Anatomia e Doenças do Fígado

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Hepatites
- O fígado adulto normal pesa de 1400 a 1600 gramas.Ele possui suprimento sanguíneo duplo,com a veia porta fornecendo 60 a 70 por cento do fluxo de sangue hepático e a artéria hepática fornecendo os 30 a 40 por cento restantes. A veia porta e a artéria hepática entram no fígado através do hilo ou porta hepatis. No interior do fígado, os ramos das veias porta, artérias hepáticas e os ductos biliares seguem paralelamente nos tratos portais, ramificando-se de modo variável até 17 a 20 ordens de ramos.
- A terminologia mais comum da micro arquitetura hepática se baseia no modelo lobular.
- De acordo com esse modelo, o fígado é dividido em lóbulos de 1 a 2 mm de diâmetro, que são orientados em torno dos afluentes terminais da veia hepática (veias hepáticas terminais), com tratos portais na periferia do lóbulo. Esses são muitas vezes desenhados como estruturas hexagonais, embora em humanos as formas sejam muito mais variáveis. No entanto, acaba sendo uma simplificação útil. Os hepatócitos vizinhos à veia hepática terminal são denominados como “centrolobulares”; aqueles situados próximos ao trato portal são “periportais”. A divisão do parênquima em zonas é um conceito útil, pois certos tipos de lesão hepática tendem a afetar preferencialmente zonas específicas. Isso resulta em parte do gradiente zonal de oxigenação e das atividades metabólicas.
- No Modelo Lobular ,a veia hepática terminal( CV) é o centro de um lóbulo enquanto os tratos portais ( PV ) estão na zona periférica. Patologistas muitas vezes se referem às regiões do parênquima como periportal e centrolobular. No modelo acinar, com base no fluxo sanguíneo, três zonas podem ser definidas, sendo a zona 1 a mais próxima do fornecimento de sangue e a zona 3 a mais distante. AH, Artéria hepática; DB, ductos biliares.
- As células de Kupffer dispersas, do sistema mononuclear fagocítico, são anexadas à face luminal das células endoteliais, e células estreladas hepáticas miofibroblásticas contendo gordura são encontradas no espaço de Disse. Entre os hepatócitos contíguos estão os canalículos biliares, que são canais de 1 a 2 μm de diâmetro formados por sulcos nas membranas plasmáticas de hepatócitos situados em oposição e separados do espaço vascular por junções oclusivas (tight junctions). Esses canalículos drenam para os canais de Hering que, por sua vez, se conectam aos dúctulos biliares na região periportal. Os dúctulos se esvaziam nos ductos biliares terminais dentro dos tratos portais. Um grande número de linfócitos também está presente no fígado normal, contabilizando até 22% de outras células não hepatócitos.
REVISÃO DA ANATOMIA HEPÁTICA
- Encontrado no quadrante superior direito do abdome.
-  Ele é um órgão acessório multifuncional do trato gastrointestinal, e realiza as funções de desintoxicação, síntese de proteínas, produção bioquímica e armazenamento de nutrientes, além de outras funções não mencionadas. É a maior glândula no corpo humano.
- É completamente recoberto por peritônio visceral e portanto é um órgão intraperitoneal e encontra-se encostado com o diafrgama.
- A inervação ocorre por meio dos plexos hepático e celíaco.
ASPECTOS GERAIS DA DOENÇA HEPATICA
- O Fígado é vulnerável a uma grande variedade deInsultosmetabólicos,tóxicos,microbianos,ciculatorios e neoplásicos.As principais doenças primárias do fígado são as Hepatites virais,a doença hepática gordurosa não alcoólica. A doença hepática alcoólica e o carcinoma hepatocelular.
- A lesão hepática também ocorre secundariamente em algumas das doenças mais comuns em humanos, como a insuficiência cardíaca, o câncer disseminado e as infecções extra-hepáticas. A enorme reserva funcional do fígado mascara o impacto clínico da lesão hepática leve, mas, com a progressão de doença difusa ou interrupção do fluxo biliar, as consequências da perturbação da função hepática podem causar risco de morte.
- Com exceção da Insuficiencia hepática aguda,a doença hepática é um processo insidioso no qual a detecção clinica e os sintomas de descompensação hepática podem ocorrer semanas,meses ou muitos anos após o inicio da lesão.As flutuações da lesão hepática podem ser imperceptíveis para o paciente e detectáveis apenas por exames laboratoriais anormais e a lesão e cicatrização do fígado também podem ocorrer sem detecção clínica.
Avaliação Laboratorial de Doença Hepática
Integridade dos Hepatócitos:
- Em lesões Hepáticas eu tenho aumento de enzimas hepatocelulares citosólicas como :
1) Aspartato aminotransfersase sérica ( AST)
2) Alanina aminotransferase sérica (ALT)
3) Desidrogensase láctica Sérica ( LDH)
Função Excretora Biliar:
- Em lesões hepáticas eu tenho aumento serico de substancias que eram pra ser excretada na bille indicando que a excreção biliar esta falhando fazendo com que essas substancias fiquem acumulada na corrente sanguinea:
1) Bilerrubina Sérica
- Total : Conjugada e não conjugda
- Direta : apenas conjugada
2) Bilerrubina Urinária
3) Acidos Biliares séricos
4) Enzimas de membrana plasmáticas ( resultantes de lesão do canalículo biliar)
5) y- g lutamil transpeptidase sérica (CGT)
Função Sintética dos Hepatócitos:
- Em situações de doenças hepáticas o fígado perde sua capacidade de sintetizar substancias e portanto a concentração sérica dessas substancias vai estar reduzida:
1) Albumina sérica reduzida
2) fatores de coagulação reduzidos
3) Amonia sérica
4) Tempo de protrombina (PT) E DE Tromboplastina parcial redizidas (PTT)
5) Fibrinogenio,protrombina,fatores V,VII,IX e X
MECANISMOS DE LESÃO E REPARO
- Os hepatócitos podem ser submetidos a uma série de alterações degenerativas, mas potencialmente reversíveis, tais como o acúmulo de gordura (esteatose) e de bilirrubina (colestase). Quando a lesão não é reversível, os hepatócitos morrem principalmente por dois mecanismos: necrose ou apoptose.
