Farmacologia da dor (1)

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Farmacologia da dor e mecanismos centrais
Dor
· “A dor é uma experiência sensorial e emocional desagradável, relacionada com lesão tecidual real ou potencial, ou descrita em termos deste tipo de dano.”
· Cada indivíduo tem seus próprios conceitos sobre a gravidade de sua condição dolorosa.
· São componentes da dor: fisiológico/sensorial; psicológico/emocional; cognitivo; cultural; família.
· Pode ser classificada: 
Conforme sua origem:
· Nociceptiva - ocorre por ativação fisiológica dos nociceptores ou via dolorosa e está relacionada à lesão do tecido ósseo, muscular ou ligamentar.
· Neuropática – é a dor iniciada por lesão ou disfunção do nervoso sendo mais bem compreendida como ativação anormal da via nociceptiva. Ex diabete melitus, infecção por herpes zoster, coto de amputação (membro fantasma: apesar de o membro não existir mais, a sua área de representação no córtex continua ativa)
· Mista - dores nos processos malignos, câncer
Conforme a duração de dor (temporal):
· Dor aguda – de duração relativamente curta, de minutos a algumas semanas e decorre de lesões teciduais processos inflamatórios ou moléstias. Exs. Dores pós-operatórios, traumatismos, queimaduras
· Dor crônica – de duração >30 dias geralmente acompanha o processo da doença ou está associada com a lesão já tratada. Exs. Artrite reumatoide
· Dor recorrente - é uma dor aguda mas tem característica crônica porque se repete ao longo de muito tempo. Ex. enxaqueca
· Conforme sua localização:
· Bem localizada
· Referida: é a dor transmitida pela via visceral propriamente dita, que leva à percepção da sensação dolorosa em regiões distantes do órgão de origem da dor É sentida como se fosse superficial, pois faz sinapse na medula espinhal com alguns dos mesmos neurônios de segunda ordem que recebem fibras de dor da pele). Assim, quando as viscerais para a dor são estimuladas, os sinais de dor das vísceras são conduzidos por pelo menos alguns dos mesmos neurônios que conduzem sinais de dor procedentes da pele. Frequentemente, a dor visceral referida é sentida no segmento dermatópico do qual o órgão visceral se originou embriologicamente.
Exemplo: Infarto do miocárdio onde a dor é sentida na superfície do ombro e face interna do braço esquerdo; Cólica de origem renal que é comum o paciente sentir dor na face interna da coxa
Conforme a qualidade:
· Causas de subtratamento da dor:
· Crença de que a dor é inevitável
· Desconhecimento dos benefícios fisiológicos da analgesia
· Temor de usar analgésicos potentes. Opioides depressão respiratória e dependência física
· Sintomas concomitantes significativos:
· Processos da dor: nocicepção; transdução; transmissão; modulação; percepção ou cognição da dor: A partir do momento que há uma lesão, são ativado os nociceptores (nocicepção), que fazem a despolarização da membrana, e com isso há a transmissão do impulso nervoso para o corno dorsal da medula, onde, na via ascendente, sobre para o córtex, onde há consciência da dor (percepção), mas ao passar pelo tálamo pode ativar a via descendente, através de liberação na ponte e nos núcleos da rafe de serotonina e norepinefrina (modulação)
1. Nocicepção: 
· É a detecção do estímulo agressivo por terminações sensoriais, nociceptores e a transmissão de informações sobre a presença e a qualidade de desse estímulo pelas conexões sinápticas das células nervosas transmissoras, do local estimulado até o SNC. Portanto, a transmissão da dor envolve os mecanismos: periféricos e centrais
· Resposta a estímulos lesivos
· Nociceptores:
· Os nociceptores dão origem a fibras nervosas aferentes de pequeno diâmetro que conduzem potenciais de ação para a medula espinal e centros superiores do SNC. Essas fibras aferentes são classificadas como vias mielinizadas (A – delta) e não mielinizadas (tipo C)
· A transmissão da dor é feita por diferentes tipos de axônios primários:
Tipo A – espessas, mielinizadas, alta velocidade de condução. Em ordem decrescente de espessura:
Tipo B: eferentes pré-ganglionares do SNA. Não estão na raiz dorsal
Tipo C: amielinizadas, baixa velocidade de condução. Conduzem sensibilidade dolorosa, tátil, química e térmica a partir de nociceptores polimodais
· Estimulação de nociceptores: a estimulação de nociceptores faz com que haja a liberação de mediadores químicos (5HT, adenosina); liberação de mediadores inflamatórios (PGs, bradicinina). Os anti-inflamatório inibem a liberação desses mediadores inflamatórios, bloqueando consequentemente a transmissão da dor.
2. Transdução
· É a conversão do estímulo nocivo (químico, térmico, mecânico) em disparo padronizado de potenciais de ação. 
· A excitação dos neurônios sensitivos depende de abertura de canais de sódio que levam à despolarização e a condução do impulso nervoso.
