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VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 1 VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E ABSORÇÃO DE FÁRMACOS PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA ↳ A farmacocinética nada mais é do que entender o quanto do fármaco chega ao local de ação, bem como a maneira como isso ocorre e quando ocorre: ADME (absorção, distribuição, metabolização e excreção) ABSORÇÃO ↳ É a transferência de um fármaco (o fármaco deve atravessar as barreiras biológicas) de seu local de administração para o compartilhamento central e a amplitude (relacionada com a biodisponibilidade) com que isso ocorre ↳ Dois processos principais responsáveis/interligados à absorção são: a permeação através das membranas biológicas e as vias de VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 2 administração ↳ Em suma, ocorre no intestino, mais especificamente, no duodeno → independentemente do fármaco ser ácido ou básico, a maior parte da absorção dos fármacos em geral ocorre no intestino, uma vez que este, possui uma maior superfície de contato em decorrência da presença de suas vilosidades e microvilosidades OBS: Estômago → apresenta uma série de fatores/características que dificultam a absorção dos fármacos, como a secreção de muco, por exemplo, que dificulta o contato do fármaco com as células parietais Permeação através das membranas biológicas Características físico-químicas dos fármacos Peso molecular e conformação estrutural (conceito chave- fechadura) Grau de ionização Lipossolubilidade relativa Mecanismos de transporte Transporte passivo (paracelular e difusão) - funciona de acordo com o gradiente eletroquímico, sem gasto energético .: "No transporte passivo, a molécula do fármaco geralmente penetra por difusão seguindo um gradiente de concentração em virtude da sua solubilidade na camada lipídica dupla." (GOODMAN) Paracelular: ocorre entre os espaços celulares, principalmente entre os enterócitos Difusão passiva, simples: transporte de partículas a favor de seu gradiente de concentração .: o fármaco penetra seguindo o gradiente de concentração, em virtude de sua solubilidade na camada lipídica dupla (lipossolubilidade) Lei de Fick (calcular a velocidade de difusão) VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 3 C - concentração A - área de superfície de contato Pk - coeficinte de permeabilidade Amplitude do gradiente de concentração .: a transferência do fármaco é diretamente proporcional à amplitude do gradiente de concentração, ou seja, a transferência é mais veloz e eficiente mediante a uma maior diferença da concentração entre os dois lados das membranas celulares Coeficiente de participação lipídeo-água/lipossolubilidade relativa (LogP) Pk - coeficiente de permeabilidade LogP - coeficiente de participação lipídeo-água D - coeficiente de difusão dentro da membrana M - espessura da membrana Área da membrana exposta ao fármaco .: quanto maior a superfície de contato com o fármaco, maior será o processo absortivo/de permeação Difusão passiva facilitada: transporte mediado por carreadores transmembranais, proteínas transportadoras, que geralmente são seletivas a seus respectivos solutos .: seletividade IMPORTANTE O equilíbrio só ocorre mediante a uma igual [fármaco livre] nos dois lados da membrana celular. Entretanto, o equilíbrio pode não ocorrer de forma tão "simples" mediante a situação de fármacos que são eletrólitos, ou seja, quando a molécula possui alguma carga/esteja carregada; nesse caso, no estado de equilíbrio, as concentrações de cada um dos lados da membrana V = (Cmaior − Cmenor)xAxPk LogP = D/PkxM VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 4 vão depender do gradiente eletroquímico do íon em questão, bem como, das diferenças de pH entre os dois lados da membrana OBS: a grande maioria dos fármacos são ácidos, ou, bases fracas .: eletrólitos fracos, que se apresentam tanto em sua forma ionizada/carregada, por ser polar, vai atrair moléculas de água, formando uma camada de solvatação em volta daquele íon, que solvatado, terá uma