Princípios da terapia antimicrobiana

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PRINCÍPIOS DA TERAPIA ANTIMICROBIANA 
 
- Alex Fleming: penicilina 
- Antibióticos estão entre os fármacos mais prescritos no mundo. 
- O uso indiscriminado aumenta o custo de tratamento, produz inúmeros efeitos colaterais e interações 
medicamentosas e favorece a resistência bacteriana. 
- Uso racional: compreensão da ação, farmacocinética, toxicidade, interações, indução de resistência, testes 
de sensibilidade, parâmetros associados aos pacientes, como local de infecção, estado imune e excretor do 
hospedeiro. 
Antibióticos: são substâncias químicas produzidas por diferentes espécies de Microrganismos ou sintéticos 
que suprimem o crescimento de outros microrganismos e podem eventualmente destruí-los. 
Relações importantes na farmacoterapia antibiótica: 
 
A realidade atual é um aumento considerável e universal da utilização dos antibióticos: 
- Mais população idosa - Mais Infecções 
- Mais procedimentos invasivos - Mais Infecções 
- Novas entidades nosológicas infecciosas (bactérias multirresistentes) 
- Maior recurso a diagnóstico microbiológico 
 
USO IRRACIONAL DE ANTIBIÓTICOS 
- Infecções virais (sarampo, catapora e 90% das infecções do trato respiratório superior). 
- Tratamento de estados febris de origem desconhecida. 
- Dosagem ou frequência incorretas. 
- Necessidade de outras condutas simultâneas, como drenagens, remoções, etc. 
- Falta de conhecimentos bacteriológicos. 
Na Alemanha (Bavária), estudos realizados em 2006 comprovaram que antecedendo os picos de 
aparecimento de MRSA, havia sempre uma elevação do uso dos antibióticos. 
 
Dose e tempos de terapêutica 
- Antibióticos = Antipiréticos 
- Infecções virais 
- Infecções urinárias não complicadas (dose, tempo) 
- Patologia não infecciosa 
Em um passado recente, a principal causa de uma terapêutica inadequada residia em erros de prescrição por 
desconhecimento ou equivocada preparação dos prescritores. 
Hoje, principalmente, a causa é a resistência bacteriana, devido uso e abuso da terapêutica antibiótica. 
 
Princípios gerais de antibioticoterapia 
- Qual é o agente? 
- Onde está a infecção? 
- Como está o paciente? 
Princípios básicos fundamentais 
- Fundamentação clínica 
- Terapêutica antibiótica apropriada e adequada 
- Farmacocinética 
- Farmacodinâmica 
- Farmaco-economia 
 
ANTIBIÓTICO: definição e características 
- Substâncias produzidas por várias espécies de micro-organismos (bactérias, fungos, actinomicetes) que 
impedem o crescimento de outros microrganismos. 
 . Exceção: sintéticos, sulfonamidas e quinolonas. 
- O conhecimento dos processos moleculares de 
replicações bacterianas permitiu o desenvolvimento racional de compostos que interferem no seu ciclo vital. 
Susceptibilidade/Resistência aos antibióticos 
- Concentração do antibiótico no local da infecção deve ser suficiente para inibir o crescimento do 
microrganismo agressor, e não ser tóxica 
ao hospedeiro. 
- Quando as defesas do hospedeiro estão OK utiliza-se agentes bacteriostáticos. 
- Defesas do hospedeiro diminuídas, requerem agentes bactericidas. 
 
PROPRIEDADES 
Toxicidade seletiva 
É uma das características mais importantes dos antimicrobianos, para que seja utilizado com segurança 
como terapêutico. 
- Significa que eles devem ser tóxicos para o agente causador da doença, mas não para o ser humano. 
- Por atuarem em etapas do metabolismo do microrganismo (agente agressor) e não do indivíduo infectado. 
Bacteriostático X Bactericidas 
- Bacteriostático: inibem a reprodução bacteriana 
sendo as mesmas destruídas pelo sistema de defesa 
- Bactericidas: eliminam as bactérias, normalmente por rompimento da parede celular mais potentes, porém 
maiores efeitos colaterais. 
 
