoproteína B-100, a qual é sintetizada no fígado e serve como a principal proteína de outro transportador de lipídeos, a lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL). Essas duas apoproteínas são codifi cadas pelo mesmo gene. No intestino, a transcrição primária desse gene sofre edição do RNA. É gerado um códon de terminação que faz com que a proteína produzida no intestino seja 48% do tamanho da proteína produzida no fígado, daí as designações B-48 e B-100. O componente protéico das lipoproteínas é sintetizado no retículo endoplasmático rugoso. Os lipídeos, os quais são sintetizados no retículo endoplasmático liso, formam
complexos com as proteínas para gerar os quilomícrons. 
TRANSPORTE DOS LIPÍDEOS DA DIETA NO SANGUE
Pelo processo de exocitose, os quilomícrons são secretados pelas células epiteliais intestinais para o quilo do sistema linfático e vão para o sangue através do ducto torácico. Os quilomícrons começam a entrar no sangue dentro de 1 a 2 horas após o início de uma refeição, e, conforme essa vai sendo digerida e absorvida, eles continuam a entrar no sangue, por muitas horas. Inicialmente, as partículas são chamadas de quilomícrons nascentes (recém-nascidas), mas quando, dentro da linfaou do sangue, recebem proteínas
provenientes da HDL, tornam-se quilomícrons “maduros”. A HDL transfere proteínas para os quilomícrons nascentes, particularmente apoproteína E (ApoE) e apoproteína CII (ApoCII) (Figura 32.12). A ApoE é reconhecida pelos receptores de membrana, particularmente aqueles da superfície das células do
fígado, os quais permitem que ela carregue a lipoproteína para dentro das células por endocitose para subseqüente digestão pelos lisossomas. A ApoCII age como um ativador da LPL, a enzima localizada nos capilares das células endoteliais, primariamente dentro do músculo e do tecido adiposo. Tal enzima digere os triacilgliceróis dos quilomícrons e das VLDL no sangue.
DESTINO DOS QUILOMÍCRONS
Os triacilgliceróis dos quilomícrons são degradados pela LPL ligada aos proteoglicanos nas membranas basais das células endoteliais que revestem as paredes dos capilares. A LPL é produzida por células adiposas, musculares (particularmente músculo cardíaco) e da glândula mamária durante a lactação. A isoenzima sintetizada pelas células adiposas tem um Km maior do que a sintetizada nas células musculares. Portanto, a LPL do tecido adiposo é mais ativa após uma refeição, quando os níveis de
quilomícrons estão elevados no sangue. A insulina estimula a síntese e a secreção da LPL do tecido adiposo, de forma que, após uma refeição, quando os níveis de triglicerídeo aumentam na circulação, a LPL sofre upregulation (por meio da liberação da insulina) para facilitar a degradação de triglicerídeo.
Os ácidos graxos liberados dos triacilgliceróis pela LPL não são muito solúveis em água. Eles formam complexos com a proteína albumina e, assim, tornam-se solúveis no sangue. O principal destino dos ácidos graxos é o armazenamento como triacilglicerol no tecido adiposo. Entretanto, esses ácidos graxos também podem ser oxidados para a produção de energia no músculo e em outros tecidos. A LPL nos capilares das células musculares tem um menor Km do que a LPL das células adiposas. Portanto, as células musculares podem obter ácidos graxos das lipoproteínas plasmáticas sempre que eles são necessários para a produção de energia, mesmo que as concentrações das lipoproteínas estejam baixas. O glicerol liberado dos triacilgliceróis dos quilomícrons pela LPL pode ser usado para a síntese de triacilgliceróis no fígado no estado alimentado. A porção dos quilomícrons que permanece no sangue após a ação da LPL é conhecida
como quilomícron remanescente. Esse quilomícron remanescente se liga ao receptor nos hepatócitos (as principais células do fígado), os quais reconhecem a apoproteína E, e é captado pelo processo de endocitose. Os lisossomas fundem-se com as vesículas endocíticas, e os quilomícrons remanescentes são degradados pelas enzimas lisossomais. Os produtos da digestão lisossomal (p.ex., ácidos graxos, aminoácidos, glicerol, colesterol e fosfato) podem ser reutilizados pelas células.
SÍNTESE DE ÁCIDO GRAXO
Ácidos graxos são sintetizados sempre que um excesso de calorias for ingerido. A principal fonte de carbono para a síntese de ácidos graxos são os carboidratos da dieta. Um excesso de proteínas na dieta também pode resultar em um aumento na síntese de ácidos graxos. Nesse caso, a fonte de carbonos são aqueles aminoácidos que podem ser convertidos em acetil-CoA ou em intermediários do ciclo do ácido tricarboxílico (TCA). Em seres humanos, a síntese de ácidos graxos ocorre principalmente no fígado, embora também ocorra no tecido adiposo. Quando um excesso de carboidrato é consumido na dieta, a glicose é convertida em acetil-CoA, a qual fornece unidades de 2 carbonos que se condensam em uma série de reações no complexo ácido-graxo-sintase, produzindo palmitato. O palmitato é, então, convertido em outros ácidos graxos. O complexo ácido-graxosintase está localizado no citosol e, portanto, utiliza acetil-CoA citosólico.
COMPLEXO ÁCIDO-GRAXO-SINTASE
De modo resumido, a ácido-graxo-sintase adiciona, seqüencialmente, unidades de 2 carbonos do malonil-CoA à cadeia do ácido graxo em formação para produzir palmitato. Após essa adição, a cadeia em formação é submetida a duas reações de redução que requerem NADPH. A ácido-graxo-sintase é uma enzima grande composta de dois dímeros idênticos, cada um com sete atividades catalíticas e um segmento de proteína carreadora de acil (ACP, do inglês acyl carrier protein) em uma cadeia polipeptídica contínua. O segmento ACP contém um resíduo de fosfopanteteína que é derivado da clivagem da coenzima A. Os dois dímeros se associam em um arranjo cabeça-cauda de forma que o grupo sulfi drila do resíduo fosfopanteteinil de uma subunidade e o sulfi drila do cisteinil da outra subunidade estejam intimamente alinhados. Na etapa inicial da síntese de ácidos graxos, uma porção acetil é transferida do acetil-CoA para o grupo sulfi drila do fosfopanteteinil-ACP de uma subunidade e, então, para o grupo sulfi drila do cisteinil da outra subunidade. A porção malonil do malonil- CoA se liga, então, ao grupo sulfi drila do fosfopanteteinil-ACP da primeira subunidade. As porções acetil e malonil se condensam, com a liberação do grupo carboxila
do malonil como CO2. Uma cadeia _-cetoacil de 4 carbonos está agora ligada ao grupo sulfi drila do fosfopanteteinil-ACP. Uma série de três reações reduz o grupo ceto de 4 carbonos a um álcool, remove água para formar uma ligação dupla e reduz essa ligação. O NADPH fornece os equivalentes redutores para essas reações. O resultado líquido é o alongamento com 2 carbonos do grupo acetila original.
A cadeia acil de 4 carbonos é, então, transferida para o grupo sulfi drila do cisteinil e, subseqüentemente, condensa-se com um grupo malonil. Essa seqüência de reações é repetida até que a cadeia tenha 16 carbonos de comprimento. Nesse ponto, ocorre uma hidrólise, e o palmitato é liberado. O palmitato é alongado e dessaturado para produzir uma série de ácidos graxos. No fígado, o palmitato e outros ácidos graxos recém-sintetizados são convertidos em triacilgliceróis que são empacotados em VLDL para secreção. Também no fígado, a oxidação dos ácidos graxos recém-sintetizados de volta à acetil-CoA, pela rota da _-oxidação mitocondrial, é prevenida pelo malonil-CoA. A carnitina-palmitoil-transferase I, enzima envolvida no transporte de ácidos graxos de cadeia longa para dentro da mitocôndria, é inibida por malonil-CoA. Os níveis de malonil-CoA estão elevados quando a acetil-CoA-carboxilase estiver ativada e, assim, a oxidação de ácidos graxos é inibida quando sua síntese estiver acontecendo. Essa inibição previne a ocorrência de um ciclo sem que haja a necessidade.
