PRINCÍPIOS DA QUIMIOTERAPIA

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Luana Schlindwein Imhof
Univille
 PRINCÍPIOS DA QUIMIOTERAPIA
· Para cânceres epiteliais, muitas vezes o mais importante é tratamento cirúrgico 
· Mecanismo de ação: extermínio de todas as células, todo o sistema hematopoiético (aplasia)
· Duração em média 2 anos e meio 
· Transplante de medula óssea: 10% de mortalidade – além de aumentar o risco de doenças cardíacas, pulmonares, reação enxerto-hospedeiro
QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA
· HISTÓRICO: Mostarda nitrogenada -> Usada na primeira e segunda guerra e percebeu-se que destruiu a linhagem linfóide possibilitando o tratamento de cânceres linfóides. 
· TIPOS DE QUIMIOTERAPIA:
· DOENÇAS NÃO MALIGNAS: Psoríase, doença de Chron, retocolite ulcerativa, AR, doenças em que usamos a quimioterapia 
· DOENÇAS MALIGNAS: A quimioterapia promove a destruição de células que se multiplicam rapidamente. Por isso a quimio faz com que ocorra queda de cabelo, lesão de mucosa(bucal), destruição das células dá origem branca 🡪 ou seja, tecidos que possuem uma multiplicação rápida. 
· A maioria das células neoplásicas são células normais com alteração na sua proliferação e portanto, a maioria de seus antígenos são comuns às células normais, por isso a dificuldade do tratamento. 
· O futuro da quimioterapia é conseguir atingir vias metabólicas que apenas as células cancerígenas possuem, dessa forma estaríamos diminuindo seus efeitos adversos. Ou até mesmo, marcadores que só possuem nessas células.
· Ex: As células linfóides da medula óssea podem ter um déficit na produção de aspartato. Existe uma enzima chamada asparginase, quando eu medico com asparginase (L-asparginase: forma levogira da asparginase), a célula neoplásica não consegue mais produzir a asparginase (mas a célula normal continua produzindo) e então é possível destruir a célula neoplásica. (essa é uma exceção que tem poucos efeitos colaterais)
· ÍNDICE TERAPÊUTICO 
· Ciclo específico e não específicos 
· Associação de drogas
· Pode dar alta dose e não tem toxicidade = índice terapêutico grande 
· Relação entre o efeito da substância e a toxicidade. 
· Tenho um efeito baixo quando o índice terapêutico é muito próximo do efeito tóxico. É um índice terapêutico alto quando ocorre o inverso. 	Comment by Luana Schlindwein Imhof: Ou seja: depende de cada pessoa e cada quimio
· EFEITOS COLATERAIS
· Associação de drogas
· ASPARGINASE: 
· Mecanismo de ação: enzima macromolecular isolada da Escherichia coli ou da Erwinia carotovora. 
· A asparaginase hidrolisa o aminoácido asparagina, essencial para o processo de divisão das células leucêmicas. As células normais são poupadas, pois, em geral, têm capacidade de produzir sua própria asparagina. A asparaginase derivada da Erwinia carotovora é reservada para casos de hipersensibilidade à asparaginase. Agente específico de fase do ciclo celular (fase G-1). Fonte: bula do medicamento. 
· As drogas quimioterápicas seguem esse padrão em relação ao ciclo celular: 
· CICLO ESPECÍFICO: drogas que são específicas para cada parte do ciclo celular 
· NÃO CICLO ESPECÍFICO: são drogas que agem em todo o ciclo celular) 
CICLO CELULAR
· As células se dividem em:
· Células Lábeis: 
· As lábeis são aquelas que continuam a se multiplicar durante a vida toda (células epiteliais, hematopoiéticas e linfóides). 
· Células Estáveis: 
· As estáveis normalmente não se dividem, contudo têm a capacidade de proliferar quando estimuladas (são as células das glândulas como: fígado, pâncreas, salivares, endócrinas e as células derivadas do mesênquima como fibroblastos, osteoblastos).
· Células G0 ou Permanentes: Neurônios.
· As permanentes são aquelas que perderam totalmente a capacidade de se dividir, como as células do sistema nervoso central e músculo. Uma reconstrução original da área lesada só poderá ocorrer se as células afetadas forem do tipo lábil ou estável porque se for do tipo permanente, ocorrerá a substituição por tecido conjuntivo.
Período G1: 
· Duração- mais variável- tecidos c/ renovação rápida, G1 curto 
· n° de cromossomos -> nesta fase, célula com 2n de cromossomos 
· Atividade: reinício da síntese de RNA e proteínas, que estavam interrompidas na mitose
· Danos no DNA durante G1: entram em ação mecanismos de reparo do DNA. Proteína p53 dá o sinal de parada do ciclo. Mutações na p53 – câncer.
