Teratogênese em Obstetrícia

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Teratogênese
· Histórico
· Até meados do século XX: acreditava-se que útero era intransponível a agentes externos e a placenta se constituía em uma verdadeira barreira entre o organismo materno e o organismo fetal. 
· Não se imaginava que qualquer substância passaria
· Hoje sabe-se que a maioria dos agentes atravessa a barreira
· A maioria dos agentes químicos atravessa facilmente a placenta por meio de simples gradiente de concentração, desde que possuam as propriedades físico-químicas necessárias para transpor as membranas. 
· Agentes teratogênicos ou teratógeno
· Agentes externos ao genoma
· Qualquer substância, organismo, agente físico ou estado de deficiência que, estando presente durante a vida embrionária ou fetal, produz uma alteração na estrutura ou na função da descendência. 
· Processo Teratogênico: os agentes produzem
· Morte celular;
· Alteração do processo de crescimento tissular;
· Disrupção de estrututuras normais;
· Danos reprodutivos na espécie humana
· Perda do concepto (abortos, morte fetal tardia ou perinatal) → um simples anti-inflamatório pode causar óbito fetal, mesmo no final da gravidez
· Malformações; 
· Restrição de crescimento intrauterino 
· Deficiências funcionais → crescimento normal de tamanho e forma do bebê, mas com deficiência funcional, como retardo mental ou deficiência de qualquer outro órgão, enzimas, etc
· Princípios básicos
· Ação sobre o embrião ou feto em desenvolvimento dependerá de diversos fatores:
1. Estágio de desenvolvimento do concepto
· 2 primeiras semanas pós-concepção
· O efeito de um teratógeno é tudo ou nada: ou causa o óbito/abortamento, ou não causa nada e o embrião persiste.
· É raro ter uma malformação resultado da ação de um teratógeno nesse período
· 3 a 8 semanas: organogênese
· Período de maior suscetibilidade a ter malformações
· O tubo neural se fecha entre 15-28 dias após a concepção
· Ácido valproico pode causar defeitos de fechamento do tubo neural (ex: meningomielocele)
· Após o 28º dia, o tubo neural já está fechado e o defeito não ocorre mais (após essa data, o ácido valproico não pode mais causar problema do tubo neural especificamente, apesar de poder causar alterações em outras estruturas)
· O ácido fólico deve ser feito antes da mulher engravidar (reduz a incidência de malformações). Caso feito após o 1º mês de gravidez, não terá nenhum efeito protetor em relação ao tubo neural (apesar de apresentar outras vantagens em outros aspectos).
· A organogênese se perpetua até 10-12 semanas, e os órgãos continuam a se maturar pelo resto da gravidez
· Alguns teratógenos têm efeitos mesmo depois da organogênese
· iECA podem causar IR fetal e oligodrâmnio durante o 2º e 3º trimestres de gravidez
· Neuroteratógenos (ação sobre SNC), incluindo etanol, tem efeito durante toda a gravidez
2. Relação entre dose e efeito
· O desenvolvimento anormal aumenta à medida que se incrementa a dose do agente
· A mesma droga pode causar desde nenhum efeito, a danos funcionais e malformações; podendo chegar a causar até a morte do concepto.
· Ex: metotrexato, abortivo em doses elevadas (usado para tratamento clínico de gravidez ectópica, matar o embrião fora do útero). Em doses menores, como para a psoríase e artrite reumatoide, aparenta não ter efeito teratogênico.
· Ex2: fluconazol, em doses elevadas está associado a uma síndrome dismórfica, mas a prescrição frequente de 150mg para infecções vaginais por Candida parece não ter efeito teratogênico.
· Ex3: a radiação é perigosa na gravidez, mas na maioria dos procedimentos diagnósticos, ela é, em geral, muito pequena, o que permite a tranquilização de uma mulher após inadvertida exposição durante a gravidez.
3. Genótipo materno-fetal
· Heterogeneidade genética (da mãe e do feto): determina maior suscetibilidade ou resistência à manifestação de um determinado agente teratogênico.
· Ex: histórico familiar de defeitos de fechamento do tubo neural (espinha bífida), diante da exposição a um agente teratógeno, o risco é ainda maior.
· Por que é tão difícil identificar uma droga teratogênica?