SÍNTESE DE TRIACILGLICERÓIS E DE PARTÍCULAS DE VLDL
No fígado e no tecido adiposo, os triacilgliceróis são produzidos por uma rota que possui o ácido fosfatídico como um intermediário (Figura 33.20). O ácido fosfatídico também é o precursor dos glicolipídeos encontrados nas membranas celulares e nas lipoproteínas do sangue. As fontes de glicerol-3-fosfato, o qual fornece a porção glicerol para a síntese de triacilgliceróis, são diferentes no fígado e no tecido adiposo. No fígado, o glicerol- 3-fosfato é produzido a partir da fosforilação do glicerol pela glicerol-quinase e da redução da diidroxiacetona-fosfato derivada da glicólise. O tecido adiposo não possui glicerol-quinase e só pode produzir glicerol-3-fosfato a partir da glicose via diidroxiacetona-fosfato. Dessa forma, o tecido adiposo pode estocar ácidos graxos apenas quando a glicólise estiver ativada, isto é, no estado alimentado. Tanto no tecido adiposo quanto no fígado, os triacilgliceróis são produzidos por uma via na qual o glicerol-3-fosfato reage com o acil-CoA para formar o ácido fosfatí- dico. A desfosforilação do ácido fosfatídico produz diacilglicerol. Um outro acil-CoA reage com o diacilglicerol para formar um triacilglicerol. O triacilglicerol que é produzido no retículo endoplasmático liso do fígado é empacotado com colesterol, fosfolipídeos e proteínas (sintetizadas no retículo endoplasmático rugoso) para formar VLDL. A proteína microssomalde transferência de triglicerídeos (MTP, do inglês microsomal triglyceride transfer protein), que é necessária para a montagem de quilomícron, também é necessária para a montagem da VLDL. A principal proteína da VLDL é a apoB-100; há uma molécula longa de tal proteína enrolada pela superfície de cada partícula de VLDL. A apoB-100 é codifi cada pelo mesmo gene da apoB-48 dos quilomícrons, mas é uma proteína maior. Nas células intestinais, a edição do RNA produz um mRNA menor e, portanto, uma proteína menor, a apoB-48. A VLDL é processada no complexo de Golgi e secretada para o sangue pelo fígado. Os resíduos de ácidos graxos dos triacilgliceróis são finalmente armazenados nas células adiposas como triacilgliceróis. Em comparação com os quilomícrons, as partículas de VLDL são mais densas, pois contêm um percentual menor de triglicerídeos. Assim como os quilomícrons, as partículas de VLDL são sintetizadas em uma forma “nascente” e, ao entrarem na circulação, recebem as apoproteínas CII e E a partir das partículas de HDL, tornando-se partículas de VLDL maduras.
DESTINO DO TRIACILGLICEROL DA VLDL
A lipoproteína lipase (LPL), que é ligada a proteoglicanos da membrana basal das células endoteliais dos capilares, cliva os triacilgliceróis tanto das VLDL quanto dos quilomícrons, formando ácidos graxos e glicerol. A apoproteína CII, que essas lipoproteínas obtêm das HDL, ativa a LPL. O baixo Km da isoenzima muscular da LPL permite que o músculo utilize os ácidos graxos de quilomícrons e VLDL como fonte
de substrato energético mesmo quando a concentração sangüínea dessas lipoproteínas está muito baixa. A isoenzima do tecido adiposo tem um Km alto e atividade máxima após uma refeição, quando os níveis sangüíneos de quilomícrons e VLDL estão elevados. O destino da partícula de VLDL, após os triglicerídeos terem sido removidos pela LPL, é a geração de uma partícula de IDL (lipoproteína de densida- de intermediária), que pode perder mais triglicerídeos para se tornar uma partícula de LDL (lipoproteína de baixa densidade).
ABSORÇÃO DE COLESTEROL PELO INTESTINO
A absorção de colesterol pelas células intestinais é o ponto regulatório-chave no metabolismo de esterol humano, uma vez que ela fundamentalmente determina qual a porcentagem dos 1.000 mg de colesterol biliar produzido pelo fígado a cada dia e qual a porcentagem dos Até pouco tempo, a concentração de
LDL-colesterol só podia ser diretamente determinada por meio de técnicas laboratoriais sofi sticadas não-disponíveis para o uso na rotina clínica. Como conseqüência, a concentração do LDL-colesterol no sangue era obtida indiretamente pelo uso da fórmula de Friedewald: a soma dos níveis de HDL-colesterol e de triacilglicerol (TG) dividido por 5 (a qual dá uma estimativa do nível de VLDL-colesterol) subtraído do nível
de colesterol total. LDL-colesterol= colesterol total – [HDL-colesterol + (TG/5)] Essa equação fornece valores imprecisos dos níveis de LDL-colesterol em 15 a 20% das vezes e falha completamente quando os níveis
de triacilgliceróis séricos excedem 400 mg/dL. Um teste recentemente desenvolvido, chamado “LDL direto”, isola o LDL-colesterol pelo uso de um reagente especial de imunoseparação. Esse ensaio direto para LDL-colesterol não somente é mais exato do que o cálculo indireto de Friedewald, como também não é alterado por níveis de leve a moderadamente elevados de triacilgliceróis séricos e pode ser usado por um paciente que não esteja em jejum. Ele não requer o custo da determinação dos níveis de colesterol sérico total, HDL-colesterol e triacilglicerol. 300 mg do colesterol da dieta que entra pelo intestino por dia é finalmente absorvida para dentro do sangue. Em indivíduos normais, aproximadamente 55% desse pool intestinal
entram no sangue através dos enterócitos a cada dia. Os detalhes da absorção do colesterol a partir de fontes dietéticas foram apresentados no Capítulo 32. Embora a absorção de colesterol a partir do lúmen intestinal seja um processo de difusão controlado, há também um mecanismo para remover o colesterol desnecessário ou excessivo e esteróides vegetais a partir do enterócito. O transporte de esteróides
para fora do enterócito e para dentro do lúmen está relacionado ao produto de genes que codifi cam uma família de proteínas cassete de ligação de trifosfato de adenosina (ABC, do inglês adenosine triphosphate (ATP)– binding cassete), ABC1, ABCG5 e ABCG8. Tais proteínas acoplam a hidrólise do ATP ao transporte de colesterol desnecessário ou excessivo e de esteróides vegetais (fitosteróis) a partir do enterócito de
volta para dentro do lúmen intestinal. O colesterol não pode ser metabolizado a CO2 e água e é, portanto, eliminado do organismo principalmente nas fezes, como esteróis não-reabsorvidos e sais biliares. A expressão das proteínas ABC aumenta a quantidade de esteróis presentes no lúmen intestinal, com o potencial para aumentar a eliminação de esteróis nas fezes. Pacientes com uma condição conhecida como fi tosterolemia (uma doença autossômica recessiva rara, também conhecida como sitosterolemia) têm um defeito na função da ABCG5 ou da ABCG8 nos enterócitos, o que leva a um acúmulo de colesterol e fi tosteróis dentro dessas células. O colesterol e os fitosteróis conseqüentemente alcançam a corrente sangüínea, elevando marcadamente o seu nível no sangue. Essa é a razão para o aumento da morbidade cardiovascular em indivíduos com tal distúrbio. Por meio desses experimentos da natureza, fica claro que agentes que tanto amplifi cam a expressão de proteínas ABC dentro do enterócito quanto bloqueiam
a absorção do colesterol a partir do lúmen têm um potencial terapêutico no tratamento de pacientes com hipercolesterolemia. O ezetimibe, atualmente disponível para uso clínico, é um composto estruturalmente diferente dos esteróis. Sua ação primária para diminuir os níveis séricos de colesterol é bloquear a absorção desse por meio de um mecanismo específi co de absorção de colesterol na membrana da borda em escova
dos enterócitos, porém tal mecanismo ainda é pobremente caracterizado. O ezetimibe também pode induzir a expressão da proteína ABC, mas essa ação é relativamente sem importância na redução total da absorção do colesterol. Foi demonstrado que a redução da absorção do colesterol a partir do lúmen intestinal diminui os níveis sangüíneos do LDL-colesterol.
SÍNTESE DE COLESTEROL
O colesterol é um composto alicíclico cuja estrutura básica inclui o núcleo peridrociclopentanofenantreno
contendo quatro anéis fundidos. Em sua forma livre, a molécula de colesterol contém 27 átomos de carbono, um único grupo hidroxila em C3, uma ligação dupla entre C5 e C6, uma cadeia de hidrocarboneto de oito membros, ligada ao carbono 17 no anel D, um grupo metila (carbono 19), ligado ao carbono 10, e um segundo grupo metila (carbono 18), ligado ao carbono 13. Aproximadamente um terço do colesterol no plasma apresenta a forma livre (ounão-esterifi cado). Os dois terços restantes existem como colesterol-ésteres, nos quais um ácido graxo de cadeia longa (em geral ácido linoléico) está unido por ligação éster ao grupo hidroxila no C3 do anel A. A proporção de colesterol livre e esterifi cado no sangue pode ser medida utilizando-se métodos como a cromatografi a líquida de alta performance (HPLC, do inglês high-performance liquid chromatography). A estrutura do colesterol sugere que a sua síntese envolva interações multimoleculares, especialmente porque todos os 27 carbonos são derivados de um precursor, o acetil-CoA. Esse pode ser obtido de várias fontes, incluindo a _-oxidação de ácidos graxos, a oxidação de aminoácidos cetogênicos, como a leucina e a lisina, e a reação da piruvato-desidrogenase. Os carbonos 1, 2, 5, 7, 9, 14, 15, 18, 19, 20, 22, 24, 26 e 27 do colesterol são derivados do grupo metila do acetil-CoA, e os 12 carbonos restantes a partir do átomo do carboxilato do acetil-CoA. A síntese de colesterol requer um poder redutor signifi cativo, o qual é fornecido na forma de NADPH. Esse é produzido pela glicose-6-fosfato-desidrogenase e pela6-fosfogliconato-desidrogenase da via da hexose-monofosfato. A síntese do colesterol ocorre no citosol, requerendo a hidrólise de ligações tioésteres de alta energia do acetil-CoA e de ligações fosfoanidridos do ATP. Tal síntese ocorre em quatro estágios.