grande dificuldade de atravessar a membrana, uma vez que esta, tem natureza apolar , e a forma não ionizada, que é mais lipossolúvel, obtendo maior facilidade para atravessa e a membrana Equação de Handerson-Hasselbach → calcula a razão entre as formas ionizada e não ionizada do fármaco em determinado pH Assim, o PH (potencial hidrogenoiônico, ou seja, fator que mede a concentração de íons hidrogênio no meio .: característica do meio), e o pKa (é o pH em que as concentrações das formas ionizadas e não ionizadas são iguais .: pH no qual 50% encontra-se ionizada e 50% não-ionizada, sendo uma característica da substância, do fármaco) vão determinar, de forma conjunta, se a forma predominante vai ser a ionizada ou a não-ionizada do fármaco a ser analisado. PH = pka+ log[forma, ionizada]/[forma,n o−a~ ionizada] VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 5 Fármaco ácido fraco; pka = 4,4 Plasma sanguíneo (pH de 7,4) → o fármaco tende a se ionizar mais .: maior % da fração ionizada, uma vez que o pka 4,4 vai "enxergar" um pH relativamente básico de 7,4, logo, um ácido em meio básico tende a ionizar mais .: como a porção ionizada é mais hidrofílica, ionizada e polar, tem-se uma menor reabsorção e maior e mais rápida excreção, uma vez que fármacos lipofílicos são mais absorvidos, em decorrência da constituição de bicamada lipídica da membrana celular Suco gástrico (pH de 1,4) → o fármaco "enxerga", um meio mais ácido (pH < pKa), logo, ao contrário do plasma, esse fármaco vai tender a ficar majoritariamente em sua forma não ionizada, uma vez que ácidos em meios mais ácidos (menor pH) tendem a manter sua forma não-ionizada .: por ser lipofílico é mais facilmente reabsorvido OBS: De acordo com o meio em que o fármaco está inserido ele vai ter um comportamento diferente ÁCIDO FRACO Não-ionizada ⇒ pH < pKa (ácido fraco em meio mais ácido) .: lipofílica .: passa com mais facilidade à membrana .: ⇡ biodisponibilidade Ionizada ⇒ pH > pKa (ácido fraco em meio mais básico).: baixa lipossolubilidade (mais solúvel em água/hidrofílico) e alta resistência elétrica .: dificuldade em penetrar na membrana .: ⇣ biodisponibilidade ⇡ fração ionizada .: ⇣ biodisponibilidade (qnt de princípio ativo absorvido) .: ⇣ absorção ⇡ fração não ionizada .: ⇡ biodisponibilidade .: ⇡absorção BASE FRACA Não-ionizada ⇒ pH < pKa (base fraca em meio mais básico) .: lipofílica .: maior biodisponibilidade VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 6 Ionizada ⇒ pH > pKa (base fraca em meio mais ácido) .: prevalência da forma ionizada, hidrofílica .: menor biodisponibilidade, haja vista a maior facilidade do fármaco em penetrar na membrana celular .: maior e mais rápida excreção Ex.: pKa do fármaco = 9; pH do meio = 5 (intestino) Tendo em vista a relação de pH < pKa da um fármaco básico em m meio considerado mais ácido, tem-se a predominância da forma não-ionizada do fármaco, logo, por ser mais lipofílica, como resultado, a biodisponibilidade e a absorção do fármaco no intestino será maior Tais situações ocorrem pelo fato de que a fração ionizada não é absorvida, uma vez que a carga vai atrair moléculas de água, formando uma camada de solvatação em torno da molécula, perdendo então, sua lipossolubilidade, o que acaba por desfavorecer sua entrada na membrana Ex.: Quando se administra um ácido fraco por via oral, a maior parte do fármaco no estômago está na forma não ionizada, favorecendo a difusão através da mucosa gástrica. Já para uma base fraca, o resultado é o inverso, ou seja, no estômago, a maior parte do fármaco estará em sua forma ionizada, logo, possuindo uma maior dificuldade de penetração na membrana .: menor biodisponibilidade Assim, o pH do meio e o valor de pKa do fármaco influenciam no comportamento dessa molécula, de acordo com o compartimento em que está inserida "Teoricamente, fármacos que sãoácidos fracos (p. ex., ácido acetilsalicílico) são mais rapidamente absorvidos de um meio ácido (estômago) que fármacos que são bases fracas (p. ex., quinidina). Contudo, independentemente de o fármaco ser ácido ou básico, a maior parte da absorção