Período S: 
· Duplicação semiconservativa da cromatina 
· Síntese de histonas ocorre na fase S, junto com a síntese de DNA 
· Atividade- replicação da totalidade do DNA 
Período G2: 
· Duração- curto (2 a 4h), 
· Atividade- preparativos para a próxima mitose, mas nem todos são conhecidos 
· Síntese das proteínas não histônicas que vão se associar aos cromossomos na sua condensação na mitose 
· Acúmulo do complexo ciclina Cdk (cyclin-dependent kinase) – regulador da transição G2-M. 
· Síntese de RNA e de proteínas iniciadas no período G1 continuam nos períodos S e G2 e se interrompe no período seguinte (mitose).
· Se eu tenho um tumor que não se multiplica ou se multiplica muito pouco. Se eu der um antineoplásico que age na fase S os resultados não serão eficazes pois as células estão na fase G0 e não na fase S, elas se multiplicam muito pouco, ou seja, entra muito pouco na fase de replicação. 
· Quando passa de uma fase para outra temos pontos de parada: pontos de parada onde a célula passa por checagem para encontrar defeitos, que se estiverem presentes levam a morte celular
· Todos são pontos dentro do ciclo celular que bloqueia a continuidade do ciclo celular, mas quando ocorre a alteração em algumas organelas ou no ácido nucleico a célula para sua multiplicação. 
· Os antineoplásicos agem de acordo com o ciclo celular. 
· Células tumorais não apresentam efetividade desses pontos
QUIMIOTERÁPICOS
· Alquilante 
· Antimetabólicos 
· Produtos Naturais 
· Outros Agentes 
· Hormônios e Antagonistas
ALQUILANTES
· Mostardas Nitrogenadas -> vieram a partir dos gases utilizados na primeira guerra (principais elementos desse grupo)
· Etileniminas e Metilmelaminas
· Alquil Sulfonatos
· Nitrosuréias
· Triazenos
· Histórico: 
· 1854 sintetizada a mostarda nitrogenada
· 1942 estudos clínicos
· 1963 era moderna da QMT antineoplásica
· Química:
· Eletrofílicos, alquilam o DNA
· Tornam o DNA um radical alquila (radical monovalente derivado de hidrocarboneto)
· Causam ligações cruzadas entre as fitas do DNA (dessa forma a célula entra em apoptose devido às lesões no DNA)
· Mutagênicos e citotóxicos 
· Alquilantes aumentam a chance de desenvolver uma segunda neoplasia, por isso deve ser evitada em homens e mulheres jovens. 
· Efeito citotóxico 
· Altera a síntese do DNA e a divisão celular
· Efeito maior em células em divisão (mas ele age em todas as células)
· Dependente dos mecanismos de reparo do DNA
· Ativa o “sistema” p53 G1/S check point e apoptose
· Não ciclo específico
· Pode ser usado em qualquer tipo de neoplasia.
· Resistência a alquilantes: 
· Diminuição da entrada ativa de droga intracelular – jogam para fora o fármaco
· Aumento de substâncias detoxificantes dentro da célula
· Aumento de atividade do DNA repair 
· Aumento da metabolização do alquilante 
· Existem situações em que se utiliza outras drogas para evitar/retardar o efeito de quebra dos alquilantes. 
· É preciso ferir a célula pra ela morrer, ou seja, uma lesão que o sistema de reparo de DNA não consiga reparar, mas quando eu tenho esse sistema reparando mais que o normal isso leva a morte celular também. (ex: pode ocorrer em melanoma). 
· Toxicidade: 
· (principal) Mielotoxicidade em tecido epiteliais age em todas as células, mas nas células que se dividem mais o efeito vai ser maior (por isso teremos mucosite e alopecia). 
· Neutropenia (nadir (ponto mais baixo da neutropenia) 14-21 dias)
· Diminuição imunidade celular e humoral
· Diarreia (desnudação do intestino), úlceras orais. 
· Fibrose pulmonar (variável), lesão endotelial (doença veno-oclusiva hepática em altas doses)
· CNS náusea e vômitos, alteração estado mental, coma e convulsões
· Mutagênese e carcinogênese
· Principaismostardas nitrogenadas: 
· Mecloretamina (era utilizado para linfoma de hodgkin)
· Ciclofosfamida (usada também no tratamento de vasculites e lúpus)
· Ifosfamida
· Melfalan
· Clorambucil
ANTIMETABÓLICOS
· Agem normalmente na fase S quando ocorre a replicação do DNA. Impedem a passagem da fase S para a G2 (ou seja, antes da mitose). 
· Antagonistas do Ácido Fólico
· Análogos da Pirimidina
· Análogos da Purina e inibidores correlatos
· Metotrexato: 
· O Metotrexato é um antimetabólito e análogo ao ácido fólico. 