OS VÁRIOS DESTINOS DO COLESTEROL
Quase todas as células dos mamíferos são capazes de produzir colesterol. A maior parte da biossíntese do colesterol, entretanto, ocorre dentro das células do fígado, embora o intestino, o córtex adrenal e as gônadas (bem como a placenta de mulheres grávidas) também produzam quantidades signifi cativas de esterol. Embora uma fração do colesterol hepático seja utilizada para a síntese de membranas hepáticas, a maior parte do colesterol sintetizado é secretado do hepatócito em uma das três formas: colesterolésteres,
colesterol biliar ou ácidos biliares. A produção de colesterol-ésteres no fígado é catalisada pela acil-CoA-colesterol-aciltransferase (ACAT). Essa enzima catalisa a transferência de um ácido graxo a partir da coenzima A para o grupo hidroxila no carbono 3 do colesterol (Figura 34.8). Os ésteres de colesterol são mais hidrofóbicos do que o colesterol livre. O fígado empacota uma certa quantidade de colesterol esterifi cado no núcleo central de lipoproteínas, primariamente VLDL. A VLDL é secretada do hepatócito para dentro do sangue e transporta os colesterol-ésteres (e triacilgliceróis, fosfolipídeos, apoproteínas, etc.) para os tecidos que requerem maiores quantidades de colesterol do que podem sintetizar de novo. Tais tecidos, então, utilizam o colesterol para a síntese de membranas, para a formação de hormônios esteróides e para a biossíntese de vitamina D. Os colesterol-ésteres residuais que não são usados nessas vias são estocados no fígado para uso posterior. O pool de colesterol hepático também serve como uma fonte de colesterol para a síntese dos ácidos biliares relativamente hidrofóbicos e de seus sais. Esses derivados do colesterol são detergentes muito eficientes, uma vez que contêm regiões polares e apolares. Eles são introduzidos nos ductos biliares do fígado e são estocados e concentrados na vesícula biliar para serem posteriormente liberados no intestino em resposta à ingestão de alimento. Eles auxiliam na digestão de lipídeos intraluminais formando micelas, as quais aumentam a área de superfície de lipídeos exposta para a ação digestiva de lipases intraluminais. O colesterol livre também entra no lúmen do intestino via trato biliar (cerca de 1.000 mg diariamente, os quais se misturam com os 300 mg de colesterol da dieta para formar um pool intestinal, aproximadamente 55% do qual é reabsorvido pelos enterócitos e entram na corrente sangüínea diariamente). Em uma dieta com baixo carboidrato, o fígado irá sintetizar cerca de 800 mg de colesterol por dia para repor os sais biliares e o colesterol perdidos, a partir da circulação êntero-hepática, nas fezes. De modo inverso, uma maior ingestão de colesterol da dieta suprime a síntese de colesterol hepática
(repressão por feedback). 
SÍNTESE DE SAIS BILIARES
A. Conversão de Colesterol em Ácido Cólico e Ácido Quenocólico
Os sais biliares são sintetizados no fígado a partir do colesterol por reações que hidroxilam o núcleo esteróide e clivam a cadeia lateral. Na primeira reação, um grupo _-hidroxila é adicionado ao carbono 7 (no lado _ do anel B). A atividade da 7_-hidroxilase que catalisa esse passo limitante é diminuída pelos sais biliares. Nos passos subseqüentes, a ligação dupla do anel B é reduzida, e uma hidroxilação adicional pode ocorrer. Dois grupos diferentes de compostos são produzidos. Um grupo possui grupos hidroxila nas posições 3, 7 e 12 e produz a série do ácido cólico de sais biliares. O outro possui grupos _-hidroxila somente nas posições 3 e 7 e produz a série do ácido quenocólico. Três carbonos são removidos da cadeia lateral por uma reação de oxidação. O fragmento de 5 carbonos restante ligado à estrutura em anel contém um grupo carboxila.
O pK dos sais biliares é aproximadamente 6. Portanto, no conteúdo do lúmen intestinal, o qual tem normalmente um pH de 6, cerca de 50% das moléculas estão na forma protonada, e 50% estão ionizadas, as quais formam os sais biliares. (Os termos ácidos biliares e sais biliares são freqüentemente usados de modo intercambiáveis, mas sais biliares, na verdade, provêm da forma ionizada da molécula.)
CONJUGAÇÃO DOS SAIS BILIARES
O grupo carboxila do fi nal da cadeia lateral dos sais biliares é ativado por uma reação que requer ATP e coenzima A (CoA). Os derivados de CoA podem reagir com glicina ou com taurina (a qual é derivada da cisteína), formando amidas que são conhecidas como sais biliares conjugados. Nos ácidos glicocólico e glicoquenocólico, os ácidos biliares são conjugados com glicina. Esses compostos têm um pK de aproximadamente 4, e, portanto, comparados com as suas formas não-conjugadas, uma maior
porcentagem de moléculas está presente na forma ionizada no pH do intestino. Os conjugados de taurina, os ácidos taurocólico e tauroquenocólico, têm um pK de aproximadamente 2. Portanto, comparados com os glicoconjugados, uma porcentagem ainda maior de moléculas desses conjugados está ionizada no lúmen do intestino. 
DESTINO DOS SAIS BILIARES
Os sais biliares são produzidos no fígado e secretados para dentro da bile são estocados na vesícula biliar e liberados no intestino durante a refeição, na qual servem como um detergente que auxilia na digestão dos lipídeos da dieta. As bactérias intestinais desconjugam e desidroxilam os sais biliares, removendo os resíduos de glicina e taurina e o grupo hidroxila da posição 7. Os sais biliares que não possuem um grupo hidroxila da posição 7 são chamados de sais biliares secundários. Os sais biliares desconjugados e desidroxilados são menos solúveis e, portanto, menos prontamente reabsorvidos a partir do lúmen intestinal do que os sais biliares que não foram submetidos à ação bacteriana. O ácido litocólico, um sal biliar secundário que tem um grupo hidroxila somente na posição 3, é o sal biliar menos solúvel. Seu principal destino é a excreção. Mais de 95% dos sais biliares são reabsorvidos no íleo e retornam para o fígado
via circulação êntero-hepática (via veia porta). Os sais biliares secundários podem ser reconjugados no fígado, mas não são reidroxilados. Os sais biliares são reciclados pelo fígado, o qual secreta-os para dentro da bile. Essa recirculação êntero-hepática de sais biliares é extremamente eficiente. Menos de 5% dos sais
biliares que entram no intestino são excretados nas fezes a cada dia. Uma vez que o núcleo esteróide não pode ser degradado pelo organismo, a excreção de sais biliares serve como rota principal para a remoção do núcleo esteróide e, conseqüentemente, do colesterol do organismo.
SÍNDROME METABÓLICA E A NEUROENDOCRINOLOGIA
A síndrome metabólica (sm) caracteriza-se pela associação, num mesmo indivíduo, de dislipidemia, diabetes mellitus do tipo 2 ou intolerância à glicose, hipertensão arterial e excesso de peso ou obesidade (1). Interligando estas alterações metabólicas está a resistência à insulina (hiperinsulinemia), daí também ser conhecida como síndrome de resistência à insulina. A SM é a mais comum doença metabólica da atualidade e também a maior responsável por eventos cardiovasculares (2-4). Embora poucos dados epidemiológicos existam, o 3o. Censo de Saúde e Nutrição dos Estados Unidos sugere que cerca de 23,7% da população adulta americana é portadora da SM (3). A necessidade de uma abordagem multidisciplinar e de inúmeros medicamentos impõem ao paciente e ao sistema de saúde elevados custos, tanto com prevenção primária como com prevenção secundária e terciária. Apenas com este tipo de abordagem estes pacientes são adequadamente tratados e uma diminuição significativa da mortalidade pode ser alcançada (5). O maior entrave para o estudo epidemiológico da SM e das suas complicações reside no fato de que a sua definição ainda não é uma unanimidade. Pelo menos dois critérios têm sido adotados, um proposto pelo NCEP-ATPIII e outro pela OMS (6,7). Recentemente, todavia, um grupo finlandês validou estes critérios com algumas adaptações, o que possibilita a sua utilização como critério diagnóstico na prática clínica (tabela 1) (4). É necessário definir aqui, para inteiro entendimento da discussão que se segue, que um dos mais importantes aspectos fisiopatológicos e fenotípicos da SM é a presença da obesidade central ou visceral. Nenhum dos componentes da SM possui relação direta com o sistema nervoso central ou o eixo hipotálamo-hipofisário. Nos últimos anos, entretanto, diversos autores vêm comprovando que as alterações inerentes à SM relacionam-se indiretamente com diferentes eixos neuroendócrinos (principalmente corticotrófico, somatotrófico e gonadotrófico). Estas alterações hormonais neuroendócrinas muitas vezes promovem uma piora da própria SM ou podem estar associadas à predisposição para outras doenças. Por outro lado, doenças como acromegalia, síndrome de Cushing e a síndrome dos ovários policísticos, entre outras, têm mortalidade elevada associada ao comprometimento metabólico do paciente. Um hormônio recentemente descoberto, a leptina, embora não incluído diretamente nos eixos acima citados, parece ser mais um dos componentes das disfunções hormonais da SM. A leptina é um hormônio regulado pelo gen ob e é um importante marcador da quantidade de tecido adiposo. A maioria absoluta dos casos de obesidade em humanos está relacionada a um quadro de hiperleptinemia, o que denota o aumento do conteúdo total de gordura corporal, como também, provavelmente, uma resistência à leptina. A deficiência de leptina, apesar de rara, também se relaciona a um quadro grave de obesidade associado a hipogonadismo hipogonadotrófico (8). Embora seja produzida principalmente pelos adipócitos, sua principal ação é a regulação da saciedade a nível hipotalâmico, além de uma importante função na reprodução humana. Alguns dos efeitos da leptina in vitro incluem atenuação da ação da insulina nos hepatócitos, aumento da oxidação de ácidos graxos e da depleção de triglicérides nos adipócitos e diminuição da ligação da insulina aos adipócitos (1). Desta forma, a leptina é um dos responsáveis pela modulação da ação e da sensibilidade da insulina. Além disso, a sua associação com o eixo gonadotrófico e, possivelmente, com o eixos somatotrófico e corticotrófico, relacionam-na com a neuroendocrinologia da SM. O objetivo deste artigo, portanto, é revisar os aspectos neuroendócrinos envolvidos com a SM, notadamente com a deposição de gordura na região abdominal-visceral, e, com isso, facilitar o entendimento diagnóstico e terapêutico dessa associação.
