Hipoglicemiantes FARMACO

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Hipoglicemiantes:
· Medicamentos muito importantes, pois, seu uso está relacionado a situações de hiperglicemia
FISIOLOGIA DA GLICOSE: 
· A célula beta do pâncreas sabe quando secretar insulina pela entrada do cálcio a partir da despolarização produzida pela manutenção do K+ dentro da célula (ATP produzido pela metabolização da glicose fechou esse canal)
· Secreção de insulina ocorre quando estamos nos alimentando ou preparando para alimentar
· A glicose vai se ligar a transportadores da membrana da célula beta, chamados de GLUT-2, e entrar para o meio intracelular, sendo metabolizada e gerando ATP. 
· Esse ATP produzido irá fechar canais de potássio, gerando um aumento de carga positiva na célula, ocorre, portanto, uma despolarização da membrana da célula beta (pelo impedimento da saída do potássio). 
· A despolarização causada pela manutenção do potássio no meio intracelular, abre canais de cálcio sensíveis a voltagem e esse íon promove a fusão das vesículas com a membrana plasmática na exocitose, liberando a insulina.
MECANISMO DE AÇÃO DA INSULINA:
· Insulina é hipoglicemiante
· Insulina liberada por exocitose cai na circulação e se liga a receptores de insulina, ou seja, receptores tirosinoquinases que possuem sítios de autofosforilação.
· Células que tem o receptor para insulina sofrem o efeito, são elas: músculo esquelético e tecido adiposo (as principais sensíveis a insulina, mas tem outras como o hepatócito).
· Ao ligar no receptor, ele vai desesncadear uma série de reações intracelulares (uma cascata enzimática de fosforilações sucessivas) que vão fazer com que ocorra a migração de transportadores de glicose para a membrana (GLUT-4, pois GLUT-2 só tem na célula beta).
· O aumento do número de receptores e glicose na membrana da célula fará o carreamento da glicose
· O transportador de glicose é um carreador, ele muda de forma e coloca a molécula para dentro
· Principalmente no adipócito, hepatócito e miócito
· A insulina também participa da síntese de glicogênio, ela é o fator de crescimento, diferenciação e sobrevida das células, serve para estimular a proliferação celular e manter as células vivas.
DIABETES MELLITUS:
· Em alguns indivíduos a célula beta pode ser destruída, totalmente ou parcialmente em casos de doenças auto-imunes, por exemplo, na diabetes tipo I onde o indivíduo tem o gene para ser diabético.
· Tendo o gene não significa que vai manifestar
· Diabétes tipo 1: é uma doença autoimune. Precisam de uma tendência genética e um fator ambiental para manifestar, ou seja, precisa de estímulo ambiental para o gene manifestar. 
· O fator ambiental pode ser uma infecção. Comumente infecções virais desencadeiam respostas imunes para matar o vírus e essa resposta ataca células beta, que no indivíduo com o gene para diabetes tipo I tem algumas proteínas na membrana, então os linfócitos, coincidentemente, eliminam essas células. A partir dessa infecção ele passa a se tornar diabético.
· A resposta imune para matar o vírus no indivíduo que tem tendência genética, eliminou a célula produtora de insulina
· Consequência: diminuição total da produção de insulina
· Diabetes tipo 2: mais relacionado ao estilo de vida, pacientes sedentários, que fazem o uso de carboidratos simples/ processados, que ingere muita gordura. Ao fazer uma refeição muito calórica, a célula beta precisa liberar muita insulina de uma vez só. Se ele tem várias refeições dessa ao longo do dia, há um desgaste da célula beta.
· Esse estilo de vida por um longo tempo, faz com que a quantidade de insulina produzida fisiologicamente seja diminuída associada ao alto consumo calórico, desencadeia diabetes 2.
· Há uma tendência natural da célula beta ir diminuindo sua produção de insulina ao longo da vida e esse estilo de vida inadequado faz com que essa diminuição seja mais acentuada.
· Consequência: diminuição parcial da produção de insulina
· Diabetes é uma doença de alta prevalência 
· Seu sintoma principal é a hiperglicemia
· O paciente pode manifestá-la como polifagia (fome sempre), polidipsia (sede sempre) e poliúria (urina muito)
· O problema da diabetes é esse excesso de glicose no sangue 
· A glicemia deve ser de no máximo 80/100 mg/dL. Passando disso, o normal é que o organismo retorne a esse valor através da liberação de insulina (age aumentando GLUT-4)
· Se não tem insulina pra isso, glicemia se mantém acima de 100 por muito tempo. 
· A glicose começa a reagir com várias moléculas e ocorre um evento denominado glicação não enzimática (glicose por ser molécula polar interage com outras moléculas polares).