· Entra nas células por transporte ativo e inibe a enzima di-hidrofolato redutase. Dihidrofolatos devem ser reduzidos para tetraidrofolatos por esta enzima, antes de poderem ser utilizados como transportadores de grupos de um carbono na síntese de nucleotídeos de purina e timidilato. 
· Portanto, metotrexato interfere com a síntese de DNA, reparo e replicação celular. (Pode bloquear isso dando ácido folínico direto)	Comment by Luana Schlindwein Imhof: parte mais importante!
· Inibidor da dehidrofolate redutase e das enzimas da síntese de purinas e timidilato. 
· Ácido fólico é necessário, derivado de cofatores tetrahidrofolatos e provê carbono para a síntese das purinas e timedilato
· A enzima dihidrofolate redutase é o local chave de ação do MTX e outros análogos do ac. fólico. Depleção de cofatores tetrahidrofolatos com alteração síntese do DNA. 
· Não cruzam a barreira hemato-liquórica.
· Farmacocinética: 
· Agem na fase S do ciclo celular.
· Bem absorvido VO. Após infusão EV clearance trifásico. Distribuição rápida, após clearance renal 2-3h e terceira fase 8-12.
· Insuficiência Renal altera última fase. 
· Derrame Pleural e ascite podem armazenar MTX.
· 50% ligado a albumina é deslocado por sulfas, salicilatos, tetraciclina e DFH.
· Excreção renal por filtração glomerular e secreção tubular. Drogas que reduzem o fluxo renal (AINE), e nefrotóxicas (cisplatina) ou ácidos orgânicos fracos (aspirina ou piperacilina) podem retardar a excreção e aumentar toxicidade do MTX.
· Mecanismo de resistência:
· Transporte dificultado intracelular
· Produção de dihidrofolato redutase com menor afinidade ao análogo do ácido fólico – a célula produz algo que bloqueia mais e deixa o ácido fólico visível para enzima que seguirá na sua via normal
· Amplificação ou regulação gênica da dihidrofolate redutase (de modo que a droga não consiga agir)
· Altas doses de MTX podem superar a resistência. (a dose é 50mg/M², mas em alguns casos pode se chegar 500mg/m²) 🡪 Mas para isso precisamos dar algo que bloqueie o metrotrexidado no tempo que ele estiver agindo, dou o produto que aparece depois do bloqueio para evitar efeito colateral (ex: ácido folínico) 🡪 modo de fazer o fármaco ser eliminado do organismo.
· Uso terapêutico:
· Psoríase. Artrite Reumatóide.
· LLA, osteossarcoma, neoplasia trofoblástica gestacional (funcional muito bem), ca de mama, LNH, ca de ovário, cabeça e pescoço e bexiga.
· Toxicidade: 
· Por agir nas células de alto poder proliferativo, pode causar: 
· Mucosite, mielossupressão, trombocitopenia com nadir 5d.
· Pneumonite, disfunção hepática e cirrose em uso crônico.
· Teratogênese, esterilidade, aborto. Alopécia
PRODUTOS NATURAIS
· Produtos que agem na fase M
· Alcalóides da vinca
· Taxanes 
· Epidofitoxinas 
· Camptocinas
· Antibióticos
· Enzimas
· Modificadores de Resposta Biológica
· ALCALÓIDES DA VINCA
· Vincristina – Vimblastina – Vinorrelbine
· Ligam-se à tubulina bloqueando a polimerização dos microtúbulos e impedem a despolimerização. Levam as células à morte. Conhecidas como veneno do tubo
· Absorção VO inadequada. 
· Meia vida similar ao redor 2h.
· Efeitos colaterais: 
· Mielotoxicidade (vimblastina e vinorrelbine maiores) neutropenia. Neurotoxicidade (vincristina maior) 
· Neuropatia periférica e constipação. Alopécia em alguns pacientes.
· TAXANES:
· Plactaxel e docetaxel (produtos isolados do plátano) 
· Promove a polimerização dos microtúbulos. Ligam-se aos microtúbulos com alteração do citoesqueleto e para da célula na mitose. Promove apoptose.
· Uso endovenoso. O clearance diminui com a concentração plasmática
HORMÔNIOS E ANTAGONISTAS
· Glicorticóides (pode ser usado no tratamento da leucemia) 
· Progestágenos (câncer de próstata e mama) 
· Estrógenos (câncer de próstata e mama)
· Antiestrógenos (câncer de prostata)
· Androgenios (câncer de mama)
· Antiandrogenios
· Análogos do GRH (bloquear os ovários ou testículos – câncer de mama e próstata)
· A testosterona é responsável pela diferenciação e proliferação da célula prostática, se retirar a testosterona a célula para de se multuplicar por alguns meses, depois disso ocorre a criação de um clone resistente. Uma das formas de acabar com a testosterona é a castração química (uso de um análogo) e outra forma é usar drogas que bloqueiam a testosterona dentro da célula.