· As gestantes usam muitos medicamentos e outras substâncias durante a gravidez/amamentação 
· 2/3 das mulheres usam algum tipo de medicação, (ex: analgésicos, antitérmicos, anti-inflamatórios, antibióticos), além de vitaminas ou suplementos nutricionais prescritos
· 50% das gestações não são planejadas, isso influencia num maior risco de exposição a um potencial teratógeno (risco 2x maior em paciente que não estava planejando a gravidez)
· Outro fator é que os estudos experimentais são feitos em animais
· Diferentemente de outras condições, a passagem de um experimento em animais para humanos (em relação às drogas usadas na gravidez) é muito mais complicado, porque se teme fazer medicações que não se conhece na gravidez, então tenta-se testar mais em animais, com tendência a extrapolar. 
· São geralmente usados ratos e coelhos porque têm maior equivalência com humanos, além de número elevado de crias.
· Contudo, há uma diferença genética entre as espécies, podendo dar falso-positivo ou falso-negativo.
· Ex1: corticosteroides são teratógenos em roedores e aparentemente seguros para humano
· Ex2: talidomida, teratógeno potente para o homem, é aparentemente seguro para a maioria dos animais.
· Como se associa uma droga a um efeito teratogênico?
· Geralmente, a identificação é realizada principalmente pela observação inicial de clínicos atentos, na prática médica diária, por meio de relatos de caso
· Tendem a superestimar o potencial teratogênico de um fármaco, pois preferencialmente se publica aqueles casos em que se gerou efeito reprodutivo adverso (ex: malformação), enquanto que os casos de nascimento de crianças normais após a exposição tendem a passar despercebidos
· Ex1: antiemético bendectina (doxilamina + piridoxina). Haviam relatos de casos que sugeriram ser um teratógeno, mas estudos posteriores demonstraram que era uma droga segura na gravidez.
· Fluxograma
· Ao observar efeito tóxico, deve-se diferenciar se o efeito foi reversível ou não
· Se o efeito foi irreversível, pode causar a morte ou ser compatível com a vida, mas causar alterações
· Caso a droga tenha causado mutação genética compatível com a vida, aquela mutação será propagada nos descendentes daquele bebê
· Principais tipos de agentes teratogênicos
· Agentes infecciosos
· Agentes físicos (temperatura e radiações)
· Drogas e agentes químicos
· Fatores metabólicos maternos
1. Agentes Infecciosos
· Passagem vertical dos agentes, podem resultar em malformações, infecção congênita, incapacidade de curto/longo prazo e morte
· Patogênese dos defeitos: invasão direta dos tecidos fetais (que estão em rápido crescimento celular), levando a danos por inflamação e morte celular
· Principais agentes tóxicos: toxoplasmose, rubéola, citomegalovírus, herpes e sífilis; varicela, parvovírus B19, zika vírus, vírus da coriomeningite linfocítica (LCMV)
2. Agentes físicos: calor, radiação
· Aumento da temperatura materna
· Uso de banheira de hidromassagem, sauna ou febre materna
· Elevação da temp. central materna > 1,5 ºC no 1º trimestre da gravidez, por pelo menos 24 horas, causa risco aumentado de defeitos do tubo neural
· Achados clínicos associados à alta temp. materna: microcefalia, deficiência intelectual, hipertonia, hipotonia e convulsões
· Exposição excessiva à radiação ionizante
· Morte fetal
· Distúrbios de crescimento
· Anormalidades somáticas
· Mutação, fragmentação cromossômica e malignidade
· Contudo, em geral, os níveis tóxicos não são alcançados com o diagnóstico por imagem (RX tem baixa radiação, TC tem maior risco, mas ainda assim não parece trazer riscos significantes após o 1º trimestre, mas deve-se evitar mesmo assim, e sempre que possível, substituir por RM, que é totalmente segura em qualquer momento da gestação*)
· No entanto, o conhecimento de uma gravidez deve, na maioria das circunstâncias, resultar em uma reavaliação da necessidade e do modo de obtenção de imagens
OBS: algumas drogas usadas para contraste na RM (ex: gadolínio)são contraindicadas, portanto, se o exame for extremamente necessário e precisar fazer contraste, é melhor fazer TC, porque a radiação ionizante + contraste iodado é mais segura do que o gadolínio. (Ex: quadro clínico suspeito de apendicite)
· Fatores Mecânicos
· Crescimento e movimentos fetais podem ser restringidos por forças mecânicas que podem levar a deformações
· Principais fatores: malformações uterinas; grandes miomas; oligoâmnio; bandas fibrosas intra-amnióticas*; gestações múltiplas
· Principais deformações: plagiocefalia (torcicolo congênito), pés tortos posicionais, luxação de quadril, artrogripose (malformação no pé do bebê), sequência de Potter**.
