Farmacologia do TGI (parte 2)

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Como atuam os fármacos na doença ulcerosa 
péptica? 
Existem 4 mecanismos possíveis, sendo eles: 
• Redutores da secreção ácida: inibidores da 
bomba de prótons, antagonistas do receptor de 
histamina (H2), anti-colinérgicos (como os 
anti-muscarínicos) 
• Neutralização do ácido: antiácidos 
• Defesa da mucosa: agentes de revestimento 
• Modificação de fatores de risco 
Antagonistas dos receptores H2 
Para a produção da histamina pelas ECL a partir da 
histidina é necessário a enzima histidina descarboxilase, 
essa enzima tem um ponto importante que. A gastrina 
tem um efeito de estimular a secreção de histamina 
pelas ECL por meio de uma regulação pra cima da 
histidina descarboxilase aumentando a produção da 
histamina, além disso a H. pylori também um efeito de 
‘up regulation’ da histidina descarboxilase. 
Alguns fármacos que são antagonistas dos receptores 
H2 são: Cimetidina, Ranitidina, Nizatidina e 
Famotidina. 
Os fármacos dessa classe ao inibir a ação da histamina 
não há translocação e incorporação das tubulovesículas 
contendo a hidrogênio potássio ATPase da membrana 
luminal. Os fármacos fazem um bloqueio competitivo e 
irreversível do receptor de histamina. Esses fármacos 
apresentam uma boa absorção VO no intestino delgado, 
são fármacos que tem uma eliminação um tanto hepática 
como renal, o que é importante para fazer ajuste de dose 
em pacientes que tenha insuficiência renal ou 
insuficiência hepática. 
A Cimetidina é capaz de inibir isoformas do citocromo 
P450 (CYP450), que são enzimas importantes para o 
metabolismo de muitos fármacos, a inibição ou ativação 
dessas enzimas é fonte de muitas interações 
medicamentosas. Logo, a ação da Cimetidina permite 
uma variedade de interações medicamentosas possíveis 
com outros fármacos, por reduzir a eliminação de outros 
fármacos e consequentemente ela pode promover níveis 
tóxicos desses fármacos com os quais ela interage, o que 
é importante se tratando de fármacos que tenham uma 
janela terapêutica estreita. 
Esses fármacos são seletivos para receptores H2 e 
normalmente são bem toleráveis. A Cimetidina possui 
poucos efeitos colaterais e pode apresentar efeitos anti-
androgênicos podendo ter como efeito galactorreia e 
ginecomastia. 
 
Cimetidina: fármacos como a Varfarina e o Propanolol 
que tem uma janela terapêutica mais estreita pode 
acarretar alguns problema. Sua administração IV deve 
ocorrer em casos de emergências devido o risco de 
hipotensão, foi observado aumento da prolactina após a 
administração IV. 
Ranitidina: tem uma menor interação que a Cimetidina 
com as enzimas do CYP450, logo o risco de interação 
medicamentosa é menor. 
Famotidina: baixa ligação com proteínas plasmáticas, 
apresenta poucos efeitos colaterais. 
Nizatidina: não interfere no metabolismo hepático de 
outros fármacos, sua biodisponibilidade não é afetada 
pelos alimentos. Pode causar cefaleia, astenia, diarreia... 
(ler o quadro abaixo). 
 
 Inibidores da Bomba de Prótons (IBP) 
Eles são importantes por inibir a via final da secreção 
ácida na célula parietal que é a hidrogênio potássio 
ATPase e eles inibem a enzima de maneira irreversível 
inativando a bomba, talvez por esse motivo os IBPs 
sejam superiores com relação a eficácia no sentido em 
que eles têm um maior efeito redutor da secreção ácida 
e consequentemente um maior efeito na cicatrização das 
ulceras pépticas. 
Os fármacos da classe são: omeprazol, Esomeprazol, 
Lansoprazol, Rabeprazol, Pantoprazol. 
Os inibidores da bomba de prótons são pró-fármacos, 
isso significa que eles precisam ser ativados, essa 
ativação precisa acontecer em meio ácido, então eles 
precisam ser administrados com revestimento entérico 
para que eles só sejam absorvidos no intestino delgado 
para evitar uma ativação prematura desses fármacos 
quando estiverem passando pelo ambiente ácido do 
estômago, porque eles precisam do ambiente ácido e se 
tornarem ativos e então inativar a hidrogênio potássio 
ATPase. 
Esses fármacos promovem a inativação irreversível da 
bomba de modo que a célula parietal precisa sintetizar 
novas bombas de prótons, o que pode levar até cerca 
de 18 horas para se tornarem ativas, por isso afirma—
se que esses fármacos apresentam uma supressão 
ácida prolongada, é o que explica o efeito prolongado 
que os fármacos apresentam mesmo com as meia-
vidas curtas que eles possuem. Justamente por precisar 
ser ativado no meio ácido do canalículo é que esses 
fármacos precisam encontrar as bombas ativas para 
que a supressão aconteça. 
Os fármacos da classe apresentam semelhança na 
biodisponibilidade e absorção, geralmente são bem 
tolerados com efeitos adversos e clinicamente são 
utilizados para o tratamento de doença ulcerosa 
péptica, gástrica e duodenal, bem com de doença do 
refluxo gastroesofágico, onde eles são eficazes em 
termos de cicatrização. 
Em termos de metabolismo esses fármacos são 
metabolizados pelas proteínas da CYP450 
particularmente pelas formas CYP3A4 e CYP2C19, 
existe um polimorfismo genético importante que afeta a 
capacidade de metabolismo desses fármacos em 
determinados pacientes. 
Os IBPs têm um papel importante na prevenção de 
úlceras hemorrágicas porque com a supressão ácida 
prolongada ele auxiliam na manutenção da integridade 
do coágulo, sendo importante com um papel preventivo 
das ulcera hemorrágicas recorrentes. 
 