	
A SÍNDROME METABÓLICA E O EIXO ADENOCORTICOTRÓFICO
Certos casos de obesidade têm claras características clínicas de hipercortisolismo, incluindo obesidade centrípeta, algumas vezes com tendência à formação de “giba de búfalo”, elevação da pressão arterial, resistência à insulina com intolerância à glicose e dislipidemia Observações em pacientes com síndrome de Cushing orientam para o importante papel dos glicocorticóides na regulação da distribuição de gordura corporal, especificamente sua ligação com obesidade central (10). Apesar de ainda não existir consenso em relação às potenciais anormalidades implicadas neste processo, a possibilidade da obesidade humana ser uma condição de hipercortisolismo vem sendo investigada. Diversos modelos de estudos sobre obesidade em animais têm demonstrado um aumento da secreção de glicocorticóides (11,12). Em humanos, a obesidade parece ser seguida de vários sinais de disfunções hipotalâmicas similares aos observados em roedores, mas usualmente em menor grau (9). De fato, já foi demonstrado que a obesidade é caracterizada por uma produção aumentada de cortisol, combinada a uma elevada taxa de turnover, a qual resulta num cortisol circulante normal e, freqüentemente, em níveis baixos pela manhã (13). Os primeiros estudos, todavia, não diferenciavam pacientes com obesidade central, mais relacionada com a SM, da obesidade periférica. Marin e cols. (14) encontraram que o cortisol urinário correlacionava-se diretamente com a relação cintura-quadril (RCQ) ou com o diâmetro sagital, medidas clínicas da centralização de gordura corporal. Além disso, quando submetidos a testes de estresse intelectual (testes matemáticos, quebra-cabeças, etc), o cortisol plasmático aumentava em relação direta com o diâmetro sagital. Estes dados sugerem que há uma sensibilidade aumentada do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) nos pacientes com obesidade central. Mais interessantes foram os achados de Pasquali e cols. (15) que demonstraram, em mulheres com obesidade central submetidas ao teste de estímulo com CRF ou ACTH, uma resposta aumentada do cortisol plasmático. Curioso é que as mulheres com deposição periférica de gordura demonstravam uma resposta do cortisol menor do que o grupo controle, como a sugerir que na obesidade periférica, diferentemente da central, haveria até uma diminuição da sensibilidade do eixo ao estímulo com CRF ou ACTH. Uma outra forma de avaliar o eixo HHA na obesidade é testando a sua supressibilidade. A utilização de testes convencionais para o diagnóstico da síndrome de Cushing, entretanto, pode causar confusão diagnóstica quando se avaliam as alterações do eixo na SM. A pouca sensibilidade e o pequeno poder discriminatório destes testes para as formas leves de hiperatividade do eixo HHA são problemas comuns (13). Por exemplo, ao se utilizar o teste com a dose de 1mg de dexametasona, o controle por feedback do eixo HHA tem sido encontrado como normal na obesidade (16). Entretanto, com doses menores, de 0,25 a 0,5mg, foi possível demonstrar que a supressão está diminuída quanto maior for o diâmetro sagitalabdominal (17). A dosagem do cortisol salivar se enquadra nas necessidades de avaliação do eixo HHA, pois possibilita a coleta de amostras repetidas durante o dia, sob diversas circunstâncias, além de estar medindo o cortisol livre circulante (13,18). Utilizando esta técnica em homens obesos, Rosmond e cols. (19) analisaram a cinética da atividade do eixo HHA, a resposta do cortisol a uma refeição padronizada e ao estresse, bem como a sua supressão por dose baixa (0,5mg) de dexametasona. Homens com regulação normal do eixo, e sem uma secreção de cortisol exagerada relacionada ao estresse, foram considerados como o grupo referência para a normalidade. Em cerca de um terço da população estudada, foi observado um funcionamento normal do eixo HHA, mas com sensibilidade normalalta ao estresse. Nestes, a secreção de cortisol fica mais elevada durante o dia, sugerindo um eixo freqüentemente ativado e sensibilizado. Em uma pequena porcentagem da amostra, cerca de 10%, as concentrações de cortisol durante o dia mostraram pequena variabilidade, sem muita reação ao estresse e com menor estimulação após a alimentação, quando comparado ao grupo referência. O perfil de secreção de cortisol neste grupo sugere uma perda completa (burn out) dos mecanismos fisiológicos de controle nictemérico do cortisol. Nos dois últimos grupos foram encontradas correlações positivas com a circunferência abdominal e o diâmetro sagital-abdominal, e, mais importante, com algumas variáveis metabólicas, como triglicerídeos, insulina, HDL (relação inversa), IGF-1 e com a pressão arterial, ou seja, com parâmetros indicativos da SM (19,20). A relação da dinâmica do ACTH com a obesidade tem sido pouco investigada. Pasquali e cols. (21) demonstraram que mulheres na pré-menopausa e com obesidade visceral apresentavam aumento da freqüência de pulso de ACTH e diminuição de sua amplitude, apesar de manterem concentrações sangüíneas médias de ACTH similares. A presença deste eixo hiperativado é confirmada mesmo com a estimulação máxima da hipófise após a administração combinada de CRH e AVP (22). A hiperatividade do eixo HHA na obesidade central poderia estar associada a um aumento do volume das glândulas adrenais. Assim, nosso grupo estudou 52 mulheres com diferentes graus de corpulência, submetendo-asa estudo com tomografia computadorizada para medir a gordura visceral e o volume das adrenais (23). Encontramos uma correlação significativa entre a RCQ e o volume das adrenais. Mais importante, o teor de gordura visceral também se relacionou diretamente com o volume das adrenais, embora no limite da significância (r= 0,228; p= 0,05). Ainda nos interessava saber se, no diabetes do tipo 2, uma expressão final da SM e que está intimamente relacionado à gordura visceral, este aumento das adrenais poderia estar presente. Estudamos, então, 22 mulheres obesas, sendo 11 diabéticas e 11 não diabéticas, submetendo-as ao mesmo protocolo radiológico anterior (24). Definitivamente, encontramos que o volume das adrenais das mulheres diabéticas era duas vezes maior que o das não diabéticas. Em resumo, a obesidade central-visceral, provável mecanismo maior da SM, relaciona-se a um aumento da atividade do eixo HHA e a uma diminuição da sua supressibilidade. Esta hiperatividade parece se expressar anatomicamente por um aumento do volume das adrenais em pacientes com obesidade visceral e com SM. 
A SÍNDROME METABÓLICA E O SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO 
O eixo HHA e o sistema nervoso simpático (SNS), envolvidos nos eventos de resposta ao estresse, estão intimamente conectados. Além disso, foi demonstrado que um aumento expressivo no peso corporal está associado com maior ativação simpática (25). Assim, na situação onde o eixo HHA é patológico, além da situação de secreção elevada de cortisol, a ativação do SNS central deve ser avaliada como outra potencial causa para as alterações somáticas (13). A possibilidade de ativação do SNS é indicada pela forte associação da elevação da pressão arterial e da freqüência cardíaca com o excesso de peso. Esta ativação e os efeitos cardiovasculares associados, ocorrendo agudamente em resposta a estímulos laboratoriais, parece ser mediada, pelo menos em parte, por peptídeos secretados centralmente e, possivelmente, também pelo eixo hipotálamo-hipófisário (26). Indivíduos com relação cintura/quadril maior que 1,0 apresentam pressão de pulso e freqüência cardíaca significativamente maiores, o que também se correlaciona com excreção elevada de metabólitos de catecolaminas, além de glicemia, insulinemia e perfil lipídico desfavoráveis (17). Grassi e cols. (27) evidenciaram que, em pacientes obesos normotensos, a atividade do SNS foi marcadamente maior que nos pacientes magros. O novo achado deste estudo é que, nos obesos, a atividade simpática não foi afetada pela administração aguda de dexametasona, mas foi claramente reduzida quando esta supressão foi mantida por 1 semana. Isto é compatível com a possibilidade desta hiperatividade simpática crônica nos obesos ser dependente, pelo menos em parte, de substâncias e/ou estruturas cuja liberação e/ou função sejam alteradas pela administração de dexametasona. As substâncias e/ou estruturas que seriam responsáveis pela relação estímulo simpático-obesidade ainda não foram identificadas. Existe, porém, a possibilidade de um maior envolvimento de substâncias liberadas pelo hipotálamo e/ou hipófise (27). Evidências indicam que CRH e neuropeptídeo Y (peptídeos liberados pelo hipotálamo) estimulam o SNS através de: 1) efeitos hormonais (liberação de CRH) que aumentariam a insulinemia (26,28); 2) ativação de vias descendentes do hipotálamo para a medula e neurônios simpáticos espinhais (28,29); e 3) determinação de resistência insulínica pela vasoconstrição no leito vascular de músculos esqueléticos (28,30). O aumento da atividade do SNS poderia não apenas ser responsável pela elevação da pressão arterial e da freqüência cardíaca, mas também pelo aumento na mobilização de ácidos graxos livres (AGL) do tecido adiposo. A elevação dos níveis de ácidos graxos é um importante achado na obesidade abdominal (31), exercendo profundos efeitos periféricos no desenvolvimento da resistência insulínica nos músculos e no fígado.