· Podem estar relacionados à biópsia de vilo corial feita antes da 11ª semana e à amniocentese antes da 14ª semana.
*Podem enroscar no feto e causar amputação, lesão grave.
**S. de Potter: Feto com agenesia renal bilateral, não produz urina (e o LA é formado por urina), havendo anidrâmnio (ausência de LA). Há alteração pulmonar importante e alterações físicas devido à compressão do útero pela face/membros do bebê.
3. Agentes Químicos
· O risco de malformações é aumentado por gravidezes não planejadas, automedicação, doenças crônicas que requerem o uso contínuo de medicação e pelo abuso de drogas lícitas e ilícitas.
· Mecanismos de Ação: alteração do crescimento celular, apoptose e outros processos; ou, no caso de agentes de destruição tecidual, produzem morte celular
· A lista de substâncias comprovadamente teratogênicas não é grande, são cerca de 40
· Contudo, há um grande número de substâncias cujo potencial teratogênico ainda é desconhecido, portanto, é fundamental a informação correta sobre os estudos disponíveis, antes de se prescrever qualquer medicação a uma gestante
· Os medicamentos administrados à mãe chegam ao feto através da placenta
· A quantidade de droga que passa vai depender: 
↳ das características físico-químicas do fármaco (lipossolubilidade, coeficiente de partição e peso molecular) 
↳ de suas concentrações plasmáticas na gestante 
↳ das condições placentárias (espessura, superfície, integridade e permeabilidade da membrana absortiva, fluxo sanguíneo uteroplacentário, idade gestacional)
· A passagem placentária pode ser por: difusão simples ou facilitada, transporte ativo, fagocitose e pinocitose, já ocorrendo a partir da 3ª semana embrionária
· Classificação das Substâncias Químicas
· 
· Considerações
A. Melhores drogas pra fazer na gravidez, contudo, lembrar que isso vale para doses terapêuticas, porque toda droga em superdose pode causar danos.
B. Também consideradas seguras, assim como as categoria A, não há preocupação adicional.
C. Só devem ser usadas se o benefício potencial for maior que os riscos (ex: paciente com dor, faz drogas tipo B, que não fazem efeito. A partir disso, pode-se usar droga C que o benefício valha a pena, mas não é a 1ª droga de escolha). Muitas drogas C são feitas na gravidez, mas devem ser evitadas.
D. Não são totalmente proibidas, só se faz quando há um risco maior.
X.	Não podem ser feitas em nenhuma situação, não se justifica o uso. Entretanto, em algumas situações, como no 3º trimestre de gravidez, o misoprostol pode ser feito em doses pequenas para indução do parto. 
M.	Droga que foi classificada pelo fabricante, mas não há comprovação dos órgãos regulamentadores.
*Ex: azatioprina, considerada C pelo fabricante e D pelos autores
· Álcool Etílico
· Desde os anos 70, foi identificado o risco do álcool na gravidez
· Considerado um dos maiores problemas de saúde pública
· Frequência e severidade das lesões é dose-dependente, contudo, não há dose mínima segura na gravidez (obstetra não tem como dizer que “1 ou 2 drinks não vai fazer mal”, mas que provavelmente não fará).
· É indicado abstinência para mulheres grávidas ou querendo engravidar
· 2 drinks por dia em uso crônico ou 1 episódio de 5 ou mais drinks no início da gravidez já se associa a lesão fetal em parcela significativa de RN expostos
· Cerca de 6% das crianças de mulheres com uso crônico de álcool desenvolvem Síndrome Alcoólica Fetal
· Frequência dos efeitos fetais (neurocognitivos e comportamentais) varia muito nos estudos.