Ativação do 
omeprazol: ele 
é ativado com 
formulação 
contendo 
revestimento 
entérico para 
evitar uma 
prematura para 
quando ele 
passar pelo 
estômago, 
então no 
intestino 
delgado ele vai 
ser absorvido, 
vai atravessar 
livremente a membrana celular na forma do pró-
fármaco e a membrana do canalículo. No ambiente 
ácido do canalículo o omeprazol vai sofrer formando 
um composto chamado de sulfenamida ativa (reação de 
protonação). A sulfenamida ativa estabelece ligações de 
sulfeto covalente com a hidrogênio potássio ATPase, o 
que explica a supressão ácida prolongada e a 
irreversibilidade da ação. 
 
O omeprazol é administrado na forma de grânulos 
gastrorresistentes e na forma de uma mistura racêmica, 
então ele é formado por seus enantiômeros R e S, não 
existe esteriosseletividade no mecanismo de ação então, 
os dois tem capacidade de inibição do hidrogênio 
potássio ATPase. O enantiômeros R possui uma menor 
estabilidade metabólica do que o S, a estéreo 
seletividade se dá mais relacionada ao metabolismo e 
não a farmacodinâmica. O omeprazol se liga em torno 
de 95% as proteínas plasmáticas. 
 
O Esomeprazol é o enantiômero S do omeprazol, o 
Esomeprazol possui uma esteriosseletividade o que 
permite uma maior seletividade metabólica. Esse 
fármaco também pode inibir a H/K ATPase. Quando se 
avaliou a cicatrização na esofagite ulcerosa associada a 
DRGE comparou-se o omeprazol com o Esomeprazol 
sendo observado que quando foram administrados na 
mesma dosagem de 20mg a eficácia foi equivalente, 
enquanto que quando o Esomeprazol foi administrado 
em uma dosagem de 40mg ele apresentou uma eficácia 
superior ao omeprazol de 20mg. 
 
O Lansoprazol também é administrado como uma 
mistura racêmica de modo que os dois enantiômeros são 
capazes de inibir a hidrogênio potássio ATPase de modo 
que não existe esteriosseletividade no mecanismo de 
ação. O Lansoprazol tem uma boa disponibilidade 
absoluta quando administrado em jejum a cima de 80%, 
já quando é administrado com alimentos a sua 
biodisponibilidade reduz em 30-50%. Ele se liga 
altamente as proteínas plasmáticas (97%), tem uma 
meia vida de duas horas e o efeito inibitório dele 
costuma ser prolongado (>24 horas). 
 
O Dexlansoprazol é o enantiômero R do Lansoprazol, 
ele tem como vantagem um clearance sistêmico menor, 
o que leva a uma meia-vida maior e uma maior 
exposição sistêmica após sua administração. Ele tem 
uma forma farmacêutica com tecnologia de liberação 
retardadaem 2 tempos, o que permite um tempo de 
supressão da secreção ácida maior do que o Lansoprazol 
 
Com relação a essa classe de fármacos nota-se que ela é 
metabolizada pelas proteínas CYP450, o que tem de 
importante nesse sentido é o polimorfismo, 
principalmente da CYP2C19 de tal forma que o 
omeprazol é o fármaco da classe mais afetada por esse 
polimorfismo das isoenzimas CYP2C19. 
 
Existe uma certa variação na supressão da secreção 
ácida gástrica com o uso dos inibidores da bomba de 
prótons, essa variação pode ser desde pacientes que tem 
uma maior supressão ácida à pacientes que tem uma 
menor supressão ácida decorrente dos polimorfismos 
genéticos. Como pode ser visto no gráfico pacientes que 
apresentam 2 polimorfismos são chamados de 
metabolizadores fracos do fármaco (linha mais clara) 
porque esse polimorfismo acarreta em uma menor 
atividade enzimática, ou seja, a capacidade de 
metabolismo dos fármacos é menor, por consequência 
há concentrações mais elevadas do fármaco nesses 
pacientes. Os pacientes que apresentam uma única cópia 
do polimorfismo são considerados metabolizadores 
intermediários (linha tracejada), eles têm uma 
concentração mais baixa do fármaco, mas ainda sim é 
mais alta do que os indivíduos que não apresentam 
polimorfismo que são os considerados metabolizadores 
extensos, ou seja, são aqueles com maior capacidade de 
metabolismo. 
 
Entre as diferenças dos antagonistas H2 e os IBPs nota-
se alguns fatores que devem ser levados em 
consideração como os antagonistas dos receptores H2 
serem utilizados a mais tempo o que evidencia uma 
maior descrição da relação eficácia segurança, 
entretanto os IBPs apresentam maior eficácia na 
supressão ácida e cicatrização ulcerosa péptica. No 
estudo abaixo é feita uma comparação entre 
antagonistas H2 e IBPs no alivio de sintomas 
relacionados ao refluxo gastroesofágico e a conclusão é 
que os inibidores da bomba de prótons apresentam 
maior eficácia no alivio dos sintomas e isso ocorre com 
poucas alterações de reações adversas comparando as 
duas classes de fármacos.