- Na necrose dos hepatócitos, as células sofrem tumefação devido à regulação osmótica defeituosa na membrana celular: o fluido flui para dentro da célula, que incha e se rompe. Mesmo antes da ruptura, formam-se bolhas na membrana, levando os conteúdos citoplasmáticos (sem organelas) para o compartimento extracelular. Os macrófagos se aglomeram em tais locais de lesão e marcam os locais de necrose dos hepatócitos, assim as células mortas se rompem e desaparecem . Esse tipo de lesão é o modo predominante de morte em lesões isquêmicas/hipóxicas e uma parte significativa da resposta ao estresse oxidativo.
- A apoptose de hepatócitos é uma forma ativa de morte celular “programada” que resulta em encolhimento dos hepatócitos, condensação da cromatina nuclear (picnose), fragmentação (cariorrexe) e fragmentação celular em corpos apoptóticos acidófilos. Essas mudanças são resultado de uma cascata de caspases.
- Os hepatócitos apoptóticos foram descritos com clareza pela primeira vez na febre amarela por William Thomas Councilman e, portanto, têm sido muitas vezes chamados de corpúsculos de Councilman; uma vez que a apoptose ocorre em muitas formas de doença hepática, por convenção esse epônimo fica restrito a esta doença. Nas configurações mais frequentes em que os hepatócitos apoptóticos são vistos, (p. ex., na hepatite aguda e crônica), o termo corpúsculos acidófilos é utilizado devido às suas características de coloração profundamente eosinofílica.
IMPORTANTE:
- O fígado pode perder atè 70% do seu parênquima saudável que ainda conseguimos que ele se regenere contanto que os outros 30% estejam saudáveis.
- Quando há perda generalizada do parênquima, muitas vezes há evidências de necrose confluente, uma perda zonal severa de hepatócitos. Isso pode ser observado em lesões isquêmicas ou tóxicas agudas ou na hepatite viral ou autoimune grave. A necrose confluente pode começar como uma zona de perda de hepatócitos em torno da veia central. O espaço resultante é preenchido por detritos celulares, macrófagos, e os remanescentes da rede de reticulina. Na necrose em ponte essa zona pode unir as veias centrais aos tratos portais ou tratos portais adjacentes (muitas vezes com uma veia centralinaparente dentro da zona de lesão). Mesmo em doenças como a hepatite viral, em que os hepatócitos são os principais alvos dos ataques, as agressões vasculares secundárias à inflamação ou trombose levam à extinção do parênquima devido às grandes áreas de morte de hepatócitos contíguos.
REGENERAÇÃO DE HEPATÓCITOS
- A regeneração dos Hepatócitos perdidos ocorre principalmente pela replicação mitótica dos hepatócitos adjacentes aqueles que morreram,mesmo quando háuma necrose confluente significativa.
- Os hepatócitos são bastante semelhantes às células-tronco na sua capacidade de continuar a replicar mesmo durante anos de lesão crônica, e, desse modo, a participação de células-tronco geralmente não é significativa no reparo do parênquima. Nas formas mais graves de insuficiência hepática aguda, há ativação do nicho primário de células-tronco intra-hepáticas, ou seja, o canal de Hering, porém a contribuição das células-tronco para a substituição dos hepatócitos em tal cenário permanece incerta.
Formação e Regressão de Cicatrizes
- A principal célula envolvida na formação de cicatrizes é a célula estrelada hepática ou célula de ITO.
- . Na sua forma de repouso, ela é uma célula que armazena lipídio (vitamina A). No entanto, em várias formas de lesão aguda e crônica, as células estreladas podem ser ativadas e convertidas em miofibroblastos altamente fibrogênicos
CIRROSE:
- As zonas de perda do parênquima se transformam em septos fibrosos densos através de uma combinação do colapso da reticulina subjacente a grandes áreas de perda de hepatócitos e células estreladas hepáticas ativadas. Eventualmente, esses septos fibrosos envolvem hepatócitos sobreviventes e regenerativos nos estágios tardios de doenças hepáticas crônicas, dando origem à cicatrização difusa descrita como cirrose.
- Se a lesão crônica levando à formação de cicatriz for interrompida (p. ex., eliminação da infecção pelo vírus da hepatite, interrupção do uso de álcool), então a ativação das células estreladas também cessa, as cicatrizes condensam-se, tornando-se mais densas e finas, e, em seguida, devido às metaloproteinases produzidas pelos hepatócitos, começam a se romper. Dessa forma, a formação da cicatriz pode ser revertida. Deve-se manter em mente que, em qualquer doença hepática crônica, há provavelmente áreas de progressão e regressão fibróticas, mas o equilíbrio na doença ativa favorece a primeira, e com a remissão da doença, a última é favorecida.
Inflamação e Imunidade
- Não é nenhuma surpresa que sistemas imunes inatos e adaptativos estejam envolvidos em todos os tipos de lesão e reparo do fígado. Os antígenos no fígado são fagocitados por células apresentadoras de antígenos, incluindo células de Kupffer e células dendríticas derivadas de sangue, que os apresentam aos linfócitos. Os receptores Toll-like detectam as moléculas hospedeiras e também aquelas derivadas de invasores, tais como bactérias e vírus.
Esses processos levam à elaboração de citocinas pró-inflamatórias, que possuem diversos efeitos sobre o fígado, incluindo o recrutamento de células inflamatórias, lesão hepatocelular, alterações vasculares, formação de cicatrizes e, talvez, até mesmo transformação maligna. A imunidade adaptativa desempenha um papel ainda mais importante na hepatite viral. Células antígeno-específicas e células T CD8+ estão envolvidas na erradicação das hepatites B e C, as principais causas de hepatite viral crônica, em grande parte, através da eliminação dos hepatócitos infectados. Os linfócitos, por sua vez, não só desempenham um papel destrutivo como também ajudam a induzir a replicação local dos hepatócitos através da secreção de citocinas.
PROCESSO DE FORMAÇÃO DE BILIRRUBINA
1) A enzima hemeoxigenase oxida o grupo heme em biliverdina,que é reduzida pela biliverdina redutase em BILIRRUBINA INDIRETA OU NÃO CONJUGADA
2) A BILIRRUBINA extra-hepatica é ligada à ALBUMINA Sérica e transportada para o fígado
3) O fígado capta essa bilirrubina ligada a albumina
4) Glicuronidação pela glicuronosiltransferase nos hepatócitos = GLICURONÍDEOS DE BILIRRUBINA ATÓXICOS E HIDROSSOLÚVEIS excretados na bile.(conjugação da bilerrubina tornando ela direta)
5) Bacterias Intestinais desconjugam a bilerrubina em UROBILINOGENIO
6) PARTE é transformado em ESTERCOBILINA e excretados nas fezes OUTRA PARTE é reabsorvida e conduzida novamente para o fígado.
HEPATITES VIRAIS
- A terminologia para as hepatites virais aguda e crônica pode ser confusa, pois a mesma palavra, hepatite, pode ser usada para várias coisas; tenha cuidado com o contexto para conseguir esclarecer o seu significado em qualquer situação. Em primeiro lugar, “hepatite” é o nome de cada um dos vírus hepatotrópicos (hepatites A, B, C, D, e E) que possui uma afinidade específica para o fígado. Em segundo lugar, “hepatite” corresponde aos padrões histológicos de lesão hepática, tanto aguda como crônica (dependendo do vírus específico), que são observados nos fígados infectados por vírus hepatotrópicos (bem como em hepatite autoimune e induzida por medicamentos ou toxinas). E por último, em menor grau, ela é caracterizada por qualquer forma de lesão hepatocelular devida à infecção por outros vírus, geralmente sistêmicos, tais como (1) a hepatite leve pelo vírus Epstein-Barr, às vezes observada na mononucleose infecciosa; (2) citomegalovírus, herpesvírus e infecções por adenovírus, particularmente em pacientes recém-nascidos ou imunodeprimidos; e (3) febre amarela (vírus da febre amarela), uma causa importante e grave de hepatite em países tropicais.
MORFOLOGIA:
Hepatites virais podem causar problemas relacionados a metabolização da bilerrubina e formação da bile:
BILE:
- Principal via para eliminação de bilirrubina(produto da degradação de hemácias),colesterol e enobióticos (hidrossolúveis) e ácidos biliares que são usados para emulsificação de gordura.
SINTOMAS:
- Febre
-Nauseas e vômito
- Perda do apetite
-Dor abdominal
- Ictericia
-Urina escura e fezes claras
HEPATITE A
- O vírus da hepatite A(HAV) causa uma doença normalmente benigna e autolimitada,com um período de Incubação de 2 a 6 semanas. O HAV não causa Hepatite crônica ou um estado de portador e apenas raramente causa insuficiência hepática aguda,por isso a taxa de fatalidade associada ao HAV corresponde apenas de 0,1% a 0,3%.
- A doença clínica tende a ser leve ou assintomática e é rara após a infância.
- Não Cronifica,apenas forma aguda
- Os indivíduos afetados apresentam sintomas inespecíficos, como fadiga e perda do apetite, e frequentemente desenvolvem icterícia. Em geral, o HAV é responsável por cerca de 25% dos casos de hepatite aguda clinicamente evidente no mundo todo.
- Descoberto em 1973, o HAV é um pequeno picornavírus, não envelopado, de RNA de fita positiva, que ocupa seu próprio gênero, Hepatovirus. Ultraestruturalmente, o HAV é um capsídeo icosaédrico com 27 nm de diâmetro. O receptor para o HAV é a HAVcr-1, uma glicoproteína tipo mucina de membrana integral classe I de aminoácido-451.
TRANSMISSÃO:
- O HAV é transmitido pela ingestão de água e alimentos contaminados e é eliminado nas fezes por 2 a 3 semanas antes e 1 semana após o início da icterícia. Portanto, o contato pessoal próximo com um indivíduo afetado ou a contaminação fecal-oral durante esse período são responsáveis pela maioria dos casos e explicam os surtos em ambientes institucionais, como escolas e creches, e as epidemias transmitidas pela água em locais onde as pessoas vivem em condições de aglomeração, sem saneamento.
VACINA:
- A vacina contra HAV, disponível desde 1992, é eficaz para prevenir a infecção. A imunização de crianças em Israel eliminou surtos de HAV em creches.
IMPORTANTE:
- O HAV pode ser detectado no soro e na saliva. Uma vez que a viremia por HAV é transistória,a transmissão do HAV pelo sangue ocorre apenas raramente,portanto,o sangue doado não é examinado especificamente para esse vírus.
- Nos países desenvolvidos, infecções esporádicas podem ser contraídas pelo consumo de moluscos crus ou cozidos no vapor (ostras, mexilhões, mariscos),que concentram o vírus da água marinha contaminada por esgoto humano. Trabalhadores infectados na indústria de alimentos também podem representar uma fonte de surtos. O HAV em si não parece ser citopático. A imunidade celular, particularmente as células T CD8 +, tem um papel central na lesão hepatocelular durante a infecção por HAV.
- Anticorpos IgM específicos contra o HAV aparecem com o início dos Sintomas,constituindo um marcador confiável de Infecção aguda.
- A eliminação fecal do vírus termina quando o título de IgM aumenta. A resposta de IgM geralmente começa a decair em alguns meses e é seguida pelo aparecimento de IgG anti-HAV. Essa última persiste por anos, talvez conferindo imunidade vitalícia contra a reinfecção por todas as cepas de HAV. Como não há testes rotineiros disponíveis para IgG anti-HAV, a presença de IgG anti-HAV é inferida a partir da diferença entre o total e IgM anti-HAV.
HEPATITE B
- Hepatite que pode se cronificar, tenho as formas aguda e crônica.
-Tem Vacina
- O vírus da Hepatite B (HBV) pode produzir: 
1) Hepatite aguda seguida por recuperação e eliminação do vírus
2) Hepatite crônica não progressiva
3) Doença crônica progressiva terminando em cirrose
4) Insuficiencia hepática aguda com necrose hepática maciça
5) Estado de portador assintomático saudável
- A doença hepática crônica induzida por HBV é também um fator precursor importante para o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular,mesmo na ausencia de cirrose.
- Hepatite fulminante e Insuficiencia hepática aguda são termos equivalentes
- A doença hepática decorrente de HBV constitui um enorme problema de saúde global. Um terço da população mundial (2 bilhões de pessoas) está infectado pelo HBV, e 400 milhões de pessoas apresentam infecção crônica.
TRANSMISSÃO:
- O modo de transmissão do HBV também varia com as áreas geográficas. Em regiões do mundo com alta prevalência, a transmissão durante o parto representa 90% dos casos. Em áreas com prevalência intermediária, a transmissão horizontal, especialmente no início da infância, é o modo de transmissão dominante. Esse tipo de disseminação ocorre por pequenas lacerações da pele ou das membranas mucosas entre crianças com contato corporal próximo. Em áreas de baixa prevalência, a relação sexual sem proteção e o abuso de drogas intravenosas (compartilhamento de agulhas e seringas) constituem os principais modos de disseminação.
- A incidência de disseminação relacionada a transfusões declinou grandemente nas últimas décadas em razão da triagem de HBsAg no sangue doado e da exclusão de doadores de sangue pagos. A vacinação induz uma resposta protetora de anticorpos anti-HBs em 95% dos lactentes, crianças e adolescentes. A vacinação universal teve um sucesso notável em Taiwan e Gâmbia, mas infelizmente não foi adotada no mundo todo. Espera-se que amplos programas de vacinação da população infantil em países endêmicos (p. ex., Taiwan) reduzam a doença nos próximos anos.
Ciclo do HBV
- O HBV tem um período de Incubação prolongado ( 2 a 26 semanas).
- Ao contrário do HAV, o HBV permanece no sangue até e durante episódios ativos de hepatites aguda e crônica. Aproximadamente 65% dos adultos que adquiriram o HBV não são sintomáticos ou apresentam sintomas leves e não desenvolvem icterícia.
- Os demais 25% apresentam sintomas constitucionais inespecíficos, como anorexia, febre, icterícia e dor no quadrante superior direito. Em quase todos os casos, a infecção é autolimitada e cede sem tratamento. A doença crônica ocorre em 5% a 10% dos indivíduos infectados. A hepatite fulminante (insuficiência hepática aguda) é rara, ocorrendo em aproximadamente 0,1% a 0,5% dos indivíduos infectados de forma aguda.
- . O virion de HBV maduro é uma “partícula Dane” de dupla camada, esférica, medindo 42 nm, que possui um envelope superficial externo de proteínas, lipídios e carboidratos envolvendo um núcleo elétron-denso, discretamente hexagonal, de 28 nm. O genoma do HBV consiste em uma molécula de DNA parcialmente circular de dupla fita, que possui 3.200 nucleotídeos com quatro estruturas de cadeia aberta codificando para :
1) Uma proteína “central” do nucleocapsídeo (HBcAg, antígeno central da hepatite B) e uma transcrição polipeptídica mais longa com uma região pré-central e central, designada como HBeAg (antígeno e da hepatite B). A região pré-central direciona a secreção do polipeptídio HBeAg, ao passo que o HBcAg permanece nos hepatócitos, onde participa na montagem de vírus completos.
2) As glicoproteínas do envelope (HBsAg, antígeno de superfície da hepatite B), que consistem em três proteínas relacionadas: HBsAg grandes, médios e pequenos. Os hepatócitos infectados são capazes de sintetizar e secretar quantidades maciças de proteína de superfície não infecciosa (principalmente HBsAg pequeno).
IMPORTANTE:
• O HBsAg aparece antes do início dos sintomas, com pico durante a manifestação da doença e, em seguida, muitas vezes decai a níveis indetectáveis em 12 semanas, embora possa persistir em alguns indivíduos por até 24 semanas.
• Anticorpos anti-HBs não surgem até que a doença aguda tenha acabado, concomitante com o desaparecimentode HBsAg. . Durante esse período de janela, o diagnóstico sorológico pode ser realizado através da detecção do anticorpo IgM anti-HBc. Os anticorpos anti-HBs podem persistir por toda a vida, conferindo proteção; essa é a base para asestratégias de vacinação atuais usando HBsAg não infeccioso.
• HBeAg, HBV-DNA e DNA polimerase aparecem no soro logo após HBsAg, e todos indicam replicação viral ativa. A persistência de HBeAg é um indicador importante de replicação viral contínua, infectividade e provável progressão para hepatite crônica. O aparecimento de anticorpos anti-HBe implica que uma infecção aguda atingiu seu pico e está declinando.
• O anticorpo IgM anti-HBc se torna detectável no soro pouco tempo antes do início dos sintomas, simultaneamente à manifestação de elevação dos níveis séricos de aminotransferases (indicativa de destruição de hepatócitos). Ao longo de um período de meses, o anticorpo IgM anti-HBc é substituído por IgG anti-HBc.
IMPORTANTE:
- A resposta imune do hospedeiro ao vírus é o principal determinante do resultado da infecção. Mecanismos imunes inatos protegem o hospedeiro durante as fases iniciais da infecção, e uma forte resposta pelas células CD4+ e CD8+ que produzem interferons (IFN)-γ vírus-específicos está associada com a resolução da infecção aguda. O HBV geralmente não causa lesão hepatocitária direta. Em vez disso, a lesão é causada por células T citotóxicas CD8+ que atacam as células infectadas.
- A idade no momento da infecção é o melhor preditor de cronicidade. Quanto menor a idade no momento da infecção por HBV, maior é a probabilidade de cronicidade. Apesar do progresso no tratamento de infecção crônica por HBV, é extremamente difícil alcançar a cura completa, mesmo quando tratada com agentes antivirais altamente eficazes. A dificuldade em conseguir a cura tem sido atribuída à capacidade do vírus de se inserir no DNA do hospedeiro, limitando, assim, o desenvolvimento de uma resposta imune eficaz (desenvolvimento de HBsAb). Isso permite que o vírus persista mediante os medicamentos que prejudicam a sua replicação. Por isso, a meta do tratamento da hepatite B crônica consiste em retardar a progressão da doença, reduzir a lesão hepática e prevenir cirrose hepática ou câncer do fígado.
A hepatite B pode ser prevenida por vacinação e pela triagem de sangue, órgãos e tecidos de doadores. A vacinação induz uma resposta protetora de anticorpos anti-HBs em 95% dos lactentes, crianças e adolescentes.
HEPATITE C
- O Vírus da Hepatie C( HCV) é uma importante causa de doença hepática em todo o mundo,com aproximadamente 170 milhoes de pessoas afetadas.
- Pode causar tanto Hepatite crônica quanto aguda
- Não tem vacina
- Alto potencial para evoluir para neoplasias malignas de fígado
- Contagio via sangue e relações sexuais
- Os fatores de risco mais comuns para infecção por HCV são:
• Abuso de drogas intravenosas (54%).
• Múltiplosparceiros sexuais (36%).
• Realização de cirurgia nos últimos 6 meses (16%).
• Ferimento por picada de agulha (10%).
• Contatos múltiplos com uma pessoa infectada por HCV (10%).
• Atividade profissional na área médica ou odontológica (1,5%).
• Desconhecido (32%).
- Atualmente, a taxa de transmissão do HCV por transfusão de sangue se aproxima de zero devido aos métodos de triagem desse sangue. O risco de adquirir HCV por picadas de agulhas é cerca de seis vezes maior do que para adquirir HIV (1,8% versus 0,3%).
- Em crianças a principal via de infecção é perinatal,porém essa rota de infecção com HCV é muito menor que para HBV ( 6% versus 20%).Observe que os pacientes podem apresentar múltiplos fatores de risco (o total dos riscos listados anteriormente mencionados é superior a 100%), mas um terço dos indivíduos não apresenta fatores de risco identificáveis, um mistério hepatológico que persiste.
- Em decorrência da baixa fidelidade da RNA polimerase do HCV, o vírus é inerentemente instável, originando múltiplos genótipos e subtipos. Na verdade, dentro de um determinado indivíduo, o HCV existe como variantes genéticas estreitamente relacionadas, conhecidas como quasispécies.
- A proteína E2 do envelope é o alvo de muitos anticorpos anti-HCV, mas também é a região mais variável de todo o genoma viral, permitindo que cepas virais emergentes escapem dos anticorpos neutralizantes. Essa instabilidade genômica e a variabilidade antigênica têm dificultado seriamente os esforços para desenvolver uma vacina contra o HCV.
- Em particular,títulos elevados de IgG anti- HCV que ocoirrem após uma infecção ativa não conferem imunidade efetiva
- Um aspecto característico da infecção por HCV, portanto, consiste em surtos repetidos de lesão hepática, resultantes da reativação de uma infecção preexistente ou da emergência de uma cepa endógena que tenha sofrido uma mutação recente.
INCUBAÇÃO:
- O período de incubação da hepatite por HCV varia de 4 a 26 semanas, com uma média de 9 semanas. Em aproximadamente 85% dos indivíduos, o curso clínico da infecção aguda é assintomático e normalmente ignorado. RNA do HCV é detectável no sangue por 1 a 3 semanas, coincidindo com as elevações de transaminases séricas. Na infecção aguda sintomática por HCV, anticorpos anti-HCV são detectados em apenas 50% a 70% dos pacientes; nos demais pacientes, os anticorpos anti-HCV surgem após 3 a 6 semanas. O curso clínico da hepatite aguda por HCV é mais leve que com o HBV; raros casos podem ser severos e indistinguíveis da hepatite por HAV ou HBV. Não se sabe porque apenas uma pequena minoria de indivíduos é capaz de curar-se da infecção por HCV.
IMPORTANTE:
- Infecção persistente e hepatite crônica são as marcas registradas da infecção por HCV,apesar da natureza geralmente assintomática da doença aguda.
- Em contraste com o HBV, a doença crônica ocorre na maioria dos indivíduos infectados por HCV (de 80% a 90%), e a cirrose eventualmente ocorre em 20% dos indivíduos com infecção crônica por HCV.
- Em mais de 90% dos Individuos com infecção crônica por HCV,o RNA do HCV em circulação persiste apesar da presença de anticorpos. Consequentemente, em pessoas com hepatite crônica, o teste de RNA do HCV deve ser realizado para avaliar a replicação viral e confirmar o diagnóstico de infecção por HCV. Um aspecto clínico bastante característico da infecção crônica por HCV são as elevações episódicas das aminotransferases séricas. Seus níveis aumentam e diminuem, mas raramente se tornam normais. Mesmo raros pacientes com transaminases normais correm risco de desenvolver lesão hepática permanente. Portanto, qualquer indivíduo com RNA de HCV detectável no soro necessita de acompanhamento médico. Uma característica única para a infecção da hepatite C é a associação com a síndrome metabólica, em especial com o genótipo 3 de HCV. Aparentemente, o HCV pode dar origem à resistência à insulina e à doença hepática gordurosa não alcoólica.
a) Infecção aguda com resolução(esquerda)
b) Progressão para doença crônica (direita)
- A infecção por HCV é potencialmente curável
HEPATITE D
- Também conhecido como “o agente delta”, o vírus da hepatite D (HDV) é um vírus de RNA único que depende do seu ciclo de vida no HBV
- A vacina contra hepatite B previne contra hepatite D
- Hepatite que cronifica
- A infecção por HDV surge nas seguintes situações :
• Uma coinfecção aguda ocorre após a exposição a soro contendo tanto HDV quanto HBV. O HBV deve se estabelecer primeiro para fornecer o HBsAg necessário para o desenvolvimento de virions de HDV completos. A coinfecção de HBV e HDV resulta na hepatite aguda, que é indistinguível da hepatite aguda B. Ela é autolimitada e é normalmente seguida pela eliminação de ambos os vírus. No entanto, há uma maior taxa de insuficiência hepática aguda em usuários de drogas intravenosas.
• A superinfecção ocorre quando um portador crônico de HBV é exposto a um novo inóculo de HDV. Isso resulta em doença 30 a 50 dias após, apresentando-se como uma hepatite aguda grave em um portador de HBV não reconhecido anteriormente, ou como uma exacerbação de infecção preexistente da hepatite B crônica. A
infecção crônica por HDV ocorre em praticamente todos esses pacientes. A superinfecção pode ter duas fases:
uma fase aguda, com replicação ativa de HDV e supressão de HBV com altos níveis de transaminase, e uma fase crônica, na qual a replicação de HDV diminui, a replicação de HBV aumenta, os níveis de transferase flutuam e a doença progride para cirrose e, algumas vezes, carcinoma hepatocelular.
- O RNA do HDV é detectável no sangue e no fígado imediatamente antes e nos primeiros dias de doença sintomática aguda. O anticorpo IgM anti-HDV é o indicador mais confiável de exposição recente ao HDV, embora seu aparecimento seja tardio e frequentemente breve. Todavia, a coinfecção aguda por HDV e HBV é mais adequadamente indicada pela detecção de IgM contra HDAg e HBcAg (denotando uma nova infecção de hepatite B). Na hepatite delta crônica originada da superinfecção por HDV, HBsAg está presente no soro, e os anticorpos anti-HDV (IgG e IgM) persistem por meses ou mais. A vacinação contra HBV também evita a infecção por HDV.
HEPATITE E
- O vírus da Hepatite E (HEV) é uma infecção transmitida entericamente pela água,que ocorre principalmente em jovens e adultos de meia idade.
- Não cronifica
- O HEV é uma doença zoonótica com hospedeiros animais, como macacos, gatos, porcos e cães. As epidemias foram relatadas na Ásia e no subcontinente indiano, África subsaariana, Oriente Médio, China e México, embora casos esporádicos sejam observados em países industrializados, especialmente em regiões onde a suinocultura é comum. Uma infecção esporádica também pode ocorrer em viajantes que se destinam a essas regiões, mas, principalmente, a infecção por HEV representa mais de 30% a 60% dos casos de hepatite aguda esporádica na Índia, excedendo a frequência do HAV.
- Um aspecto característico da infecção por HEV é a alta taxa de mortalidade entre gestantes, chegando a 20%. Na maioria dos casos, a doença é autolimitada; o HEV não está associado à doença hepática crônica ou viremia persistente em pacientes imunocompetentes. A infecção crônica por HEV ocorre em pacientes com AIDS e pacientes transplantados imunossuprimidos. O período médio de incubação após a exposição corresponde a 4 a 5 semanas.
- Os vírus são eliminados nas fezes durante a doença aguda
- Antes do início da doença clínica, o HEV do RNA e virions de HEV podem ser detectados por PCR nas fezes e no soro. As primeiras manifestações de elevação das aminotransferases séricas, doença clínica e elevação dos títulos de IgM antiHEV são praticamente simultâneas. Os sintomas cedem em 2 a 4 semanas, e nesse período a IgM é substituída por anticorpos persistentes de IgG anti-HEV.
Síndromes Clinicopatológicas da Hepatite Viral
Varias síndromes clínicas podem se desenvolver após a exposição aos vírus da Hepatite:
1) Infecção assintomática aguda com recuperação
2) Hepatite sintomática aguda com recuperação anicterica ouictérica.
3) Hepatite Cronica com ou sem progressão para cirrose
4) Insuficiencia hepática aguda com necrose hepática maciça ou submaciça.
- O HAV e o HEV não causam hepatite crônica e apenas um pequeno numero de pacientes com HBV evoluem para hepatite crônica.Em contraste, o HCV é notório pela infecção crônica.
- A hepatite fulminante (insuficiência hepática aguda) é incomum e é observada principalmente com a infecção por HAV, HBV ou HDV, dependendo da região. O HEV pode causar hepatite fulminante em mulheres grávidas. Apesar do HBV e do HCV serem responsáveis pela maioria dos casos de hepatite crônica, há várias outras causas de apresentação clinicopatológicas similares, especialmente hepatite induzida por medicamentos/toxinas e de autoimunidade.
Infecção Assintomática Aguda com Recuperação
-Os pacientes desse grupo são identificados apenas incidentalmente com base na elevação mínima das transaminases séricas ou, após o fato, pela presença de anticorpos antivirais. No mundo todo, infecções por HAV e HBV frequentemente constituem eventos subclínicos na infância, verificados apenas na vida adulta pela presença de anticorpos anti-HAV ou anti-HBV.
Infecção sintomática aguda com Recuperação
- Independentemente do tipo de vírus, a doença é mais ou menos a mesma e pode ser dividida em quatro fases: (1) um período de incubação, (2) uma fase pré-ictérica sintomática, (3) uma fase ictérica sintomática e (4) convalescença. O pico de infectividade ocorre durante os últimos dias assintomáticos do período de incubação e os primeiros dias dos sintomas agudos.
Insuficiência Hepática Aguda
- Também conhecida como hepatite fulminante
- A hepatite viral é responsável por cerca de 10% dos casos de insuficiência hepática aguda. O vírus causador difere dependendo da localização geográfica. Globalmente, a hepatite A e a hepatite E são as causas mais comuns; o HBV é mais comum em países asiáticos e mediterrâneos. Os detalhes morfológicos da necrose maciça nessas circunstâncias foram previamente descritos na seção sobre Insuficiência Hepática Aguda. Não há características histológicas específicas e indicativas do vírus hepatotrópico.
A sobrevida por mais de 1 semana pode permitir a replicação dos hepatócitos residuais. A ativação das células-tronco/progenitoras nos canais de Hering dá origem a reações ductulares bem proeminentes, embora essas sejam normalmente insuficientes para realizar a restituição total; a recuperação depende de hepatócitos sobreviventes submetidos à divisão celular para restaurar o parênquima destruído. O tratamento para a insuficiência hepática aguda que segue a hepatite viral aguda é fornecer cuidados de suporte. O transplante de fígado é a única opção para pacientes cuja doença não cede antes do desenvolvimento de uma infecção secundária e insuficiência de outro órgão.
HEPATITE CRONICA
- A hepatite crônica é definida como a evidencia sintomática,bioquímica ou sorológica de doença hepática contínua ou recorrente por mais de 6 meses.
- . A etiologia, em vez do padrão histológico, é o determinante mais importante da probabilidade de desenvolver hepatite crônica progressiva. Os aspectos clínicos da hepatite crônica são extremamente variáveis e não são indicativos da evolução. Em alguns pacientes, os únicos sinais de doença crônica são as elevações persistentes de transaminases séricas. Estudos laboratoriais podem também revelar um prolongamento do tempo de protrombina e, em alguns casos, hiperglobulinemia,hiperbilirrubinemia e elevações leves dos níveis de fosfatase alcalina. Em indivíduos sintomáticos, o sintoma mais comum é a fadiga; sintomas menos comuns são o mal- estar, a perda de apetite e surtos ocasionais de icterícia leve. Na hepatite crônica pré-cirrótica, os achados físicos são poucos, sendo o mais comum a hepatomegalia leve, a sensibilidade hepática e a esplenomegalia leve. Ocasionalmente, em casos de infecção por HBV e HCV, uma doença de complexo imunológico pode desenvolver-se secundariamente à presença de complexos de antígeno- anticorpo circulantes, na forma de vasculite.
Hepatite Autoimune
- A hepatite autoimune é uma hepatite crônica,progressiva,com todas as caaracteristicas das doenças autoimunes em geral: predisposição genética,associação com outras doenças autoimunes,presença de autoanticorpos e resposta terapêutica a imunossupressão
- Fortes associações ao HLA para a hepatite autoimune dão suporte a uma predisposição genética. Em caucasianos, há uma associação frequente com alelos DRB1. Assim como acontece com a maioria das outras doenças autoimunes, as bases mecanicistas da associação ao HLA não são claras. Os desencadeadores para a reação imune podem incluir infecções virais ou exposições a medicamentos e toxinas.
MORFOLOGIA
- Embora a hepatite autoimune compartilhe padrões de lesão com a hepatite viral aguda ou crônica, o tempo de progressão histológica é diferente. Na hepatite viral, a fibrose tipicamente aparece após muitos anos de acúmulo lento de lesão do parênquima, enquanto na hepatite autoimune há uma fase precoce de destruição grave do parênquima, seguida rapidamente pela formação de cicatrizes. As características consideradas típicas da hepatite autoimune incluem:
• Atividade necroinflamatória grave, indicada pela hepatite de interface extensa, focos de confluente (necrose perivenular ou em ponte) ou colapso do parênquima.
• Predominância de plasmócitos nos infiltrados inflamatórios mononucleares.
• Lesão bastante grave do hepatócito com necrose confluente difusa, mas poucas cicatrizes; esse padrão é muitas vezes observado como hepatite aguda sintomática e representa o primeiro sinal da doença.