· Características Clínicas da Síndrome Alcoólica Fetal (SAF)
· Orelhas em aspecto de “rail road”
· Mãos em taco de golfe
· Fumo de Tabaco
· Interfere com o crescimento fetal, com diminuição do peso, comprimento e perímetro cefálico no RN. 
· É relacionado a dose e geralmente reversível no pós-natal. 
· O fumo pesado também está relacionado a abortamento, nati ou neomortalidade e prematuridade. 
· Diminuição intelectual e hiperatividade. 
· O estudo do fumo como fator causal único é uma análise difícil, porque está comumente associado ao uso de álcool.
· De toda forma, está indicada a suspensão ou, pelo menos, diminuição.
· Talidomida (risco X)
· Histórico
· Comercializada inicialmente na Alemanha na década de 50 e era prescrita como sedativo e hipnótico, prometendo curar ansiedade, insônia e até gastrite.
· Após, foi utilizada no tratamento de náusea e para aliviar os enjoos em gestantes.
· Efeitos inicialmente detectados por W. Lenz e W. McBride.
· Mais de 10.000 crianças foram lesadas por esta droga entre 1958 e 1963. 
· Mecanismo de Ação
· Período mais suscetível para ação teratogênica da droga é entre 20-35 dias da concepção.
· Atua estimulando a degradação de uma variedade de fatores de transcrição, incluindo um chamado de SALL4. Como resultado, tal fator de transcrição é removido das células.
· A degradação do fator SALL4 interfere no desenvolvimento dos membros (braços e pernas) e outros aspectos do crescimento fetal.
· Quadro clínico
· O resultado é um espectro de complicações ligadas à talidomida: deformações nos membros e órgãos defeituosos em crianças cujas mães fizeram uso da droga durante a gravidez.
· Características típicas com focomelia, outras reduções de membros, anomalias das orelhas, oculares e cardiovasculares (conotruncais).
· Uso clínico atual: eritema nodoso da Hanseníase e alguns neoplasmas. Para uso, o médico deve ser rigoroso, deve ter um teste de gravidez negativo e uso de pelo menos dois métodos anticoncepcionais.
· Antagonistas do Ácido Fólico: aminopterina e metotrexato (risco X)
· São usados como antineoplásicos, para artrite reumatóide e para induzir aborto – produzem embriopatia característica.
· Podem induzir aborto, retardo de crescimento, nati ou neomortalidade. 
· São dose-dependentes.
Síndrome do Metotrexato
· Anticoagulantes tipo Warfarin (risco X)
· Produz uma embriopatia típica;
· Hipoplasia nasal severa, atresia de coanas, microcefalia, atrofia óptica, atraso de maturação óssea com epífises em pontos, atraso de crescimento e neuromotor.
· Período de maior sensibilidade é entre 6 e 9 semanas. 
· É comum também aborto em uso precoce na gravidez e hemorragias no final da gravidez.
· São geralmente devido ao uso em mulheres com próteses de valvas cardíacas (freqüência estimada em 6%). 
Síndrome do Warfarin
· Anticonvulsivantes
· Não tem muitas drogas seguras como anticonvulsivantes, todas drogas são tipo C ou pior
· Dilema, porque a convulsão/epilepsia pode também causar danos maternos
· Portanto, deve-se usar anticonvulsivante na gravidez, mas procurar usar os que têm menor efeito.
· Hidantoinatos 
· Produzem uma síndrome malformativa em cerca de 40% dos RN nascidos de mulheres epilépticas tratadas
· Apresentam diferentes graus de anomalias;
· 10% afetados pela síndrome dos hidantoinatos: déficit de crescimento, microcefalia, atraso de fala, hipoplasia de face média, palato fendido, má-formação cardíaca e hipoplasia de falanges e unhas.
· Ácido valproico
· Risco de espinha bífida é aumentado no 1º trimestre da gravidez. 
· Não há aumento de anencefalia. 
· Síndrome do ácido valproico: trigonocefalia, hipoplasia da face média, nariz em sela, palato e lábio em fenda, má-formação cardíaca, defeitos radiais
· Carbamazepina
· Gera síndrome relacionada ao seu uso, semelhante à clínica dos hidantoinatos
· Frequência de 1% de espinha bífida
· Primidonae Trimetadiona: mesma característica
· Revisão da Cochrane (2018)
· Crianças expostas ao valproato intraútero têm risco aumentado de malformações
· O risco é dose-dependente
· Levetiracetam e Lamotrigina parecem ser os anticonvulsivantes com menor risco de malformações, contudo, mais dados são necessários, especialmente no que se refere aos tipos específicos de malformações associadas com anticonvulsivantes.