· Das moléculas que a glicose pode interagir, estão as enzimas, podendo atrapalhar seu funcionamento
· A glicação não enzimática pode gerar:
· Doenças vasculares: pode lesar o endotélio formando placas de ateroma
· Nefropatias: comprometem a taxa de filtração, diminuindo-a, por exemplo ao promover o espessamento da membrana basal do glomérulo. Tendo menos filtrado glomerular, tem menos nutrição do parênquima renal (ela se dá pelo filtrado glomerular no trajeto de reabsorção) que pode desencadear uma doença renal crônica ou aguda.
· Neuropatias: ela interfere na via álgica, fazendo com que os neurônios fiquem menos sensíveis, então o paciente sente menos dor (e ela é importante pois é indicativo que tem algo de errado)
· Cegueira: problema na retina
· Amputações: problemas de coagulação, placa de ateroma...
· A descoberta da hiperglicemia se dá pela dosagem da glicose. A glicose pode ser dosada diretamente com aquelas fitas e o valor normal é de 80-100
· Também é possível realizar a glicação que ocorre na hemoglobina. A hemoglobina glicada denuncia o paciente pois está relacionada a um período de 3 meses enquanto a glicemia direta, ao fazer dieta pela semana o valor de glicemia pode estar adequado. Então confirma que, somente no momento, ele estava com a glicose baixa.
· Redução de 1% da hemoglobina glicada aumenta sobrevida do paciente em 5 anos
HIPOGLICEMIANTES ORAIS:
· Fármacos que agem no receptor da sulfonilureia da célula beta (esse estimula a secreção de insulina os outros não)
· São secretagogos, isto é, estimulam a secreção de insulina.
· Célula beta secreta insulina quando tem despolarização da membrana (ATP fecha canal de potássio)
· Exemplo: sulfonilureia
· O medicamento fecha esse canal de potássio, então não precisa da glicose entrar na célula para ser consumida, para gerar ATP que fecha o canal. Dessa forma, o próprio fármaco gera a despolarização na célula, entra o cálcio e secreta a insulina.
· Canal de K+ sensível a ATP é chamado de SUR (receptor de sulfonilreia). Existem várias isoformas em nosso organismo, são elas: 
· SUR 1: pâncreas (célula B)
· SUR 2 a: músculo cardíaco
· SUR 2 b: músculo liso
· Conforme o tempo foi passando foram modificando as moléculas de sulfonilureias, então existem as de 1ª geração e as de 2ª geração (são mais potentes, utilizadas em doses menores e apresentam menos interações pois são metabolizadas pelas CYP)
· Exemplos: Glibenclamida, Gliclazida, Glipizida e Glimepirida (VO) – são usadas antes da refeição
· Gliclazida MR (outra formulação de liberação lenta que tem ação mais prolongada)
· Seletivo nos receptores SUR1
· Sem efeito adverso cardiovascular
· Poder de reversibilidade (sem ação adversa quando para o tratamento)
· Menor chance de hipoglicemia
· Neutralidade no peso (não interfere)
· Proteção da célula beta (redução de apoptose). Faz com que a célula beta mantenha seu funcionamento por mais tempo
· Antiaterogênico
· Efeito adverso: hipoglicemia, ganho ponderal
· Contra-indicação: gravidez ou insuficiência renal/hepática
· Binguanida Fármacos que principalmente reduzem os níveis de glicose por suas ações no fígado, músculos esqueléticos e tecido adiposo (sem estimular secreção de insulina)
· Primeira escolha. é um grupo de medicamentos, mas apenas um deles vigorou, que é a METFORMINA.
· O mecanismo de ação é baseado na inibição da produção hepática de glicose (gliconeogênese- célula usa glicerol, ácido lático ou algum aminoácido para sintetizar glicose)e estimulação da captação de glicose no músculo esquelético (ela atua na enzima AMPK que auxilia a aumentar a quantidade de GLUT na membrana)
· Metformina:
· Melhora perfil lipídico, reduz peso, previne DM2 e diminui eventos cardiovasculares; não – hipoglicêmica (euglicêmica), pois não atua no mecanismo de liberação da insulina, então ela apenas estabiliza a glicose do paciente
· Efeitos colaterais: diarreia, desconforto abdominal, acidose láctica (grave e rara), pois como o uso de ácido lático está diminuído pela inibição da gliconeogênese, pode ter seu acúmulo plasmático ( isso altera o Ph sanguíneo podendo causar problemas renais-> diálise)
· Contra-indicação: insuficiências cardíacas, hepática ou renal
· Inibidores da alfa- glicosidade Fármacos que diminuem a absorção da glicose 
· Inibem a enzima chamada alfa-glicosidase, que atua na digestão de carboidratos. Se ela for inibida, dissacarídeos ficam acumulados no intestino e não passarão para a forma de monossacarídeos para serem absorvidos, reduzindo, portanto, sua absorção.