ocorre no intestino VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 7 delgado, uma vez que a área de superfície é mais ampla e as membranas são mais permeáveis" Transporte ativo (primário e secundário) - movimentação contra um gradiente eletroquímico, tendo então, um gasto energético .: necessidade direta de energia Primário: energia derivada da quebra do ATP ou de outro composto de fosfato com energia Secundário: depende de proteínas transportadoras de membrana, podendo ainda ser classificado em simporte e contra- transporte/antitransporte OBS: As glicoproteínas P, localizadas nos enterócitos, limitam a absorção oral dos fármacos transportados, uma vez que expulsa os compostos de volta ao trato gastrointestinal; está presente também na barreira hematoencefálico, limitando a entrada de fármacos, e outras substâncias, no sistema nervoso central, ponto que acontece muito com as penicilinas CONCEITOS IMPORTANTES!!! Pró-fármacos ⇒ fármacos administrados em forma inativa, sendo ativados somente após a biotransformação, sendo ativados no fígado .: administra-se uma molécula inativa, que após sofrer uma transformação química/biotransformação, já no organismo, libera o composto ativo responsável pelo efeito farmacológico. Acabam servindo para "contornar" propriedades ditas desfavoráveis do fármaco, como a baixa solubilidade, por exemplo, uma vez que ela complica a etapa biofarmacêutica e consequentemente a absorção desses fármacos .: usa-se os pró-fármacos para contornar esse problema Biodisponibilidade ⇒ É a fração (concentração) do fármaco, inalterada, que alcança a circulação sistêmica após o fármaco ter sido administrado, sendo determinada pela extensão e velocidade de absorção do fármaco no organismo; conceito diretamente relacionado a estudos de bioequivalência VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 8 Biodisponibilidade: Área/ Curva do gráfico, ou ainda, a extensão de absorção, é avaliada pelo fator de biodisponibilidade (F) F = qnt de fármaco que chega à circulação sistêmica/Quantidade de fármaco administrada Via intravenosa: F=1, uma vez que são administrados diretamente na corrente sanguínea Outras vias: F<1; a depender das características de limitação da absorção Bioequivalência ⇒ medicamentos só são considerados equivalentes farmacêuticos se possuírem os mesmos ingredientes ativos, e forem, idênticos em potência, concentração, apresentação e via de administração; dois medicamentos equivalentes, são considerados BIOequivalentes quando as taxas e amplitudes da biodisponibilidade do princípio ativo, em dois produtos, não forem significativamente distintos nas mesmas condições experimentais Ex.: fármacos genéricos Efeito de primeira passagem ⇒ mediante a uma elevada capacidade metabólica ou excretora do fígado e do intestino para o fármaco, este, vai possui sua biodisponibilidade reduzida, uma vez que apenas uma parte da dose administrada consegue chegar à circulação sistêmica e e ser distribuída para para os locais de ação do fármaco Vias de administração VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 9 ↳ A via de administração dos medicamentos depende da rapidez com que se deseja a ação do fármaco, da natureza e quantidade a ser administrada e das condições do paciente Como escolher a via de administração a ser utilizada em casa caso??? rapidez, natureza do fármaco, quantidade e as condições do paciente Via enteral ↳ Quando o fármaco entra em contato com quaisquer segmento do trato digestório ↳ Via oral ou retal Via oral ↳ Método mais comumente usado 1. Absorvido pelo trato gastrointestinal 2. Passa pelo fígado, onde pode-se ter metabolismo e excreção biliar .: uma fração/parte da dose administrada e absorvida do fármaco será inativada ou desviada no intestino e VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 10 ↳ Vantagens: seguro, conveniente e econômico ↳ Desvantagens: Absorção limitada de alguns fármacos em função de suas características Vômitos causados pela irritação da mucosa gastrointestinal Destruição de alguns fármacos pelas enzimas digestivas ou pelo pH gástrico baixo; irregularidades na absorção Necessidade de contar com a colaboração do paciente ↳ Taxa de esvaziamento gástrico: teor calórico dos alimentos, volume, osmolaridade, temperatura e pH do líquido ingerido, variações diurnas e individuais, estado metabólico (repouso/exercício) e temperatura do ambiente, feitos do estrogênio, ... IMPORTANTE Enquanto a superfície gástrica é bem menor e possui uma camada ao seu redor, a superfície intestinal, por sua vez, é extremamente rica em vilosidades, no intestino delgado, o que acaba por fígado antes de chegar à circulação 3. Circulação sistêmica Metabolismo de 1° passagem ⇒ quando o fármaco de 1° passagem passa pelo trato gastrointestinal, pela veia porta, e chega ao fígado, onde uma parte é metabolizado antes mesmo de chegar a circulação sistêmica; influencia diretamente na biodisponibilidade O que limita o medicamento administrado por via oral? —> área disponível de absorção —> fluxo sanguíneo na superfície absortiva (maior o fluxo .: melhor será a absorção do fármaco) —> estado físico (solução, suspensão ou preparação sólida) —> hidrossolubilidade do fármaco e sua concentração local —> esvaziamento gástrico OBS: retardou o esvaziamento gástrico .: fármaco fica mais tempo retido na cavidade gástrica, demorando mais a VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 11 resultar em uma maior absorção dos fármacos no intestino, independente de sua forma predominante ser a ionizada ou a não-ionizada .: fatores que aceleram o esvaziamento gástrico, aumentam a taxa de absorção do fármaco, sendo que o contrário também se aplica. chegar no duodeno, o que pode prejudicar a ação farmacológica do fármaco, uma vez que pode ser degradado pelo pH gástrico, por exemplo Via retal ↳ Possui menor amplitude do metabolismo hepático da primeira passagem, ou seja, fármacos administrados por via retal não estão livres do metabolismo de primeira passagem, porém, sofrerão menos ação hepática, quando comparado à via oral ↳ A absorção retal pode ser irregular e incompleta, e alguns fármacos podem causar irritação da mucosa retal ↳ Via utilizada principalmente para fármacos de ação local Via parenteral ↳ Não utilizam o tubo digestivo ↳ Compreende os medicamentos administrado por via intravenosa, subcutânea, intramuscular, dentre outras VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 12 OBS: A administração parenteral é essencial para a liberação de um fármaco em sua forma ativa VIAS PARENTERAIS DIRETAS Via intravenosa ↳ Vantagens: Os fatores limitantes da absorção são anulados: biodisponibilidade é completa e rápida, uma vez que o fármaco cai diretamente na corrente sanguínea .: a biodisponibilidade é total; F-1,0 A liberação do fármaco é controlada e assegurada com precisão e rapidez .: consegue-se prever exatamente a quantidade de fármaco que vai chegar ao plasma Algumas soluções irritantes podem ser administradas apenas por via intravenosa ↳ Desvantagens: O paciente pode ter reações indesejáveis porque o fármaco pode atingir rapidamente concentrações altas no plasma e nos tecidos A administração intravenosa dos fármacos exige monitorização cuidadosa da resposta do paciente Depois da ingestão do fármaco, geralmente não há como retirá- lo VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 13 As injeções intravenosas repetidas dependem da possibilidade de manter uma veia desobstruída IMPORTANTE "Os fármacos administrados em veículooleoso, os que causam precipitação dos elementos sanguíneos ou hemólise das hemácias e as combinações de fármacos que formam precipitados não devem ser administrados por via intravenosa." (GOODMAN) Via subcutânea ↳ Pode ser feita apenas com os fármacos que não causam irritação dos tecidos; caso contrário, pode provocar dor intensa, necrose e descamação dos tecidos, uma vez que a camada subcutânea é mais próxima à superfície ↳ A taxa de absorção após a injeção subcutânea de um fármaco é suficientemente constante e lenta de forma a produzir um efeito prolongado; ex.: insulina, alguns hormônios (anticoncepcionais) Via intramuscular VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 14 ↳ Fármacos em solução aquosa são absorvidos muito rapidamente após a injeção intramuscular, mas isto depende da taxa de fluxo sanguíneo no local → mais sangue .: melhor absorção ↳ Em geral, injeções são aplicadas no músculo deltoide ou vasto lateral, ou até no glúteo máximo, embora nos dois primeiro a absorção seja mais rápida ↳ A absorção pode ser modulada até certo ponto pelo aquecimento local, pela massagem ou exercício .: causando uma vasodilatação e aumentar o fluxo sanguíneo no local ↳ Em geral, a taxa de absorção após a injeção de uma preparação aquosa no músculo deltoide ou vasto lateral é mais rápida do que a aplicação no glúteo maior (a gordura é relativamente menos profunda - obesos) ↳ Se o fármaco for injetado em solução oleosa, a absorção resultante depois da injeção será lenta e constante Via intra-arterial VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 15 ↳ O fármaco é injetado diretamente sobre uma artéria, de forma a localizar seus efeitos em um tecido ou órgão específicos ↳ Ex.: Tratamento de alguns tumores ↳ Uma administração de fármacos por essa via de forma acidental pode causar inúmeras complicações gravíssimas ao paciente .: é uma via que deve ser utilizada mediante a situações de extrema cautela Via intratecal ↳ Aplicação de fármacos nas membranas ou meninges que envolvem a medula .: são fármacos que possuem um rápido efeito local nas meninges, ou no eixo cerebroespinal ↳ Ex.: anestesias espinhais VIAS PARENTERAIS INDIRETAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 16 ↳ Algumas vias dessa categoria são: via pulmonar, transdermica, sublingual e tópica Via transdermica ↳ A derme é livremente permeável a muitos solutos, por esta razão, a absorção sistêmica dos fármacos ocorre facilmente pela pele que sofreu abrasão, queimadura ou desnudamento ↳ A absorção destes fármacos depende da área em que está sendo aplicado e da sua lipossolubilidade ↳ Inflamação e outros distúrbios podem favorecer o aumento do fluxo sanguíneo cutâneo e consequentemente ampliar a absorção do fármaco por via transdermica ↳ A pele hidratada é mais permeável do que a seca: pode-se aplicar um curativo oclusivo para facilitar a absorção (adesivos transdérmicos) OBS: o adesivo transdermico você pode por em qualquer lugar, pq o intuito é atingir a circulação sistêmica, já fármacos aplicados de forma tópica, devem ser aplicados no local, uma vez que não atingem a circulação Via pulmonar VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 17 ↳ Fármacos gasosos e voláteis podem ser inalados e absorvidos pelo epitélio pulmonar e pelas mucosas do trato respiratório ↳ O acesso à circulação é rápido, tendo em vista que a área pulmonar é grande ↳ Vantagens: Absorção quase instantânea do fármaco pela corrente sanguínea .: rápido acesso à circulação (grande área de superfície de contato) Evita a perda pela primeira passagem hepática No caso de doenças pulmonares, possibilita a aplicação do fármaco no local de ação desejado Via sublingual ↳ Absorção é através dos capilares sob a língua VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 18 ↳ Vantagens: Absorção mais rápida que a VO convencional Isenta de metabolismo de primeira passagem Estes dois pontos referidos anteriormente, se justificam pelo fato de a drenagem da boca ser realizada pela veia cava superior, que posteriormente realiza um "bypass" (desvio de direção/caminho) direto à circulação porta, não havendo a necessidade de o fármaco passar pelo fígado e sofre o efeito de primeira passagem, possuindo então, um efeito mais rápido, quando comparado aos medicamentos de ingestão oral Fácil acesso Emergências ↳ Desvantagens: Pacientes inconcientes Dificuldade em pediatria Irritação na mucosa Via tópica ↳ Alguns fármacos são aplicados nas mucosas da conjuntiva (colírios), nasofaringe, oro faringe, vagina, colo, uretra e bexiga principalmente em decorrência de seus efeitos locais ↳ A absorção pelas mucosas ocorre rapidamente ↳ Os fármacos oftálmicos de aplicação tópica são usados principalmente por seus efeitos locais
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