· Hormônios
· Dietilbestrol (DES)
· Usado nos anos 50 como estrógeno na gravidez
· Produziu nos fetos de sexo feminino expostos intraútero malformações de útero e vagina (de 1/3 a 1/2 das expostas)
· Também produziu gravidez ectópica, aborto e prematuridade
· Nos de sexo masculino, produziu cistos de epidídimo, hipoplasia testicular e criptorquidia.
· Clomifeno: induz gestação múltipla. Não é um teratogênico.
· Misoprostol
· Análogo de prostaglandina
· Teratogênico para induzir abortos
· Má formações induzidas: Síndrome de Moebius, redução transversal de membros, artrogripose, holoprosencefalia e hidrocefalia
· Antimicrobianos
· O uso de antibióticos do grupo das penicilinas e cefalosporinas é considerado, de forma geral, seguro na gestação e na lactação. Contudo, algumas dessas drogas são menos testadas, portanto, deve-se avaliar o risco-benefício.
· Penicilinas
· Muito usada em ITU
· Ampicilina: RPM
· Penicilina cristalina: prevenção de estrepto beta-hemolítico em RPM
· Cefalosporinas
· Cefalexina: ITU
· Ceprazol: infecção de ferida
· Ceftriaxona: ITU mais graves (ex: pielonefrites), infecções pulmonares
· Aminoglicosídeos
· Amicacina, gentamicina, etc
· Uso deve ser evitado na gestação pelo risco teórico para o feto de ototoxicidade e nefrotoxicidade
· Contudo, quando se tem infecções graves, sepse, principalmente depois do 1º trimestre, pode ser feitos, porque o benefício é maior que o risco.
· Fluoroquinolonas
· Ciprofloxacino e norfloxacino
· Evitados na gestação porque estudos em animais demonstraram que são tóxicas para cartilagens em desenvolvimento
· Contudo, até o momento, não foi observado nenhum efeito teratogênico nos estudos em humanos (apesar de, recentemente, ter sido identificado risco de uso de ciprofloxacino em humanos não gestantes)
· Macrolídeos
· De forma geral, são consideradas drogas seguras na gravidez (tanto que a eritromicina faz parte do protocolo de RPM), podendo ser utilizadas em qualquer período
· Eritromicina: deve-se tomar cuidado com o uso de estolato de eritromicina, pois pode causar hepatotoxicidade subclínica reversível. Esse efeito não é encontrado nas outras apresentações (ex: estearato de eritromicina), contudo, elas não facilmente encontradas no mercado no Brasil.
· Azitromicina e roxitromicina: existem poucos dados na literatura a respeito de seu uso durante a gestação, podendo-se lançar mão dos mesmos encontrados para a eritromicina.
· Sulfonamidas
· Atravessam a placenta durante toda a gestação, sendo os níveis maternos da droga os mesmos do feto em cerca de 2 horas. 
· Altos níveis séricos são encontrados no recém-nascido vários dias após o parto. 
· Mecanismo: sulfonamidas competem com a bilirrubina pela ligação com a albumina. Durante a gestação, o sangue fetal consegue eliminar o excesso de bilirrubina livre através da placenta. Após o parto, esse mecanismo é perdido, dando origem às alterações.
· O grande perigo é no período periparto, podendo causar icterícia, anemia hemolítica e, teoricamente, kernicterus. 
· Nos prematuros, essas alterações parecem ser ainda mais comuns.
· Devem ser evitadas, apesar de aparentemente serem mais seguras no 1º trimestre, em que se tem tempo hábil para excretar as bilirrubinas fetais pela placenta.
· Trimetropim
· Também atravessa facilmente a placenta, atingindo níveis plasmáticos similares no feto e na gestante. 
