FÁRMACOS HIPOLIPEMIANTES

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DISLIPIDEMIA
A dislipidemia pode ser primária ou secundária. As formas primárias ocorrem por uma combinação de dieta e genética (geralmente, mas nem 
sempre poligênicas). São classificadas em seis fenótipos . Há um risco especialmente grande para doença cardíaca isquêmica em um 
subconjunto do tipo primário IIa de hiperlipoproteinemia causada por defeitos em um único gene dos receptores de LDL; é conhecido 
como hipercolesterolemia familiar (HF). A concentração plasmática de colesterol total, normalmente < 5 mmol/ℓ, em adultos afetados está 
acima de 8 mmol/ℓ em heterozigotos e é de 12 a 25 mmol/ℓ em homozigotos. Um estudo sobre a HF permitiu a Brown e Goldstein (1986) 
definir a via do receptor de LDL da homeostase do colesterol (pelo que dividiram um prêmio Nobel). A investigação posterior de pessoas com 
concentrações de LDL-colesterol (LDL-C) circulante muito baixas ou muito elevadas levou à descoberta de variantes inativadoras do 
gene PCSK9 ou com ganho de função. 
As formas secundárias de dislipidemia são consequência de outras condições, como diabetes melito, alcoolismo, síndrome nefrótica, 
insuficiência renal crônica, hipotireoidismo, doença hepática e administração de fármacos, por exemplo, isotretinoína (um isômero da 
vitamina A administrado por vias oral e tópica para o tratamento de acne grave), tamoxifeno, ciclosporina e inibidores de protease usados no 
tratamento de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana. As formas secundárias são tratadas, sempre que possível, corrigindo a causa 
subjacente.
Rabdomiólise é uma condição clínica definida por lesão muscular com liberação de conteúdo intracelular, incluindo mioglobina, 
creatinoquinase (CK), lactato desidrogenase e eletrólitos.
METABOLISMO DE LIPOPROTEÍNAS E DISLIPIDEMIA
Os lipídios, incluindo colesterol e triglicerídios, são transportados no plasma na forma de lipoproteínas, que possuem quatro classes:
Quilomícrons transportam triglicerídios e colesterol do trato gastrintestinal para os tecidos, em que o triglicerídio é clivado pela 
lipoproteína lipase, liberando ácidos graxos livres e glicerol, que são captados no músculo e no tecido adiposo. Os remanescentes de 
quilomícrons são captados pelo fígado, no qual o colesterol é armazenado, secretado na bile, oxidado a ácidos biliares ou convertido em:
– VLDL, que transportam colesterol e triglicerídios recém-sintetizados aos tecidos, em que os triglicerídios são removidos como 
antes, deixando:
– Partículas de lipoproteína de densidade intermediária e LDL com um grande componente de colesterol; parte do LDL-C é captada 
pelos tecidos e parte pelo fígado, por endocitose por meio de receptores LDL específicos
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LARISSA RODRIGUES SANTOSFÁRMACOS HIPOLIPEMIANTES
terça-feira, 4 de maio de 2021 08:29
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pelos tecidos e parte pelo fígado, por endocitose por meio de receptores LDL específicos
As partículas de HDL adsorvem o colesterol derivado da degradação celular em tecidos (inclusive artérias) e o transferem para partículas 
VLDL e LDL por intermédio da CETP
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As dislipidemias podem ser primárias ou decorrentes de doença (p. ex., hipotireoidismo). São classificadas em seis fenótipos 
(classificação de Frederickson), de acordo com qual partícula de lipoproteína está anormal. Quanto mais alto o LDL-C e mais baixo o HDL-
C, mais alto será o risco de cardiopatia isquêmica.
