MECANISMOS DE METÁSTASE

Prévia do material em texto

PROGRESSÃO NEOPLÁSICA - MECANISMOS DE METÁSTASE (Robbins bases
fisiopatológicas das doenças)
Progressão tumoral: tendência do tumor se tornar mais perigoso e agressivo com
o tempo e ocorre pelos “Hallmarks do câncer”:
- escape do S.I
- evasão de supressores de crescimento
- ativação de imortalidade replicativa
- inflamação que induz a formação tumoral
- ativação de invasão metastática
- instabilidade genômica
- indução a angiogênese (mais caminhos para escapar do S.I)
- resistência a morte celular
- sinalização proliferativa sustentável
Metástase: quando um tumor maligno sai do sítio primário em que é formado e vai
para um sítio secundário
Passos do processo metastático:
1) invasão da matriz extracelular
1.1) ocorre destacamento celular: junções intracelulares ficam mais frouxas
1.2) degradação da MEC: colagenase tipo IV intracelular desloca-se para o MEC
pela degradação da lâmina basal → degradação da matriz extracelular intersticial
por proteases, metaloproteinases, colagenases, catepsinas e ativador de
plasminogênio → ligação aos componentes da MEC digeridos
1.3) migração e invasão da célula para outros tecidos
2) disseminação vascular
2.1) massas homotípicas: células agregam-se entre si para formarem massas
2.2) massas heterotípicas: células agregam-se às plaquetas para formarem massas
2.3) podem ativar fatores de coagulação → formação de êmbolos nos vasos
3) Instalação:
3.1) ligam-se em moléculas endoteliais (integrinas e receptores de membrana) e
muitas dessas moléculas tem CD44 (presente em LT), que orientam a instalação em
tecido linfóide
3.2) fatores que se opõem a instalação: estresse mecânico, apoptose estimulada
pela perda de adesão e defesa imune
3.3) fatores que determinam a instalação:
- localização anatômica
- drenagem vascular do tumor primário
- tropismo
- produção de quimiocina pelo órgão alvo
Genética molecular do desenvolvimento de metástases: ocorre evolução clonal
pelo acúmulo de mutações. Possibilidades:
- tumor já pode surgir com uma pré-disposição de metástase
- dependem do estroma tumoral
- dependem de mutações adicionais
- hipóxia: a baixa quantidade de O2 promove alterações fenotípicas e
metabólicas, podendo alterar o comportamento celular
- inflamação: a imunidade inata pode induzir a novas mutações por meio de
radicais livres
Antígenos tumorais:
- células normais: têm autopeptídeos normais presentes no MHC → não
respondem por causa da tolerância
- célula tumoral: neoepítopo gerado por mutação → há um novo resíduo de
contato de TCR + resposta da célula T
- célula tumoral infectada por vírus oncogênico: codificação de uma proteína
do vírus oncogênico + resposta da célula T
LTCD8 (LT citotóxico) e células dendríticas:
Evasão da imunidade:
- inibição ativa de respostas imunes antitumorais
- perda dos antígenos e MHC que dirigem essas respostas
- presença de indoleamina 2,3-dioxigenase → diminui a expressão dos LT,
induzindo eles a apoptose
Células do S.I que atacam tumores:
- linfócitos Treg
- macrófagos M2
- MDSCs (células supressoras derivadas de mielóides)
Moléculas do S.I que atacam tumores:
- PD-1 (proteína-1 que programa morte celular)
- CTLA-4 (proteína-4 citotóxica associada ao LT)
- IL-10
- TGF-beta
Imunoterapia: