Tolerância imune periférica

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Tolerância periférica
Tolerância central VS periférica
Tolerância central: 
Acontece nos órgãos linfoides primários○
Seleção negativa -> ligação com alta afinidade ou avidez a antígenos próprios gera ou apoptose ou geração de 
células T reguladoras naturais
○
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Tolerância periférica
Ocorre nos OLS onde ocorre o disparo da resposta em si○
Precisa de coestimulo○
Podemos ter anergia a um antígeno próprio; temos tolerância a antígenos alimentar -> tudo isso é bom○
LBs○
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Ativação ocorre em OLS
Células dendríticas ativadas migram para órgãos linfoides para apresentar antígenos para os LTs•
Célula B é ativada e migra para o folículo. Depois é novamente ativada pela célula T•
Célula T ativada expressa CD40L para ativar a célula B
Vai gerar troca de isotipo, maior afinidade do anticorpo○
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Se não tem sinal disparado pelo patógeno, não tem ativação de LT, e não há a resposta B dependente de T. A resposta 
de anticorpo se acontecesse seria basicamente IgM, em pouca quantidade
Inflamação local é muito importante○
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Sinapse imunológica - ativação de LTs
Complexo TCR + coestímulo + integrinas e moléculas de adesão•
Transmissão de sinal que é transduzido por domínios de ativação com resíduos de tirosina•
CD28 ativa PI3k, que passa sinal de ativação para as células serem ativadas de forma eficaz•
Se eu tiver apresentação sem coestímulo -> anergia
O mesmo se ligar com CTLA4○
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Tolerância periférica
segunda-feira, 1 de junho de 2020 14:21
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Linfócitos B e T precisam de pelo menos dois sinais para ativação
Antígeno + coestímulo•
NFAT é um dos fatores ativados, que quando perde o fosfato, migra para o núcleo e ativa a transcrição de IL-2, 
necessária para expansão clonal
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Sem coestímulo, GS3K fosforila NFAT e ele sai do núcleo, e não terá IL-2•
CD19 ativa PI3K•
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Células T reguladoras controlam a resposta efetora e mantém homeostase
No timo
Dependendo da avidez, expressam FOXp3 e saem como células T reguladoras naturais○
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Uma células TCD4 qualquer, sai do timo e é ativada no linfonodo, na presença de TGF-beta, ou IL-10, também pode 
expressar Foxp3 e virar células T reguladoras induzidas
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Tanto as naturais como induzidas tem função similar: inibem a função de células T efetoras
Podem inibir APCs ou as próprias T efetoras○
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Mecanismos das células T reguladoras
Podem ter TFG-beta na membrana e podem secretar citocinas de papel supressor
Citocinas ligam a receptores específicos em LT e inibem sua atividade▪
○
T reguladoras podem expressam granzimas e perforinas e induzir apoptose das células T efetoras○
Expressão da cadeia alfa do receptor de IL-2○
Conversão de ATP em AMP
Células T reguladoras expressam enzimas que convertem ATP em AMP e inusina, alterando um sinal pró-
inflamatório para um sinal anti-inflamatório
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ATP é um DAMP▪
Receptores para AMP ligam a via de proteína quinase A que inibe vias importantes para indução de resposta 
de células T
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de células T
Expressão de IDO
Células dendrítica adquire fenótipo tolerogênico, e quando apresentar para o T naive, ele vira regulador▪
○
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Células T reguladoras apresentam nível alto constitutivo de CD25 (cadeia alfa do receptor de IL-2)
Ausência de Treg gera resposta autoimune•
Tolerância oral
É um exemplo de tolerância periférica•
Indução fisiológica a antígenos que ocorre na mucosa associada ao trato intestinal e também respiratório•
Tende-se a montar respostas de tolerância a esses antígenos•
Expressão de TGF-beta importante para homeostase•
Ausência de IL-10 -> inflamação•
Indução de T reguladoras na mucosa intestinal
Na mucosa intestinal há um balanço entre respostas efetoras e reguladoras. ○
Eventualmente antígenos alimentares entram para dentro do parênquima. Conseguem passar através das células 
M ou são capturados por células dendríticas com pseudópodes
○
Precisamos ter tolerância àquilo que não nos faz mal○
Quando essa barreira não é quebrada, a tendência é a indução de respostas reguladoras○
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Infecção
Normalmente há quebra da barreira e há um desbalanço das respostas•
Secreção de citocinas•
Bactérias podem passar para o parênquima ativando as respostas efetoras•
Células dendríticas produtoras de ácido retinoico também participam do processo de tolerância
Esse ácido passa pela membrana, liga num receptor e ativa expressão de alguns genes•
Ácido retinoico induz fenótipo regulador em células T e induz a expressão do receptor de quimiocinas, garantindo que 
terá uma alta quantidade de Treg nessa região
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Ácido retinoico inibe a expressão de genes associados aos fenótipos TH17 e Th1 que são bastantes inflamatórios•
IgA - Imunoglobulinas não inflamatórias
Função neutralizante - impede que a infecção ocorra•
Não tem cadeia constante livre para ligação em receptores Fc 
Não ativa outras células imunes -> não induz inflamação○
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É a Ig mais frequente na mucosa intestinal•
Tolerância materno fetal
Genes do feto são diversos dos genes da mãe - 50% origem paterna•
MHC que veio do pai é diferente do que veio da mãe, e pode ser reconhecido como estranhos•
Genes polimórficos podem ser reconhecidos como estranhos ao sistema imune da mãe•
Útero gravídico é considerado um tecido imunoprivilegiado•
Mecanismos de tolerância são essenciais para manutenção do feto no organismo da mãe•
Existem mecanismos do lado da mãe e do feto para modular a resposta imune que acontece no útero gravídico•
Existe uma interface de interação entre o útero e a placenta, e essa interação tem que se manter até o parto•
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Mecanismos dos dois lados para modular as respostas imunes○
Células NK do útero são especializadas, e são importantes para implantação do embrião. ○