- Sinergismo: quando 2 antimicrobianos são potencializados com associação entre eles: 
 . Exemplo: penicilina + aminoglicosídeo. 
- Antagonismo: quando a associação de 2 antimicrobianos diminui o efeito dos 2 ou de pelo menos 1 deles: 
Exemplo penicilina + macrolideos 
- Indiferentes: associação não interfere no efeito 
 . Exemplo: carbapenêmicos + glicopeptídeos 
 
MECANISMOS DE AÇÃO 
- Inibição da Síntese da Parede Celular 
- Inibição da Síntese Protéica 
- Inibição do Metabolismo Bacteriano 
- Interferência no metabolismo de ácidos nucléicos (Inibição da Síntese ou Atividade do Ácido Nucléico) 
- Alteração da Permeabilidade da Membrana Celular 
 
Inibição da síntese da parede celular 
- Parede celular: 
 . Protege a bactéria da ação osmótica de substancias. 
 . Constituinte: Peptideoglicano 
 . A ação do antimicrobiano resulta na inibição do crescimento bacteriano, impedindo a formação do 
peptideoglicano enfraquecendo a parede celular. Ocorre lise e morte celular. 
- Células humanas não possuem peptideoglicano sem efeito colateral 
- Praticamente todos os antibióticos que utilizam este mecanismo são bactericidas. 
 
Beta-lactâmicos Inibe a ligação cruzada da parede 
celular 
Vancomicina Interfere na adição de novas 
subunidades da parede celular 
(muramil pentapeptídicos) 
Bacitracina Impede a adição de subunidades da 
parede celular pela inibição da 
reciclagem do transportador de 
lipídeos da membrana. 
 
Interferência/Inibição da síntese proteica 
- Interagem com o ribossoma bacteriano. 
- A diferença da composição dos ribossomas bacterianos com os dos mamíferos conferem a seletividade. 
- São antibióticos bacteriostáticos. 
- Inibidores da transcrição: ligação e inativação da RNA polimerase dependente de DNA → impede a 
transcrição do DNA em RNA. 
- Rifamicina: amplo espectro de ação (Grampositivos e micobactérias). 
 
 
 
 
 
Macrolídeos Ligam-se à subunidade ribossômica 
50S 
Lincosaminas Ligam-se à subunidade ribossômica 
50S 
Cloranfenicol Ligam-se à subunidade ribossômica 
50S 
Tetraciclinas Ligam-se à subunidade ribossômica 
30S 
Aminoglicosídeo Ligam-se à subunidade ribossômica 
30S 
Mupirocina Inibe a isoleucina ARNt sintetase 
 
Inibição do metabolismo bacteriano 
- Antimetabólicos: interferem na síntese do ácido fólico, interrompendo o crescimento celular e levando a 
morte bacteriana. 
- Sulfas: análogos do PABA (ác. Paraminobenzóico) vit b 10 
- Trimetropim: análogos do ácido fólico. 
Inibição da síntese ou atividade do ác nucleico 
Rifampicina Inibe a RNA polimerase DNA-
dependente 
Metronidazol Produz intermediários reativos de 
vida curta no interior da célula por 
meio do sistema de transferência de 
elétrons. 
Quinolonas Inibem a DNAgirase 
 (subunidade A) 
Novobiocina Inibem a DNAgirase 
(subunidade B) 
 
Alteração da permeabilidade da membrana celular 
- Polimixina b: afetam a permeabilidade da membrana externa das GRAM- 
 
ESCOLHA ANTIMICROBIANA 
- Terapia empírica (inicial): quando o agente não foi identificado e existe risco na espera → escolher 
antibiótico de largo espectro ou associações. 
 . Agente infectante não identificado: escolher fármaco seletivo, para o possível agente com base no provável 
diagnóstico clínico, com menor potencial tóxico ou alergênico. 
 . Recomendado em casos graves, exige profundo conhecimento dos fármacos e dos agentes infectantes mais 
comuns. 
- Terapia racional (definitiva)- o agente agressor foi identificado → espectro estreito e atóxico. 
 . Há indicação para uso de antibiótico quando o quadro clínico sugerir presença do microrganismo 
 . Fazer cultura do material coletado: difusão em disco; teste de diluições múltiplas. 
- Terapia profilática: cirurgias (CCIH) ou contacto íntimo com a bactéria → escolher o mais indicado. 
 . Pode ser usada em pessoas saudáveis para proteger de bactérias as quais foram ou serão expostas. 
 . Rifampicina para pessoas expostas a meningite meningocócica. 
 . Uso de trimetoprima + sulfametoxazol para infecções urinárias recorrentes por E.colli. 
 . Risco de endocardite: imediatamente antes de procedimentos cirúrgicos em mucosas, queimados ou para 
portadores de prótese, marca-passo. 
 . Corte cirúrgico:utilização discutível no ato cirúrgico, como a cefalosporina. 
 