SÍNDROME METABÓLICA E O EIXO SOMATOTRÓFICO
A síndrome metabólica e o eixo somatotrófico o gh é um dos principais componentes do eixo somatotrófico. Sua secreção pela hipófise é controlada pelo hipotálamo através de 2 fatores: um de liberação, o GHRH (Growth Hormone Releasing Factor) e um de inibição, a somatostatina. Sua ação se dá primariamente através da regulação periférica do IGF-1 (Insulin-like Growth Factor) e das IGFBP 1 a 5 (Insulin-like Growth Factor Binding Proteins), além de possuir uma ação direta na maioria das células do corpo humano. Sua deficiência, tal como seu excesso, leva não somente a modificações no crescimento, mas também a uma ampla variedade de distúrbios metabólicos. Da mesma forma, as alterações metabólicas ocasionadas por diferentes doenças podem ter grande impacto na regulação do eixo somatotrófico. A obesidade é um estado de hipo-somatotropismo relativo, com diminuição da resposta do GH a vários estímulos conhecidos (45). Diversos estudos já comprovaram que o aumento do IMC está relacionado a uma diminuição na meia-vida (46), na produção, na freqüência e na amplitude (47) dos episódios secretórios do GH. De uma forma geral, a taxa de secreção e produção do GH diminui em 6% para cada unidade aumentada no IMC e é quase 4 vezes menor em pacientes obesos do que em controle normais (46). A diminuição na liberação do GH também já foi evidenciada em crianças (48) e adolescentes obesos (49) e correlaciona-se indiretamente mente com o IMC. Todas estas alterações são, entretanto, reversíveis com a perda de peso, chegando à normalização em casos onde o emagrecimento é maciço (50). As alterações no eixo somatotrófico, relacionadas à obesidade, parecem ser ocasionadas mais por fatores associados à SM do que ao simples aumento do tecido adiposo. Interessante é que a inibição da secreção de GH aos estímulos farmacológicos, como arginina e clonidina, relaciona-se inversa e independentemente com o teor de gordura visceral, medida por tomografia computadorizada (51). Além do mais, o pool de GH em 24 horas também se mostrou inversamente relacionado com a gordura visceral (52). Isto sugere que a inibição do eixo do GH está mais relacionada com a gordura visceral do que com o grau de obesidade. A quantidade de tecido adiposo está diretamente relacionada aos níveis plasmáticos dos AGL (53). Notese que os AGL estão mais aumentados em pacientes com obesidade central-visceral, e já foi demonstrado que elevações agudas ou crônicas nos AGL são capazes de inibir a liberação de GH pela hipófise (54). Com efeito, Casanueva e cols. (54) demonstraram que a adição de ácido oleico e caprílico a células somatotróficas in vitro é capaz de induzir um bloqueio direto da liberação de GH. Níveis elevados de AGL também interferem na resposta do GH a diversos estímulos conhecidos, inclusive ao GHRH. Trabalhos utilizando acipimox (45,55), uma droga que inibe a liberação de AGL perifericamente, demonstraram que o bloqueio na liberação do GH é reversível quando existe uma diminuição significativa dos AGL. Um outro possível mecanismo para a inibição da secreção do GH seria um aumento do tônus somatostatinérgico em pacientes obesos. A utilização da piridostigmina (56,57), um agonista colinérgico capaz de suprimir a liberação de somatostatina, é capaz de recuperar parcialmente a liberação de GH estimulado pelo GHRH em pacientes obesos. Desta forma, a SM parece relacionar-se a: 1) inibição direta da liberação de GH pela hipófise; 2) diminuição da resposta da hipófise ao GHRH; e 3) aumento do tônus da somatostatina. A hiperinsulinemia também é um dos fatores reguladores do eixo somatotrófico na SM. Melmed (58) já demonstrou que a insulina exerce efeito inibitório direto na liberação de GH pela célula somatotrófica. Níveis elevados de insulina estão também associados ao aumento da fração livre da IGF-1, através do bloqueio hepático na produção das IGFBPs e, conseqüentemente, da IGF-1 total (54,59). Isto levaria a um aumento nos níveis de somatostatina, contribuindo para o bloqueio da liberação de GH. Além disso, os efeitos da insulina parecem ser poten cializadospelos AGL. A diminuição tanto nos níveis de IGF-1 total quanto das IGFBPs (principalmente IGFBP-1 e 2) nos pacientes com SM também pode ser explicada pelos níveis baixos de GH associados à SM. A diminuição das IGFBPs, entretanto, aumenta a biodisponibilidade da IGF-1 livre, que exerce efeito inibitório na liberação de GH pela hipófise. Além disso, a fração livre do IGF-1 é a responsável pelo crescimento normal dos adolescentes obesos, que apresentam níveis diminuídos de GH, IGF-1 total e IGFBPs. Desta forma, discute-se hoje se a SM pode ser realmente considerada um estado de hipo-somatotropismo ou se os mecanismos compensatórios são suficientes para preservar ações primárias do GH, principalmente em crianças e adolescentes (60). Ainda existem diversas dúvidas a respeito do papel da leptina na regulação do eixo somatotrófico. A injeção de anticorpos anti-leptina em ratos levou a uma diminuição na secreção de GH, o que sugere a existência de uma relação entre os níveis de leptina e GH (61). Desta forma, seriam esperados níveis elevados de GH em pacientes obesos, secundários a hiperleptinemia. Duas explicações podem justificar o hiposomatotropismo evidenciado na obesidade: a resistência à leptina evidenciada em humanos obesos impediria sua ação no hipotálamo/hipófise (62) e/ou níveis normais de leptina exercem sua ação máxima no eixo somatotrópico (61). Desta forma, já foi demonstrado que os níveis de leptina correlacionam-se inversamente com os níveis de GH tanto em crianças (48) e adolescentes (49), como em adultos (59). A SM também parece exercer papel importante na regulação da GHBP (Growth Hormone Binding Protein). A GHBP é uma proteína de ligação do GH e é gerada através de clivagem proteolítica da porção extracelular dos receptores de GH. Desta forma, um aumento no número de receptores para GH leva a um aumento na GHBP. A diminuição dos níveis de GH na SM levaria a um aumento no número e sensibilidade dos receptores como mecanismo com mpensatório do hipo-somatotropismo. Este mecanismo também é um dos responsáveis pelo crescimento normal de crianças e adolescentes obesos. Trabalhos recentes comprovaram que níveis elevados de leptina (63), insulina (63,64), AGL (65) e a diminuição da sensibilidade à insulina (65) são fatores que estimulam a GHBP. Desta forma, níveis elevados de GHBP são um importante indicador de distúrbios metabólicos. Existem algumas semelhanças entre a SM e a deficiência de GH em adultos. Entre os achados de ambas, incluem-se a obesidade visceral (66), a dislipidemia e a resistência insulínica. O tratamento de pacientes com deficiência do GH proporciona uma importante melhora em diversos parâmetros metabólicos (67). O uso de GH recombinante (rhGH) em pacientes com a SM reduziu em 19% o teor de gordura visceral e produziu melhoras, embora modestas, no metabolismo lipídico e de glicose, sem alterações significativas no IMC. A diminuição nos níveis de colesterol, triglicérides e na gordura abdominal podem ter sido relacionadas ao efeito lipolítico do GH (68). O uso do rhGH em pacientes com a SM, entretanto, deve ser reavaliado, uma vez que os níveis de IGF-1 livre, já aumentados, podem sofrer uma elevação excessiva durante o tratamento. Em resumo, a obesidade, e principalmente a SM, é responsável por distúrbios importantes no eixo somatotrófico (figura 2). Por outro lado, as alterações metabólicas ocasionadas pela diminuição nos níveis de GH contribuem para uma piora da síndrome, principalmente através da diminuição da lipólise e do aumento dos AGL. Definir, entretanto, a obesidade ou a SM como um estado de hipo-somatotropismo é um fato discutível. Os níveis elevados da fração livre do IGF-1 permitem que a principal função do eixo somatotrófico seja exercida durante a adolescência: o crescimento. Desta forma, a SM é capaz de influenciar de maneira negativa ações secundárias do GH, sem, entretanto, alterar sua função primordial.