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Os lipídios e o colesterol são transportados na corrente sanguínea como complexos de lipídio e proteína denominados lipoproteínas. Esse 
complexo consiste em um núcleo central de lipídios hidrofóbicos (incluindo os triglicerídios e os ésteres de colesteril) envoltos por uma capa 
de fosfolipídios polares, colesterol livre e apoproteína. Existem quatro principais classes de lipoproteínas, as quais diferem quanto à proporção 
relativa dos lipídios no núcleo e no tipo de apoproteína (diferentes tipos de apoA e apoB). As apoproteínas ligam-se a receptores específicos 
que medeiam a captação de partículas lipoproteicas no fígado, sangue ou outros tecidos. As lipoproteínas diferem em tamanho e densidade, e 
esta última propriedade, que era originalmente medida por ultracentrifugação, mas atualmente estimada, em geral, por meio de métodos 
mais simples, é a base para sua classificação em:
Partículas HDL (contêm apoA1 e apoA2), com diâmetro de 7 a 20 nm-
Partículas LDL (contêm apoB-100), com diâmetro de 20 a 30 nm-
Partículas de lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) (contêm apoB-100), com diâmetro de 30 a 80 nm-
Quilomícrons (contêm apoB-48), com diâmetro de 100 a 1.000 nm.-
Cada classe de lipoproteína desempenha um papel específico no transporte lipídico, e existem diferentes vias para os lipídios exógenos e 
endógenos, assim como vias para o transporte reverso de colesterol. Na via exógena, o colesterol e os triglicerídios absorvidos pelo íleo são 
transportados como quilomícrons na linfa e depois no sangue, para os capilares nos músculos e tecido adiposo. Nesses locais, os triglicerídios 
são hidrolisados pela lipoproteína lipase, e os tecidos captam os ácidos graxos livres e o glicerol resultantes. Os quilomícrons remanescentes, 
ainda contendo seu complemento de ésteres de colesteril completo, passam para o fígado, ligam-se a receptores presentes nos hepatócitos e 
sofrem exocitose. O colesterol liberado nos hepatócitos é armazenado, oxidado a ácidos biliares, secretado inalterado na bile ou pode 
ingressar na via endógena.
Na via endógena, o colesterol e os triglicerídios recém-sintetizados são transportados do fígado na forma de VLDL para o músculo e o tecido 
adiposo, onde os triglicerídios são hidrolisados originando ácidos graxos e glicerol; estes produtos passam para os tecidos como descrito 
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adiposo, onde os triglicerídios são hidrolisados originando ácidos graxos e glicerol; estes produtos passam para os tecidos como descrito 
anteriormente. Durante esse processo, as partículas lipoproteicas tornam-se menores, porém retêm um complemento total de ésteres de 
colesteril e se tornam partículas LDL. O LDL fornece a fonte de colesterol para incorporação em membranas celulares e para a síntese de 
esteroides, mas também é essencial para a aterogênese. 
As células captam o LDL por endocitose por meio dos receptores LDL que reconhecem a apoB-100. Os receptores LDL são essenciais na 
determinação da concentração de LDL circulante e, consequentemente, para o desenvolvimento e progressão da doença ateromatosa. As 
estatinas, os fármacos mais utilizados na prevenção dessa doença, atuam ao bloquear a síntese de colesterol nos hepatócitos, que respondem 
aumentando a expressão dos receptores LDL na superfície membranar. Uma nova classe de fármacos, os inibidores PCSK9, também influencia 
a densidade dos receptores LDL, mas por um mecanismo diferente, designadamente reduzindo a degradação lisossomal dos receptores LDL 
internalizados, levando a um aumento da reciclagem dos receptores LDL funcionais na superfície membranar.
Dos tecidos, o colesterol pode retornar ao plasma na forma de partículas HDL (transporte reverso de colesterol). O colesterol é esterificado 
com ácidos graxos de cadeia longa em partículas HDL, e os ésteres de colesteril resultantes são transferidos para partículas VLDL ou LDL por 
intermédio de uma proteína de transferência presente no plasma conhecida como CETP (cholesteryl ester transfer protein). Uma espécie de 
LDL associada com aterosclerose que se localiza em lesões ateroscleróticas denomina-se lipoproteína(a), ou Lp(a). A Lp(a) contém uma 
apoproteína única, a apo(a), que apresenta similaridades estruturais com o plasminogênio. A Lp(a) compete com o plasminogênio pelo seu 
receptor nas células endoteliais. O plasminogênio normalmente é o substrato para o ativador de plasminogênio, que é secretado pelas células 
endoteliais e a estas se liga, dando origem à enzima fibrinolítica plasmina. O efeito da ligação da Lp(a) é a diminuição de formação de 
plasmina, inibição de fibrinólise e promoção de trombose.
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FÁRMACOS USADOS NA HIPERCOLESTEROLEMIA
ESTATINAS / INIBIDORES DA HMG- COA REDUTASE
A etapa enzimática limitante na síntese do colesterol é a HMG-CoA redutase, que catalisa a conversão de HMG-CoA a ácido mevalônico. Leva a 
maior síntese de receptores de LDL na membrana, com diminuição de LDL pela necessidade de LDL que a célula está precisando.
Sinvastatina, lovastatina e pravastatina são inibidores competitivos, específicos e reversíveis da HMG-CoA redutase, com valores de Ki de 
aproximadamente 1 nmol/ℓ. Atorvastatina e rosuvastatina são inibidores de ação prolongada. A diminuição da síntese hepática de colesterol 
suprarregula (upregulates) a síntese do receptor de LDL, aumentando a remoção de LDL do plasma para os hepatócitos. O principal efeito 
bioquímico das estatinas, portanto, é reduzir o LDL plasmático. Também há certa redução dos triglicerídios plasmáticos e aumento do HDL. 