SELECIONANDO O AGENTE TERAPÊUTICO 
Fatores relacionados à escolha do fármaco 
- Gravidade da doença (via, espectro, dose) 
- Local onde a doença foi adquirida (endemias) 
- Susceptibilidade microbiana local (resistência) 
- Outras pessoas doentes próximas (profilaxia) 
- Características e sintomas da doença (espectro) 
Fatores relacionados ao fármaco 
- Aminoglicosídeos: efeito bactericida concentração-dependente. 
- β lactâmicos e vancomicina: efeito bactericida AUC (tempo dependente). 
- Clindamicina, tetraciclina e macrolídeos dependem do grau de imunidade do hospedeiro. 
- Aminoglicosideos: infecções com anaerobiose. 
FARMACOCINÉTICA (PK) X FARMACODINAMICA (PD) 
- Farmacocinética: tempo de concentração do fármaco no hospedeiro. Depende da eliminação, 
metabolismo, distribuição e absorção. 
- Farmacodinâmica: concentração do fármaco no agente patogênico. Depende de uma concentração 
inibitória mínima; efeito pós atb. 
MIC/CIM: concentração inibitória mínima para cada mo em provas de diluição seriada in vitro. 
- Farmacocinética + farmacodinâmica = dose + concentração sérica + concentração alvo + efeito + 
resultado. 
- A relação PK/PD determina a eficácia final de um antimicrobiano. 
- Parâmetros PK/PD: 
 
 
 
Tempo X Concentração 
- Tempo-dependente: precisam ficar acima do MIC por muito tempo. São feitas várias doses durante o dia 
para manter a concentração sempre acima do MIC de tratamento. 
- Concentração-dependentes: quanto maior a dose atingida, melhor será o desempenho, ainda que esta dose 
seja obtida apenas uma vez ao dia e não fique o tempo todo acima. 
 
Na segunda imagem vemos uma curva PK de um antibiótico para uma população. Ou seja, há diferenças 
individuais significativas da curva concentração-tempo. 
Antibióticos tempo-dependentes: penicilinas, cefalosporinas e claritromicina. 
Antibióticos concentração-dependentes: aminoglicosídeos. 
Antibióticos dependentes da AUC concentração-tempo: fluoroquinolonas, azitromicina, oxazolidinonas. 
 
SELECIONANDO O AGENTE TERAPEUTICO 
Fatores relacionados ao paciente 
- Genéticos (acetilados rápidos): menores níveis de isoniazida (tuberculostático) 
- Idade: aminoglicosideos causa ototoxidade em idosos 
- Gravidez: tetraciclina causa alteração óssea no feto. 
- Lactantes: sulfonamidas causa hemólise em lactentes. 
- Penicilinas podem causar alergias. 
 
RESISTÊNCIA BACTERIANA 
- Fatores relacionados à ação antimicrobiana 
 
 
TERAPIA ANTIMICROBIANA 
Mecanismos de resistência bacteriana 
1. Modificação da membrana celular: impede a penetração do antimicrobiano. 
2. Modificação das proteínas carreadoras: mesmo penetrando na membrana celular, os antimicrobianos 
não conseguem alcançar os alvos pela ausência da ligação com as proteínas carreadoras. 
3. Produção de enzimas inativadoras dos antimicrobianos. Por exemplo beta lactamase contra antibióticos 
do grupo beta-lactamico. 
 
Causas de resistência bacteriana 
- O fármaco não atinge o local de ação 
a. Membrana de bactérias Gram-: substancias polares não atravessam. 
b. Mutação bacteriana altera o transporte ativo, como a gentamicina/ribossomo. 
c. Bombas de efluxo transportam fármacos, como o cloranfenicol, tetraciclina e fluorquinolonas. 
- O fármaco se tornou inativo para a bactéria, como beta lactâmicos desativados por beta lactamases. 
- O local de ação foi modificado 
 . Baixa sensibilidade do receptor bacteriano do estafilococo na interação com meticilina. 
- Mutação genica altera síntese proteica na linhagem bacteriana 
 . Estreptomicina M. tuberculosis