A SÍNDROME METABÓLICA E O EIXO GONADOTRÓFICO 
O eixo gonadotrófico é o responsável pela maturação sexual durante a puberdade e pela reprodução, sua função primordial. A produção dos principais hormônios sexuais (testosterona no homem e estradiol na mulher) é regulada através de dois hormônios hipofisários: o hormônio luteinizante (LH) e o folículo estimulante (FSH). Além disso, existem outras substâncias diretamente reguladas por este eixo, como os precursores androgênicos e a progesterona. A complexidade da relação hipófise-gônada faz com que pequenas alterações, em qualquer dos hormônios que participam da sua regulação, possam promover um grande impacto no eixo gonadotrófico. Doenças que diminuam a produção de LH e/ou FSH levam a um quadro de hipogonadismo hipogonadotrófico, enquanto que alterações primárias em gônadas (testículos ou ovários) levam a um hipogonadismo hipergonadotrófico. A SM altera o eixo gonadotrófico de diferentes maneiras em homens e mulheres. Em homens, existe uma diminuição dos níveis plasmáticos de testosterona total e livre, das proteínas de ligação dos hormônios sexuais (SHBG), uma atenuação da amplitude dos pulsos de LH e um aumento nos níveis de estradiol. Nas mulheres, por sua vez, existe um aumento dos níveis de testosterona e das gonadotrofinas, além de uma diminuição nos níveis de estradiol e da SHBG. Em ambos os sexos, a SM também apresenta uma importante relação com o desenvolvimento da puberdade. O hipogonadismo relacionado à SM em homens é ocasionado tanto por uma diminuição das gonadotrofinas como por uma inibição direta da produção de testosterona. Diversos autores já demonstraram alterações no ritmo circadiano do LH em pacientes com obesidade mórbida, levando a um quadro de hipogonadismo hipogonadotrófico (69,70). As alterações nos níveis da SHBG também apresentam importância clínica. Da mesma forma, as IGFBPs (descritas anteriormente) e a hiperinsulinemia também agem bloqueando a produção hepática da SHBG (71). Níveis baixos de SHBG são um importante marcador do hipogonadismo e parecem relacionar-se diretamente à mortalidade cardiovascular e à resistência insulínica (72,73). Estes níveis diminuídos, entretanto, explicam apenas parcialmente a diminuição dos androgênios. A própria diminuição da produção de testosterona pelos testículos pode ocasionar diminuição da SHBG (74). Seria esperado, então, que a diminuição das proteínas de ligação levasse a um aumento da testosterona livre. Pacientes com a SM, entretanto, apresentam níveis diminuídos tanto da testosterona total como da fração livre (69,72,75,76). A explicação para o hipogonadismo poderia vir através da leptina. Esta parece interferir com a produção de androgênios pelos testículos, já tendo sido demonstrado que a hiperleptinemia está relacionada a níveis baixos de testosterona (77). A identificação de receptores de leptina nos testículos sugere que pode existir um bloqueio periférico na produção dos androgênios (76,77). Isidori e cols. (75) demonstraram que a hiperleptinemia age bloqueando a produção de testosterona induzida pela gonadotrofina coriônica (hCG). Os autores também identificaram níveis baixos de 17-hidroxiprogesterona (17OHP) em pacientes com obesidade mórbida. Estes níveis, entretanto, apresentavam uma resposta exacerbada ao estímulo com hCG, o que já havia sido demonstrado previamente (71). Desta forma, parece que a leptina, assim como a insulina (78), age bloqueando a 17,20- liase, inibindo a conversão de 17OHP para androstenediona e, conseqüentemente, a produção de testosterona. Como existe uma diminuição total na produção, a diminuição nos níveis de SHBG não é suficiente para elevar os níveis da fração livre. Quanto maior o grau de obesidade, principalmente visceral (79), maior a inibição testicular e menores os valores de testosterona total e livre (74,80). O excesso de tecido adiposo relaciona-se a um aumento da atividade da aromatase. A hiperatividade desta enzima aumenta a conversão periférica de testosterona para estradiol, contribuindo para o hipogonadismo (81). Desta forma, os níveis elevados de estradiol também podem contribuir paraa supressão na liberação do LH. Parece que, em homens, o aumento da relação estradiol/testosterona livre também é considerado um fator de risco para DM, infarto agudo do miocárdio e hipertensão (81). A relação entre a SM e os androgênios em homens comporta-se da maneira descrita por Björntorp (82), como uma “janela fisiológica”. Existe um intervalo de normalidade nos valores de testosterona que não interfere com o perfil metabólico do indivíduo. Níveis baixos de androgênios, por sua vez, parecem relacionar-se à piora da resistência à insulina e a um aumento da mortalidade cardiovascular (75,83). O tratamento do hipogonadismo, com o re-estabelecimento de níveis fisiológicos de testosterona, melhora a sensibilidade à insulina, o perfil lipídico e a distribuição do tecido adiposo (84). No outro extremo, níveis elevados de esteróides sexuais, como evidenciado em pessoas que utilizam esteróides anabolizantes, estão associados à piora da resistência insulínica e do perfil lipídico, predisposição ao desenvolvimento de diabetes mellitus e aumento do riso cardiovascular (82,84). A SM, em mulheres, altera o eixo gonadotrófico de maneira oposta aos homens. O aumento da atividade da aromatase, relacionado à quantidade de tecido adiposo, está associado a uma elevação dos níveis de estrona, que, por sua vez, leva a uma maior secreção de LH pela hipófise, com diminuição do FSH. A resposta ovariana ao excesso de LH é um aumento da produção de androgênios. Desta forma, os níveis de testosterona encontram-se aumentados em mulheres com a SM. Já a diminuição dos níveis de FSH interfere com a maturação do folículo ovariano e o que condiciona uma diminuição nos níveis de estradiol. A ocorrência destas alterações é responsável pela alta prevalência da síndrome de ovários policísticos em pacientes com a SM (85). A resistência à insulina também leva a alterações no eixo gonadotrófico em mulheres. O aumento nos níveis de androgênio ocasiona uma diminuição na captação de glicose pela musculatura esquelética e resistência à insulina (86). A hiperinsulinemia está associada a um aumento direto da produção de androgênios pelo ovário e à diminuição das SHBG, o que aumenta a fração livre da testosterona. Além disso, o aumento da IGF-1 livre (conforme descrito), que ocorre na SM, leva a um aumento de volume ovariano, além de potencializar a ação do LH, e também contribui para o hiperandrogenismo (86). A leptina não parece relacionar-se ao hiperandrogenismo em mulheres. Diversos autores já comprovaram que o uso de anti-androgênicos e de sensibilizadores de insulina, embora melhorem a resistência insulínica, não alteram a concentração plasmática de leptina (87). Embora tenham níveis mais elevados que os homens, a hiperleptinemia não parece contribuir para as alterações no eixo gonadotrófico em mulheres com a SM. A leptina, embora seja produzida pelos adipócitos, é um dos principais ativadores do eixo gonadotrófico durante a puberdade. Os receptores da leptina, além de serem encontrados no hipotálamo, também já foram encontrados nos ovários e na próstata, indicando que a leptina pode regular de modo direto e indireto este eixo (88). Diversos estudos já comprovaram que os níveis plasmáticos de leptina aumentam conjuntamente aos esteróides sexuais em meninas durante a puberdade, refletindo o aumento no percentual de gordura. Em homens, os níveis de leptina são inversamente proporcionais aos níveis de testosterona e permanecem relativamente constantes durante a puberdade (89). Nesta fase, o aumento do IMC em homens é mais relacionado ao aumento de massa magra do que ao tecido adiposo (88). Desta forma, quanto maior a quantidade de tecido adiposo no corpo, maior a secreção de leptina e mais precoce a maturação sexual. De uma forma geral, um aumento de 1ng/ml nos níveis plasmáticos de leptina está associado à diminuição da idade média da menarca em 1 mês (90). Parece ser necessário um nível mínimo de leptina para que a puberdade possa ser desencadeada. Modelos animais e humanos de deficiência de leptina são associados a hipogonadismo hipogonadotrófico. Mais do que à obesidade simplesmente, a SM relaciona-se a importantes alterações no eixo gonadotrófico. As alterações nos hormônios sexuais, principalmente o hipogonadismo masculino (figura 3) e o hiperandrogenismo feminino (figura 4), têm um grande impacto na qualidade de vida dos pacientes. Um número considerável de pacientes que procura o serviço médico o faz mais por estas complicações do que pela SM propriamente dita. Embora a maioria dos estudos defina os níveis de SHBG, testosterona total e livre como preditores de risco cardiovascular e de desenvolvimento do diabetes mellitus, Abate e cols. (91), recentemente, sugeriram que estes são apenas marcadores indiretos da obesidade e da resistência insulínica, que seriam os reais fatores de risco. Os profissionais que lidam com estes pacientes devem conhecer e entender as imposições da SM no eixo gonadotrófico, de modo a oferecer um tratamento adequado a todas as queixas do paciente. CONCLUSÕES As profundas alterações hormonais que acompanham a SM parecem ser, em geral, conseqüentes ao excesso de peso, notadamente ao aumento da gordura visceral. Há uma complexa interrelação entre a resistência à insulina e a hiperinsulinemia, atuando nos diferentes eixos neuroendócrinos. Mais especificamente, no eixo HHA um possível estado de hipercortisolismo subclínico e/ou tissular se manifesta por níveis baixos de cortisol no período matinal. No eixo somatotrófico, a expressão clínica maior dá-se nos níveis de GH suprimidos e não estimuláveis pelos testes convencionais de liberação deste hormônio. Além disso, níveis baixos de IGF-1 e de IGFBP1 também acompanham a SM. Finalmente, um estado de hipogonadismo em homens e hiperandrogenismo em mulheres constituem importantes aspectos clínicos da SM. A correta avaliação de pacientes obesos, portadores da SM, depende do conhecimento prévio destas alterações para a adequada interpretação dos testes diagnósticos que envolvem estes eixos.