Vários grandes ensaios aleatórios (randomizados) controlados com placebo sobre os efeitos dos inibidores da HMG-CoA redutase sobre 
morbidade e mortalidade têm sido positivos.
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OUTRAS AÇÕES DAS ESTATINAS: Produtos da via do mevalonato reagem com a proteína (“lipidação”, que é a adição de grupos hidrofóbicos 
como prenil ou farnesil a uma proteína). Algumas importantes enzimas ligadas à membrana (p. ex., NO sintase endotelial) são modificadas 
dessa maneira. Os ácidos graxos servem como âncoras, fixando a enzima em organelas como as cavéolas e o aparelho de Golgi. 
Consequentemente, há interesse nos efeitos das estatinas não relacionados ou indiretamente relacionados com seu efeito sobre o LDL 
plasmático (algumas vezes denominados efeitos pleiotrópicos). Algumas dessas ações são indesejáveis (p. ex., a HMG-CoA redutase orienta as 
células germinativas primordiais em migração, estando contraindicado o uso de estatinas durante a gravidez), mas algumas oferecem 
promessa terapêutica. 
Tais ações potencialmente benéficas incluem:
Melhora da função endotelial-
Redução da inflamação vascular-
Redução da agregação plaquetária-
Aumento da neovascularização em tecido isquêmico-
Aumento de células progenitoras endoteliais circulantes-
Estabilização da placa aterosclerótica-
Efeitos antitrombóticos-
Aumento da fibrinólise.-
Não se sabe em que grau tais efeitos contribuem para as ações antiateromatosas das estatinas.
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EFEITOS ADVERSOS: As estatinas são bem toleradas; dentre os efeitos indesejáveis leves citam-se dor muscular (mialgia), desconforto 
gastrintestinal, elevação das concentrações plasmáticas de enzimas hepáticas, insônia e rash cutâneo. Efeitos adversos mais sérios são raros, 
mas incluem dano do músculo estriado (miosite que, quando é grave, é descrita como rabdomiólise) e angioedema. A miosite é um efeito das 
estatinas como classe, e também ocorre com outros redutores de lipídios (especialmente os fibratos) e está relacionada com a dose. É mais 
comum nos pacientes com baixa massa corporal magra ou hipotireoidismo não controlado.
FARMACOCINÉTICA: As estatinas de ação curta são administradas por via oral, à noite, para reduzir o pico matinal de síntese de colesterol. 
São bem absorvidas e extraídas pelo fígado, seu local de ação, e sofrem extenso metabolismo pré-sistêmico por meio das vias citocromo P450 
e glicuronidação. A sinvastatina é um profármaco inativo de lactona; é metabolizada no fígado dando origem à sua forma ativa, o ácido graxo 
beta-hidroxilado correspondente.
EZETIMIBA (INIBIDORES DA ABSORÇÃO DO COLESTEROL INTESTINAL)
A ezetimiba pertence ao grupo de azetidinonas inibidoras da absorção de colesterol e é usada como coadjuvante à dieta e ao uso de estatinas 
na hipercolesterolemia. No duodeno, inibe a absorção de colesterol (e de estanóis vegetais) por bloqueio de uma proteína transportadora 
(NPC1L1) nas microvilosidades (borda em escova) dos enterócitos, sem afetar a absorção de vitaminas lipossolúveis, triglicerídios ou ácidos 
biliares. Em virtude de sua alta potência em comparação com as resinas (uma dose diária de 10 mg), esta representa um avanço útil como 
substituta das resinas na complementação do tratamento com estatinas em pacientes com dislipidemia grave.
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A ezetimiba é administrada por via oral e absorvida nas células epiteliais do intestino, onde se localiza nas microvilosidades, que se presume 
serem seu ponto de ação. Também é extensamente (> 80%) metabolizada, originando um metabólito ativo. A recirculação êntero-hepática 
faz com que sua eliminação seja lenta. A meia-vida terminal é de aproximadamente 22 h. Passa para o leite (pelo menos em estudos animais) 
e está contraindicada para lactantes. É em geral bem tolerada, mas pode causar diarreia, dor abdominal ou cefaleia; foram relatados rash e 
angioedema.
RESINAS DE LIGAÇÃO DE ÁCIDOS BILIARES
Historicamente, as resinas de ligação a sais biliares (p. ex., colestiramina, colestipol) eram os únicos agentes disponíveis para reduzir a 
absorção do colesterol e estavam entre os poucos meios para redução do colesterol plasmático. Administrados VO, sequestram sais biliares 
no intestino e previnem sua reabsorção e recirculação êntero-hepática. A concentração de HDL não se altera, e eles causam aumento 
indesejado de triglicerídios.