· Maior preocupação: é um antagonista do folato. Estudos em humanos não demonstraram relações da droga com malformações congênitas, porém com poucas evidências disponíveis, portanto evitar
· Licosamidas: clindamicina e lincomicina
· Ambas podem ser usadas na gestação
· Clindamicina está nos protocolos de DIPA
· Tetraciclinas
· Alguns trabalhos sugerem a possibilidade de a droga causar alterações na imunomodulação, por malformações do timo e sistema linfático. 
· Com relação à formação dentária, já está provado que a administração de tetraciclinas durante o segundo e terceiro trimestres pode causar uma coloração amarelo-escura nos dentes dos filhos das gestantes expostas.
· Além disso, pode levar à diminuição do crescimento ósseo em até 40% das crianças. 
· Dessa maneira deve-se evitar seu uso durante a gestação.
· Cloranfenicol
· É um antimicrobiano que atua sobre os mesmos micro-organismos que as tetraciclinas, mas seu espectro abrange mais Salmonella typhi e Bacteroides fragilis. 
· O emprego desse antibiótico restringe-se à segunda escolha em situações específicas, em função do risco da toxicidade para a medula. 
· Passa a barreira placentária e o seu uso no final da gestação pode estar associado à “síndrome cinzenta do recém-nascido”, em que bebê nasce com pele cinza.
· Um estudo com cloranfenicol usado no 1º trimestre de gestação não demonstrou risco teratogênico para fetos humanos, contudo, deve ser evitado de toda forma.
· Metronidazol
· É um antimicrobiano usado principalmente no tratamento de infecções causadas por germes anaeróbios, especialmente bacilos Gram-negativos, e por protozoários. 
· Alguns estudos com animais encontraram indícios de que esta droga seria mutagênica e carcinogênica. Estes achados têm embasamento no seu mecanismo de ação, que envolve a formação de metabólitos ativos que poderiam interagir e alterar o DNA humano. Outros sugeriram possível efeito embriotóxico.
· É considerada uma droga segura, alguns especialistas recomendam que seu uso seja evitado durante o 1º trimestre.
· Metronidazol tópico ainda pode ser feito em algumas situações no 1º trimestre; o oral pode ser feito no 2º e no 3º trimestre, para tratamento de infecções genitais e intestinais.
· Antifúngicos
· A nistatina é uma das drogas mais usadas para infecção genital na gravidez, é segura em humanos, assim como o clotrimazol
· Fluconazol, itraconazol e miconazol: dose-dependente, risco C. Devem ser evitados quando possível, mas caso necessário, pode fazer.
4. Fatores Metabólicos Maternos
· Déficit nutricional de ácido fólico
· A suplementação dietética com ácido fólico de 0,4 mg/dia já é suficiente para reduzir o risco de deficiências congênitas em 20% ou mais, e de tubo neural em até 85%.
· Pessoas em risco aumentado para defeitos de tubo neural (uso de anticonvulsivantes, pacientes que já tiveram bebês com outro DFTN) devem tomar doses mais altas (4-5mg/dia). 
↳ A maioria dos obstetras passa essa suplementação com maior dose para as gestantes, não é errado, mas não é necessário.
↳ Folato: algumas pacientes tem alteração no gene da enzima conversora do folato (que transforma ác. fólico em folato), assim, essa reposição elevada também seria adequada nessas pacientes.
· Está indicada a suplementação de alimentos com ácido fólico
· Diabetes Mellitus
· Mulher com DM tipo 1 (ou insulino-dependente) tem risco aumentado de 2-3 vezes na gravidez para anomalias congênitas nos filhos. 
· As mais comuns são: malformações cardíacas (sobretudo alteração septal) e DFTN, portanto está indicado uso de ácido fólico; 
· Também pode ocorrer síndrome da regressão caudal (mais rara, mas quando ocorre é mais patognomônica de DMG), hipoplasia femoral focal e holoprosencefalia. 
· DM tipo 2 também tem os mesmos riscos. 
· Caso DMG instalado depois da 2ª metade da gestação, não há mais tanto risco de malformação, mas existem outros riscos (macrossomia, hipoglicemia, complicações obstétricas, etc)
· Fenilcetonúria
· Filhos de mães com fenilcetonúria não tratadas adequadamente têm risco de 75-90% de serem microcefálicos e com déficit mental
· Podem ter também malformações cardíacas e atraso de crescimento
· O tratamento efetivo reduz o risco