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MHC não clássicos, HLA-G - expressos nos anexos embrionários
HLA-G tem diferentes isoformas. Podem ser ligadas à membrana ou solúveis (são secretadas)•
HLA-G se ligam em receptores de uma família diferente, que não o TCR, e que tem domínios de inibição. Quando o 
ligante liga, eles mandam sinal de inibição para as células alvo. Muitas células expressam esses receptores, e podem ser 
inibidas por HLA-G
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No feto, há expressão de HLA-G, e isso protege o tecido das células efetoras•
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Sistema complemento
Sistema muito importante na proteção contra patógenos•
IgG é transportada da mãe para o feto (o único anticorpo). Depois que ele nasce, IgA é transportada pelo leite•
IgG pode ativar o sistema complemento no útero gravídico na presença de patógenos•
Esse tecido expressam proteínas que regulam e inibem o sistema complemento. Então, o complemento protege contra 
patógenos mas não ataca o útero gravídico reconhecendo ele como estranho
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Gates educacionais
Recrutamento preferencial de células com perfil supressor ou ambiente supressor•
Na região intermediária de contato entre mãe e feto, há produção de IDO (enzima que converte triptofano), IL-10, 
TGF-beta, Tregs, IL-1RA (inibe sinalização de IL-1), FASL
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São vários mecanismos que funcionam nesse ambiente, pois caso haja uma resposta, esse mecanismos desligam essas 
respostas
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Macrófagos podem ter diferentes fenótipos
Macrógado M2 = chamado de alternativo. Ele é anti-inflamatório, está relacionado com sicatrização, fagocitose de 
célula morta, remodelamento de matriz, entre outros. Não induz inflamação -> pode ajudar a suprimir respostas 
que possam prejudicar o feto
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Há Tregs•
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Imunoprivilégio
Característica de alguns tecidos ou órgãos especializados do organismo. Originalmente, esses sítios foram descritos como 
sítios que sustentavam alotransplantes por tempo determinado ou indefinidamente. Descrito primeiramente nos olhos
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Auto-transplante: do meu organismo para o meu organismo•
Alotransplante: de um indivíduo para outro (ambos da mesma espécie). Mesmo da mesma espécie, há antígenos 
estranhos por causa dos polimorfismos
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Hoje em dia, considera-se um sítio imunoprivilegiadotodo aquele que é capaz de suprimir respostas imunes, mesmo que 
transientemente
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Onde observamos isso: olhos, cérebro, medula espinhal, útero gravídico, placenta, testículo, ovários, córtex adrenal, 
tumores
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Tecidos são essenciais para vida ou reprodução do indivíduo. É importante manter o imunorpivilégio•
Imunoprivilégio pode ocorrer por diferentes mecanismos
Ambiente supressor
Recrutamento de Tregs através de citocinas -> induz macrófagos M2○
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APCs fagocitam antígenos, são ativadas e vão para OLS associado a esse tecido. Lá apresentam antígenos para 
linfócitos. Esse OLS por ser associado, drena a linfa desse tecido, então o ambiente do OLS mimetiza o ambiente do 
tecido, induzindo a fenótipo tolerogênico. Assim, há produção de Tregs
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O que mantém o imunoprivilégio
Imunopriviélgio pode ser mantido por barreiras físicas, expressão de quimiocinas, citocinas, e ativamente por 
mecanismos de indução de morte celular (FAZ/FASL)
Ausência de expressão de selectinas - inibição de extravazamento○
Citocinas como IL-10 e TFG-beta - imunomodulação○
Quimiocinas atraentes de macrófagos M2 ou Treg - imunomodulação○
Expressão de IL-1RA○
Expressão de IDO - supressão○
Expressão de PD-L1 - supressão○
Expressão de moléculas HLA-1 não clássicas (HLA-G) que suprimem linfócitos citotóxicos e NK - supressão○
Produção de ácido retinóico - indução de Treg○
Expressão de FAZ - morte de células recrutadas ○
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Supressão por HLA-G
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Inibe saída da célula do sangue para entrar no parênquima do tecido○
Inibe função citotóxica○
Indução de morte celular○
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Plasticidade dos macrófagos
Macrófagos alternativos secretam moléculas supressoras relacionadas a sicatrização○
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Barreiras endoteliais/epiteliais
Células endoteliais com moléculas de adesão tipo junções oclusivas○
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Gates educacionais
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Gates educacionais
Tem entrada de células, mas essa entrada é controlada○
Endotélio fenestrado, células epiteliais que permitem trânsito de leucócitos○
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As barreiras físicas não são absolutas, em situações de estímulo inflamatório importante, leucócitos são recrutados para 
sítios imunoprivilegiados
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Exemplos do que pode acontecer em diferentes tecidos
Sistema nervoso central
Entre as células endoteliais existem junções oclusivas, formando uma barreira importante○
Numa patologia, entre a camada de células endoteliais e camada de células da glia, é gerado um espaço por causa 
da inflamação, e mesmo com as junções oclusivas, pode ter recrutamento de células inflamatórias
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Sistema linfático no SNC
Funções: drenagem do líquido intersticial do parênquima para linfonodos cervicais, manutenção do balanço de íons 
e água, reabsorção de macromoléculas; comunicação com o sistema imune
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Olhos
Tem uma barreira na retina, bem parecida com a barreira do SNC. É possível que em situações de patologia tenha 
a entrada de células inflamatórias
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Também existe a situação de gate educacional○
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Testículos
Importante para a espécie○
Existem regiões com controle bastante importante das respostas imunes○
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