01) OBESIDADE E DOENÇAS ASSOCIADAS
Asma A asma é uma doença inflamatória crônica das vias respiratórias, caracterizada por obstrução variável ao fluxo aéreo, reversível espontaneamente ou com medicações. Sobrepeso e obesidade são caracterizados pelo acúmulo excessivo de gordura corporal, sendo definidos como índice de massa corporal (IMC) ≥ 25 e ≥ 30 kg/m2 , respectivamente. 
Epidemiologia : A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que cerca de 300 milhões de indivíduos sejam afetados por asma no mundo e que em 2015 cerca de 700 milhões de adultos serão obesos, o que estabelece a asma e a obesidade como dois problemas de saúde prevalentes e com crescente incidência. ▶ A obesidade vem sendo identificada como fator de risco para o desenvolvimento e expressão da asma em crianças e adultos, com os primeiros relatos dessa associação datando de 1980. Nessa época, estudou-se o impacto do sobrepeso e da obesidade na prevalência de doenças crônicas. Desde então, inúmeros estudos têm abordado esse tema, sugerindo, inclusive, que pacientes asmáticos obesos podem representar um fenótipo distinto de asma. Em análise publicada em 2007, pacientes com IMC ≥ 25 apresentaram 50% mais chance de incidência de asma, quando comparados a pessoas de peso normal. A prevalência entre os sexos do binômio obesidade e asma ainda não é completamente determinada e existe controvérsia entre os estudos epidemiológicos, alguns demonstrando que essa influência é semelhante entre homens e mulheres e outros reportando que essa relação é menos frequente entre os homens. 
Fisiopatologia: A relação entre obesidade e asma tem uma via dupla. A asma pode promover ganho de peso tanto pela promoção do sedentarismo como pelo uso ocasional de corticoide oral. A obesidade, por outro lado, independente de sua causa, promove uma série de alterações na fisiologia respiratória que podem estar direta ou indiretamente ligadas ao aparecimento ou à piora da asma. A obesidade está relacionada com o aumento do volumesanguíneo total e pulmonar e a redução dos volumes pulmonares, da capacidade pulmonar total, da capacidade residual funcional e do volume expiratório de reserva. Consequentemente, há fechamento de unidades pulmonares periféricas, anormalidades na relação entre ventilação e perfusão e hipoxemia, especialmente na posição supina. A obesidade também acarreta diminuição da complacência do sistema respiratório, menor eficiência dos músculos respiratórios e aumento da demanda ventilatória, com elevação na frequência respiratória e diminuição do volume corrente. Os obesos, por respirarem com volumes pulmonares menores, podem ter alterações na função das vias respiratórias e na plasticidade da musculatura lisa, o que facilita a hiperresponsividade brônquica e a redução do calibre das vias respiratórias. Existem também evidências de que a obesidade está associada à asma não alérgica. Pacientes asmáticos obesos não demonstram ter aumento da inflamação eosinofílica nas ▶ vias respiratórias. Isso sugere que o mecanismo pelo qual a obesidade contribui para a piora clínica da asma não envolve a clássica resposta inflamatória Th-2, mas sim mecanismos específicos do “estado de obesidade”, o que seria uma explicação para a resposta variável desses pacientes à terapia convencional usada na asma, especialmente a relativa resistência aos corticosteroides. Como a obesidade é considerada um estado pró-inflamatório, há a liberação de citocinas como interleucina 6 (IL-6) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), entre outras, pelos adipócitos, bem como a redução de citocinas anti-inflamatórias. Obesos asmáticos frequentemente apresentam aumento do estresse oxidativo e resistência a hormônios como a adiponectina, resistina e leptina, que podem estar mais elevados nesses indivíduos. Várias dessas alterações podem estar associadas direta ou indiretamente a inflamação das vias respiratórias. Além dos mecanismos descritos, é possível que comorbidades frequentemente associadas à obesidade possam exacerbar ou dificultar o controle da asma. Nesse contexto, destacam-se o refluxo gastresofágico e a apneia obstrutiva do sono (AOS). Apresentação clínica e tratamento O quadro clínico da asma é caracterizado por episódios recorrentes de sibilos, tosse e sensação de opressão torácica, especialmente durante a noite ou cedo pela manhã. A obesidade pode influenciar a história natural da asma e sua resposta terapêutica, resultando em pior qualidade de vida para os pacientes. Descreve-se na literatura maior dificuldade no controle da doença e aumento na gravidade dos sintomas em asmáticos obesos, quando comparados com indivíduos de peso normal. Vários trabalhos independentes mostraram associação entre obesidade e dificuldade de controle da asma. Um estudo envolvendo mais de 3 mil pacientes asmáticos, divididos em categorias de acordo com o IMC (normal, sobrepeso ou obesidade), mostrou haver correlação entre o IMC e medidas de controle da asma. Nesse trabalho, indivíduos asmáticos com sobrepeso ou obesidade apresentaram maior frequência de sintomas contínuos, uso de β-agonista de resgate, absenteísmo e maior probabilidade de asma persistente grave. Lavoie et al. também mostraram que a obesidade estava associada a pior controle da asma e queda da qualidade de vida. Ao estudar as características e a gravidade da asma em obesos e não obesos, o grupo de ▶ Pakhale evidenciou pior função pulmonar entre os asmáticos obesos. Os obesos desse estudo também apresentaram mais comorbidades e mostraram-se mais suscetíveis ao diagnóstico errôneo de asma quando admitidos em departamento de emergência com sintomas respiratórios. A obesidade está associada a uma resposta reduzida aos medicamentos específicos para asma, especialmente em indivíduos com obesidade grau 3 (IMC ≥ 40). Em análise post hoc reunindo dados de estudos envolvendo cerca de 3 mil pacientes asmáticos, um estudo demonstrou que a resposta aos corticoides inalados reduziu com o aumento do IMC, enquanto a resposta aos antagonistas dos leucotrienos permaneceu estável. As razões para a ocorrência desse achado permanecem desconhecidas. Perda ponderal, mesmo que modesta, reduz exacerbações, melhora o controle, diminui a gravidade da asma e a necessidade de medicação de resgate. SteniusAarniala et al. mostraram que uma redução de 15% do peso corporal em indivíduos obesos melhorou os sintomas da asma, o pico de fluxo e os valores espirométricos. Entretanto, os mecanismos pelos quais a perda de peso melhora o controle da asma e a função pulmonar são pouco conhecidos. Tais modificações são especialmente vistas em indivíduos com obesidade grau 3 submetidos à cirurgia bariátrica (CB). Em conclusão, diante da associação descrita, é sempre prudente suspeitar de asma em pacientes obesos, cujo diagnóstico deve considerar, além da história clínica, a prova de função pulmonar. Em pacientes nos quais o diagnóstico de asma já está estabelecido, é fundamental a busca ativa de comorbidades. Por outro lado, o tratamento da obesidade pode contribuir para o controle da asma. Apneia obstrutiva do sono A AOS é definida pela obstrução total (apneia) ou parcial (hipopneia) recorrente da via respiratória superior durante o sono. A coexistência de sonolência diurna ou a presença de doenças cardiovasculares (DCV) define a síndrome de apneia obstrutiva do sono (SAOS). Apresentação clínica O ronco é o principal sinal clínico e está presente em virtualmente todos os pacientes ▶ portadores de AOS. Nem todo indivíduo que ronca tem AOS; no entanto, quando o ronco é alto e frequente, perturba outras pessoas, a probabilidade de AOS é extremamente alta. Pausas respiratórias durante o sono, presenciadas pelo parceiro ou por algum familiar, são os sintomas mais específicos. O maior problema do ronco é que, na maior parte das vezes, não é percebido pelo paciente e pode facilmente não ser detectado pelo médico. A presença de sonolência excessiva diurna é uma consequência do sono fragmentado da AOS e, com frequência, não é relatada ou é confundida com estresse ou depressão. Outros sintomas associados à AOS incluem perda de qualidade de vida, fadiga, noctúria, impotência sexual, cefaleia matinal e insônia. Existem evidências crescentes de que a AOS contribui para várias DCV, incluindo hipertensão arterial sistêmica (HAS), fibrilação atrial, aterosclerose, insuficiência cardíaca (IC), infarto agudo do miocárdio (IAM) e acidente vascular cerebral (AVC). Obesidade e apneia obstrutiva do sono A obesidade é o principal fator de risco para a AOS. A deposição de gordura, em particular nas vias respiratórias superiores, contribui para o seu estreitamento e colapso durante o sono. No entanto, a ausência de obesidade não afasta a possibilidade de AOS. Nos pacientes sem obesidade, anormalidades craniofaciais podem estar envolvidas. Indivíduos com obesidade central e circunferência cervical aumentada (maior que 38 cm nas mulheres e que 43 cm nos homens) estão sob risco aumentado de apresentar AOS. A circunferência da cintura (maior que 102 cm em homens e 88 cm em