• Uma mistura de inflamação acentuada e certo grau de formação de cicatrizes, observados na fase precoce ou tardia da doença.
• Cirrose burned-out (indolente), com pouca atividade necroinflamatória, que foi precedida, presumivelmente, por anos de doença subclínica.
- O aparecimento agudo de doença clínica é comum (40%), e uma apresentação fulminante com encefalopatia hepática dentro de 8 semanas após o início da doença também pode ocorrer. A mortalidade de pacientes com hepatite autoimune severa não tratada corresponde a aproximadamente 40% dentro de 6 meses após o diagnóstico, e cirrose se desenvolve em pelo menos 40% dos sobreviventes. Em geral, o prognóstico é melhor em adultos do que em crianças, possivelmente devido ao atraso no diagnóstico na população pediátrica. Portanto, o diagnóstico e a intervenção são imperativos. A terapia imunossupressora é geralmente bem-sucedida, levando a remissões em 80% dos pacientes, o que permite a sobrevida em longo prazo. Na doença em estágio terminal, o transplante de fígado é indicado. A taxa de sobrevida em 10 anos após o transplante de fígado é de 75%, mas a recorrência no órgão transplantado pode afetar 20% dos pacientes.
HEPATITE MEDICAMENTOSA
- Como o fígado é o principal órgão metabolizante e desintoxicante de fármacos no corpo, ele está sujeito à lesão a partir de uma enorme variedade de agentes terapêuticos e ambientais.A lesão pode resultar da toxicidade direta,ocorrer por meio da conversão hepática de um xenobiótico a uma toxina ativa,ou ser produzida por mecanismos imunes , tais como pelo medicamento ou um metabólito agindo como um hapteno para converter uma proteína celular em um imunógeno. Um diagnóstico de lesão hepática induzida por fármaco ou tóxico pode ser feito na base de uma associação temporal da lesão hepática com exposição a medicamentos ou tóxico, a recuperação (normalmente) após a remoção do agente agressor e exclusão de outras causas potenciais. A exposição a um tóxico ou um agente terapêutico deve ser sempre incluída no diagnóstico diferencial de qualquer forma de doença hepática.
- Um grande número de medicamentos e produtos químicos pode produzir lesão hepática.
- As reações tóxicas a fármacos podem ser classificadas como previsíveis (intrínsecas) ou imprevisíveis (idiossincrásicas). As reações previsíveis afetam todos os indivíduos de modo dose-dependente. As reações imprevisíveis dependem das idiossincrasiasdo hospedeiro, particularmente a propensão para montar uma resposta imune ao estímulo antigênico ou a taxa na qual o agente pode ser metabolizado. Ambas as classes de lesão podem ser imediatas ou demorar de semanas a meses para se desenvolverem.
- Quando esses hepatócitos morrem, os hepatócitos da zona 2 assumem essa função metabólica e, por sua vez, se tornam lesados. Nas superdosagens graves, a zona da lesão se estende para os hepatócitos periportais, resultando em insuficiência hepática aguda.
A maioria dos medicamentos ou tóxicos que afetam o fígado pode ser classificada como:
1) Hepatotoxinas previsíveis, agindo de modo dose- dependente e que ocorre na maioria dos indivíduos
2) Hepatotoxinas imprevisíveis ou idiossincrásicas, que acontecem em raros indivíduos e que são muitas vezes independentes da dose
 3) Hepatotoxinas podem causar danos a partir de toxicidade celular direta, por meio da conversão hepática de um xenobiótico a uma toxina ativa, ou ser produzida por mecanismos imunes, tais como pelo medicamento ou um metabólito agindo como um hapteno para converter uma proteína celular em um imunógeno.
4) A hepatotoxina mais comum que causa insuficiência hepática aguda é o acetaminofeno.
5) A hepatotoxina mais comum que causa doença hepática crônica é o álcool.
EXTRA-FISIOPATOLOGIA DA CIRROSE
- A cirrose é um processo caracterizado por formações de fibrose difusa e anormalidade da estrutura do parênquima, podendo ser o estágio final de qualquer doença hepática. As suas etiologias principais são infecciosa, alcoólica, autoimune, metabólica e obstrutiva (obstrução das vias biliares, por exemplo). A prevalência média está estimada em 100/100.000 habitantes, mas há imprecisão nesses dados por muitos de seus portadores estarem assintomáticos.
- A cirrose é caracterizada por faixas de fibrose e nódulos de regeneração que são causados pelo seguinte:
 1) As células de Kupfer, ao sofrerem injúrias por uma série de toxinas (o que inclui álcool, drogas, medicamentos), passam a secretar uma série de citocinas inflamatórias. Essas citocinas agem agora nas células de Ito as quais normalmente produzem Vit. K, mas que sob estímulo das citocinas passam a sintetizar colágeno.
2) Há a chamada capilarização dos sinusoides, pois eles perdem suas fenestrações, o que afeta as trocas gasosas entre o sangue e os hepatócitos. Além dessa dano no sinusoide, as células estreladas tornam-se miofobriblastos, se contraindo e diminuindo o diâmetro dos sinusoides, explicando porque a cirrose pode evoluir com hipertensão portal intra-hepática.
- Isso causa uma desestruturação do parênquima hepático, gerando feixes de fibrose (devido à essa síntese de colágenos) além de nódulos de regeneração, pois como haverá danos aos capilares hepáticos, o sangue não consegue chegar adequadamente aos hepatócitos e eles acabam morrendo e depois se regenerando de uma forma totalmente anárquica. Ela é geralmente irreversível, principalmente em estágios mais avançados, porém quando detectada e tratada desde cedo, possa ser que haja regressão da fibrose.