· Permite redução da glicemia pós-prandial (carboidrato chega no intestino, mas não vai para o sangue), sem risco de hipoglicemia (pois não estimula produção de insulina)
· Efeitos colaterais: meteorismo, flatulência e diarreia (maior disponibilidade de carboidrato no intestino favorece crescimento de bactérias, podendo ter alterações da microbiota) 
· Contra-indicação: gravidez
· Fármaco: Acarbose (VO) – uso pré-prandial
· Inibe a acarbose promovendo redução da glicose pós-prandial, aumento dos carboidratos na luz intestinal (diminui absorção) e altera a microbiota
· A redução da glicose, de um modo geral, interfere no funcionamento do pâncreas, consequentemente tem diminuição da secreção da insulina e glucagon, contribuindo com a melhora do perfil lipídico do paciente.
· Efeitos normoglicemiantes fazem com que um hormônio seja produzido, incretina, (GLP-1) que diminui o esvaziamento gástrico, diminui apetite e promove perda de peso. Incretina também é fisiologicamente produzida em indivíduos não diabéticos. 
· Agonistas do receptor GLP-1 Fármacos que imitam os efeitos da incretina (ou prolongam sua ação)
· Incretina ao ser liberada atua em vários locais do organismo: promove saciedade e reduz apetite, diminui carga de trabalho das células beta, diminui glucagon (reduzindo a quantidade de glicose liberada para o sangue), ajuda regular esvaziamento gástrico, intensifica secreção de insulina... 
· Os benefícios da liberação da incretina serão consequência da ativação do receptor GLP-1, ativado pelo medicamento. 
· Estimulam a secreção de insulina dependente de glicose (v.o.) 
· Diminuem o esvaziamento gástrico, gerando saciedade
· Redução do peso e da pressão arterial sistólica (dose 3x maior)
· Efeitos colaterais: náusea, vômitos, diarreia, hipoglicemia (em associação com secretagogos)
· Contra-indicações: hipersensibilidade
· Fármacos: Exenatide e Liraglutide (s.c.)
· Inibidor da DPP-IV (gliptinas), agonista indireto Fármacos que imitam os efeitos da incretina (ou prolongam sua ação)
· Incretinas são hormônios degradados por enzimas denominadas DPP-IV ou Gliptinas
· Mecanismo de ação: inibe a enzima (DPP-IV) responsável pela degradação do GLP-1, consequentemente, mantém o nível alto de incretina (não é degradada)
· Efeito neutro no peso corporal
· Efeitos colaterais: faringite, infecção urinária (microbiota alterada), náusea e cefaleia
· Contra-indicações: hipersensibilidade
· Fármacos: Sitagliptina, Vidagliptina, Saxagliptina e Linagliptina (v.o.) 
· Inibidor de SGLT2 Fármacos que imitam os efeitos da incretina (ou prolongam sua ação)
· Mecanismo de ação: impede reabsorção de glicose renal através da inibição das proteínas transportadoras (SGLT2)
· SGLT2 é responsável por reabsorver a glicose nos rins, após ela ser filtrada, o medicamento inibe esse transportador, portanto não reabsorve a glicose e ela é eliminada na urina
· Redução do peso e da pressão arterial sistólica (cardioprotetor: DCV e ICC)
· Efeitos colaterais: risco aumentado de infecções genitais e do trato urinário (mulheres). Isso ocorre pois terá mais glicose no sistema excretor
· Baixo risco de hipoglicemia
· Fármacos: Dapagliflozina (Forxiga), Empagliflozina (Jardiance)
HIPOGLICEMIANTE NÃO ORAL:
· Insulina exógena
· Sua utilização é chamada insulinoterapia. Indicada para pacientes com diabetes tipo I, e diabetes tipo II (depois de alguns anos) e para situações agudas de hiperglicemia
· Célula beta perde capacidade de produzir insulina com o tempo, mesmo com os hipoglicemiantes Falência secundária dos hipoglicemiantes (após 9 anos). A partir desse momento é inserido a isulinoterapia.
· Indicações:
· Descompensação metabólica (situações agudas de hiperglicemia): Condições agudas: estresse, infecção...
· Perda de peso acentuada
· Hiperglicemia severa 
· Cirurgia
· Gestação
· Doença renal ou hepática
· Efeitos farmacológicos: Ação hipoglicemiante, ela vai melhorar ou simular a função da célula beta, além disso ela causa diminuição das glico e lipotoxicidade
· Efeitos adversos: Ganho de peso, Hipoglicemia (uma vez que a quantidade de glicose no sangue varia muito ao longo do dia), Retenção hídrica
· Uso correto: se colocar muito pode ter crise hipoglicêmica. 
· Insulina é um peptídeo então não pode ser administrada via oral, se não são digeridas, portanto, ela é usada via subcutânea ou intravenosa. 
· Conforme o tempo passou, os pesquisadores desenvolveram insulinas que possuem absorção mais lenta e efeitos mais prolongados