mulheres ocidentais) também é fator de risco independente para AOS, além de refletir distribuição central de gordura. Cerca de 40% dos indivíduos com IMC > 40 kg/m2 e 50% dos com IMC > 50 têm AOS clinicamente significativa. Indivíduos de origem asiática portadores de AOS têm IMC menor que indivíduos de raça branca. Tal achado deve estar relacionado com a maior porcentagem de gordura corporal entre os asiáticos e com a definição de obesidade entre asiáticos, que exige um ponto de corte menor (IMC > 25 kg/m2 ) em relação aos caucasianos (IMC > 30 kg/m2 ). Existem evidências de que o ganho de peso também possa estar associado à AOS. Nesse sentido, a leptina, substância produzida pelos adipócitos com função de supressão do apetite e aumento do gasto energético, contribuiria para a perda de peso. Indivíduos obesos têm altos níveis de leptina, provavelmente por uma resistência à sua ação. Pacientes com AOS possuem níveis plasmáticos 50% maiores de leptina, se comparados com obesos sem distúrbiosrespiratórios do sono. Tudo isso parece estar intimamente relacionado em um ciclo em que a obesidade predispõe ao aparecimento da AOS, que se perpetua por meio da sua influência negativa sobre o peso corporal. Alterações da estrutura craniofacial podem predispor à AOS por restrição das partes moles da via respiratória superior. De fato, existe interação da anatomia craniofacial e tecidos moles da via respiratória superior. Quando há estrutura óssea estreita (p. ex., retrognatia), o aumento de partes moles causado pelo ganho de peso eleva o risco de desenvolvimento de AOS. Caso haja estrutura craniofacial ampla, a deposição de gordura ao redor da via respiratória superior representa risco menor. Outros fatores de risco para o desenvolvimento de AOS incluem idade, sexo masculino, diferenças individuais na ativação dos músculos da via respiratória e do controle da ventilação. Desses fatores de risco, a obesidade explica apenas de 30 a 50% da variabilidade do índice de apneia e hipopneia; porém, é o único fator de risco que pode ser modificado. A obesidade se relaciona com a AOS por outras vias que não a compressão mecânica da via respiratória. Durante o sono, o indivíduo obeso tem redução significativa dos volumes pulmonares por aumento da gordura abdominal e pelo decúbito. A parede faríngea sofre influência da tração da traqueia por meio de estruturas mediastinais, o que resulta em dilatação da faringe por tensão de suas paredes laterais. A redução dos volumes pulmonares reduz a tração da traqueia que ocorre durante a negativação da pressão intratorácica e descenso do diafragma, o que leva a um aumento da espessura da parede faríngea e estreitamento da via respiratória. A AOS é comum em familiares de portadores da doença. Pillar e Lavie encontraram AOS em 41% de filhos de portadores da síndrome. Existe significativa sobreposição de substrato genético para obesidade e AOS. Em um estudo que avaliou o polimorfismo do receptor da leptina, correlacionaram-se significativamente AOS e obesidade, em comparação com indivíduos saudáveis. A obesidade está intimamente ligada à fisiopatologia da AOS, por mecanismos diretos ou indiretos. A privação do sono é um fenômeno comum em nossa sociedade e pode também ser resultado da AOS devido à fragmentação do sono. A obesidade, a AOS e a privação do sono estão frequentemente associadas, podem provocar alterações ▶ ▶ metabólicas, como resistência à insulina (RI), aumento de atividade inflamatória, dislipidemia e aterosclerose, e são potenciais promotores de DCV e diabetes. Epidemiologia Os casos de obesidade têm aumentado rapidamente nos últimos anos. Como a obesidade é considerada o principal fator de risco para AOS, um aumento da AOS também deve ter ocorrido. Várias evidências epidemiológicas demonstram a importância da obesidade no desenvolvimento e progressão da AOS, que atinge cerca de 25% entre adultos da população geral e chega a 45% entre indivíduos obesos. Dos pacientes com diagnóstico de AOS cerca de 70% têm sobrepeso ou obesidade. Existe forte evidência de que o excesso de peso seja um fator causal para AOS, pois leva à deposição de gordura ao redor da via respiratória superior e contribui para a diminuição de seu lúmen. Mudanças induzidas pela obesidade no mecanismo central do controle respiratório também podem estar implicadas. Tratamento Existem dados epidemiológicos demonstrando que a perda de peso reduz a gravidade da AOS. Em uma análise longitudinal que avaliou 690 indivíduos em Wisconsin, por um período de quatro anos, um aumento de 10% do peso corporal esteve associado a um incremento de seis vezes no risco de AOS. Nesse mesmo estudo, redução de 10% do peso reduziu em 26% o índice de apneia-hipopneia (IAH). Em estudo randomizado, pacientes com AOS leve com IAH médio de 10 eventos por hora foram submetidos a dieta de 600 a 800 kcal e aconselhamento de estilo de vida ou a aconselhamento apenas. Após um ano, o grupo de tratamento com dieta perdeu 10 kg e apresentou redução de 4 pontos no IAH. Já o grupo de aconselhamento apenas perdeu 2,4 kg, sem alteração no IAH. A deposição de gordura sob a mandíbula, na língua, no palato mole e na região parafaríngea leva a menor diâmetro do lúmen da via respiratória e a aumento da tendência ao colapso, predispondo a AOS. Enquanto a obesidade aumenta o risco de AOS, a própria apneia do sono pode predispor ao ganho de peso e obesidade. Pacientes com diagnóstico novo de AOS apresentaram um ganho recente de peso no período que antecedeu o diagnóstico. Somado a isso, o tratamento da AOS com uso da pressão positiva contínua em vias respiratórias (CPAP), por seis meses, demonstrou ▶ redução na gordura visceral de pacientes independentemente da associação à perda ponderal. O mecanismo dessa associação é multifatorial; pode, por exemplo, estar relacionado com os hábitos de vida, como sedentarismo causado por sonolência diurna e capacidade física diminuída. A fragmentação do sono pode levar à privação de sono, a qual tem papel importante na relação entre AOS e obesidade (Figura 37.1). Indivíduos com sono restrito a 4 h por duas noites tiveram um aumento de 28% nos níveis de ghrelina e redução de 18% dos níveis de leptina, quando comparados a indivíduos com 10 h de sono por noite por duas noites seguidas. Além disso, esses indivíduos tiveram aumento de apetite por alimentos com alto teor calórico, ricos em carboidratos. Estudos epidemiológicos revelam relação direta entre tempo reduzido de sono e sobrepeso ou obesidade. A privação do sono leva ainda ao aumento de atividade inflamatória sistêmica e RI. A AOS, por outro lado, também está associada a distúrbios metabólicos como RI, elevação de colesterol total e triglicerídios (TG) e redução de HDL-colesterol. Do ponto de vista prático, é importante uma busca proativa da AOS em pacientes obesos. O tratamento de eleição para a AOS de moderada a grave é o uso contínuo noturno de CPAP, que garante a abertura da via respiratória superior durante o sono e a eliminação da AOS. Por outro lado, conforme destacado antes, a perda de peso contribui para a melhora da AOS. O tratamento cirúrgico da obesidade, levando a grande perda ponderal, pode eliminá-la em pacientes com obesidade mórbida. Síndrome da hipoventilação da obesidade A síndrome da hipoventilação da obesidade (SHO) ou síndrome de Pickwick é definida como obesidade (IMC > 30 kg/m2 ) associada à hipoventilação alveolar (PaCO2 > 45 mmHg) enquanto acordado, excluindo-se outras causas de hipoventilação. Epidemiologia Não há estudos epidemiológicos que tenham analisado especificamente a prevalência dessa doença. A prevalência da SHO se correlaciona ao IMC. Em um estudo que avaliou pacientes internados com IMC ≥ 35 kg/m2 , 31% apresentavam hipoventilação não explicada por outros motivos. Naqueles com IMC ≥ 50 kg/m2 , 48% tinham ▶ hipoventilação. Apesar de homens terem maior risco para AOS, o mesmo não tem sido descrito na SHO. A mortalidade da SHO é elevada quando não tratada e chega a 46% em 7 anos. Quadro clínico Os pacientes portadores de SHO podem apresentar hipersonolência, fadiga, hipoxemia, dispneia, cefaleia e, ocasionalmente, déficit de memória e dificuldade de concentração, além de ronco alto e pausas respiratórias. Apesar de a instalação da SHO ser lenta, a apresentação como insuficiência respiratória aguda hipercápnica não é rara. O exame físico pode revelar cianose, sinais de cor pulmonale e outras causas de hipoventilação, como cifoescoliose, doença pulmonar ou miopatia. ▶ Figura 37.1 Apneia obstrutiva do sono. HDL: lipoproteína de alta densidade. Fisiopatologia Os mecanismos envolvidos na gênese da SHO ainda não são totalmente conhecidos. No entanto, há três componentes principais relacionados com a mecânica pulmonar alterada, com a anormalidade do controle central da ventilação e com os distúrbios respiratórios do sono. A complacência da caixa torácica e os volumes pulmonares, em particular a capacidade residual funcional e o volume de reserva funcional, estão reduzidos em pacientes obesos. Como consequência, há a possibilidade