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A redução na absorção de colesterol exógeno e o aumento do metabolismo do colesterol endógeno em sais biliares no fígado elevam a 
expressão de receptores de LDL nos hepatócitos e, portanto, aumentam a depuração de LDL do sangue, com redução da concentração 
plasmática de LDL. As resinas são viscosas, de gosto desagradável e muitas vezes causam diarreia. Interferem na absorção de vitaminas 
lipossolúveis e de diuréticos tiazídicos, digoxina e varfarina. Esses fármacos devem, portanto, ser administrados 1 h antes ou 4 a 6 h após a 
resina. Com a introdução das estatinas, seu uso no tratamento de dislipidemia foi amplamente relegado a tratamento adicional em casos de 
pacientes com doença grave (p. ex., HF) e (um uso separado) para o tratamento de sintomas associados aos sais biliares como prurido e 
diarreia – ver o boxe clínico adiante. O colesevelam está disponível na forma de comprimido e é menos viscoso (a dose diária é de até 4 g, em 
comparação com a dose de até 36 g da colestiramina), porém mais caro. Subsequentemente, esteróis e estanóis de plantas estão sendo 
comercializados; estes são isolados da polpa da madeira e usados na fabricação de margarinas e iogurtes. Causam discreta redução do 
colesterol plasmático e possuem sabor melhor do que as resinas. Os ésteres de fitosterol e o fitostanol interferem na apresentação micelar 
dos esteróis à superfície do enterócito, reduzindo a absorção de colesterol e, portanto, a via exógena.
FÁRMACOS USADOS PARA TRATAMENTO DE HIPERTRIGLICERIDEMIA
FIBRATOS (FENOFIBRATO E GENFIBROZILA)
Estão disponíveis vários derivados do ácido fíbrico (fibratos), incluindo bezafibrato, ciprofibrato, genfibrozila, fenofibrato e clofibrato. Eles 
reduzem acentuadamente o VLDL circulante e, portanto, os triglicerídios, com redução modesta (cerca de 10%) do LDL e aumento de 
aproximadamente 10% do HDL. Seu mecanismo de ação é complexo. São agonistas dos receptores nucleares PPARα); em seres humanos, os 
principais efeitos são de aumento da transcrição dos genes de lipoproteína lipase, apoA1 e apoA5. Aumentam a captação hepática de LDL. 
Além dos efeitos sobre lipoproteínas, os fibratos reduzem a PC-R e o fibrinogênio plasmáticos, aumentam a tolerância à glicose e inibem a 
inflamação da musculatura lisa vascular por inibição da expressão do fator de transcrição nuclear NFκB. Desconhece-se a importância 
relativa desses efeitos, não tendo sido demonstrado o aumento da sobrevida com a utilização de fibratos.
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EFEITOS ADVERSOS: A rabdomiólise é incomum, mas grave, originando insuficiência renal aguda associada à excreção de proteínas musculares 
pelos rins, especialmente a mioglobina. Ocorre particularmenteem pacientes com comprometimento renal, devido a redução da ligação 
proteica e eliminação deficiente de fármacos. Os fibratos devem ser evitados em tais pacientes e também em alcoólatras, que possuem 
predisposição à hipertrigliceridemia, porém com risco de rabdomiólise. Em raros casos, as estatinas podem também causar rabdomiólise e, 
portanto, o uso combinado de fibratos com essa classe de fármacos é desaconselhável (embora às vezes alguns especialistas o façam). Os 
sintomas gastrintestinais, prurido e rash são mais comuns do que com as estatinas. O clofibrato predispõe a cálculos biliares e, portanto, seu 
uso está restrito a pacientes que sofreram colecistectomia (p. ex., remoção da vesícula biliar).
NIACINA - ÁCIDO NICOTÍNICO
O ácido nicotínico é uma vitamina e, como tal, é essencial para muitos processos metabólicos importantes. Bem à parte disto, tem sido usado 
em quantidades de gramas como agente redutor de lipídios. É convertido em nicotinamida, que inibe a secreção hepática de VLDL, com 
consequente redução de triglicerídios e LDL circulantes, incluindo Lp(a) e aumento do HDL. 
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Acredita-se que o mecanismo seja iniciado por um efeito sobre a lipólise por intermédio de um receptor da niacina acoplado à proteína G, 
denominado HM74A e presente nas membranas de adipócitos. Os efeitos adversos incluem rubores, palpitações e distúrbios 
gastrintestinais. Infelizmente, a adição de ácido nicotínico a uma estatina não melhora o desempenho cardiovascular, mas aumenta os 
efeitos adversos graves (estudo HSP2-THRIVE), e a sua utilização clínica vem diminuindo.
RESUMINDO...
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