· Estímulo químico (lesão celular) libera:
Substâncias algogênicas:
· Histamina (causa vasodilatação, edema)
· Substância P (causa vasodilatação, edema, ativa histamina)
· Serotonina
· Bradicinina
· Prostaglandinas (PGE,2)
· Leucotrienos
· Estimulado pelo sistema nervoso simpático
· Vias:
Ascendentes
Descendentes:
Nas dores agudas, geralmente se usa anti-inflamatórios não esteroidais e opioides, pois trata-se a dor que vem pela via periférica, da via ascendente da dor, pois esses fármacos inibem essa via. Quando a dor é crônica, teoricamente ela existe porque a via descendente não funciona adequadamente, por isso se dá antidepressivos, que agem na via descendente da dor.
O impulso nervoso passa da via periférica, pelos nervos, chega ao corno da medula dorsal (rico em neurônios gabaérgicos), onde tem o neurônio primário que vem da via ascendente e recebeu o estímulo da dor, ai no corno ele se encontra com o neurônio secundário, que, dependendo do estimulo, faz com que suba a informação da dor, passando pelo bulbo, ponte, mesencéfalo, tálamo (onde acaba estimulando a substancia cinzenta periaquedutal, que quando recebe o impulso estimula a via descendente da dor, o que faz com que lá no bulbo, nos núcleos da rafe, haja liberação de serotonina, e no locus ceruleus, liberação de norepinefrina).
Muitas fibras nervosas que se originam nos núcleos periventriculares e na área cinzenta periaquedutal secretam encefalina nas suas terminações nervosas que alcançam o núcleo magno de rafe. Deste núcleo partem fibras que se dirigem para as pontas dorsais da medula espinhal, onde secretam serotonina e estimulam os neurônios locais a secretarem encefalina. Acredita-se que a encefalina cause inibição pré-sináptica nas fibras da dor quando estas fazem sinapse nas pontas dorsais. A encefalina também age no neurônio de segunda ordem impedindo a abertura dos canais de Ca++ ativados pelo glutamato. O bloqueio parece durar períodos prolongados porque, após a ativação deste sistema, a analgesia dura vários minutos até horas.
Na via descendente, na sinapse do neurônio primário com o secundário, há liberação principalmente de substância P e glutamato (neurotransmissores excitatórios), liberação essa que causa uma despolarização dessa membrana pós-sináptica, que vai levar ao limiar do potencial de ação e faz com que haja a transmissão do estímulo doloroso para as vias superiores. Na via descendente, é a mesma sinapse, mas ao invés de glutamato, lá liberação de endorfinas, norepinefrina, serotonina e GABA, que faz com que haja aumento de canais de cloreto, fibra nervosa hiper polarizada, mais saída de potássio, que hiper polariza o axônio, e com isso há diminuição dos canais de sódio, o que diminui a geração do potencial de ação.
A modulação da dor se dá por essas das vias, ela é a soma dos estímulos inibitórios e excitatórios
· Teoria do portão: A teoria do portão foi elaborada, em 1965, por P.D. Wall e r. Melzack, para explicar a influência da estimulação cutânea tátil no alívio da dor. Ela admite, essencialmente, existir nos cornos posteriores medulares - CPME - um mecanismo neural que se comporta como portão, que pode controlar a passagem dos impulsos nervosos transmitidos desde as fibras periféricas até SNC, através da medula. 
- O portãoregula o influxo de impulsos nociceptivos, mesmo antes de se criar uma percepção à dor. A variação na passagem dos potenciais de ação (nociceptivas) que o portão produz é determinada pela atividade das fibras grossas (A-alfa e A-beta) e finas (A-delta e C), e também por influências cognitivas.
· Modulação central da dor: A excitabilidade no corno posterior é determinada pela somatória de estímulos excitatórios e inibitórios (locais e modulação descendente)
· Controle inibitório nociceptivo difuso: esse mecanismo descendente de inibição da dor é ativado por um estímulo nociceptivo. Ao ser ativado, fibras noradrenérgicas e serotoninérgicas favorecem a liberação de encefalinas nos cornos posteriores da medula espinal
3. Percepção ou Cognição
· Representação cerebral da dor em suas dimensões sensorial discriminativa, afetivo-emocional e cognitivo-avaliativa
· Sistema límbico: informações quanto a localização, intensidade e qualidade.
· Fármacos analgésicos e nocicepção
Na modulação podem agir: qualquer opioide; agonista alfa 2 (pois aumentam liberação de norepinefrina); antagonista de receptor NMDA (receptor de glutamato, se bloqueia esse receptor inibe a via ascendente da dor); anestésicos gerais
· Farmacoterapia da dor: o que se aplica primeiro em dor aguda e dor crônica
· Critérios para analgesia eficaz
Inflamação
· A inflamação é um processo normal, além de uma resposta essencial frente a qualquer estímulo capaz de ameaçar o organismo, variando de evento local a uma resposta generalizada.
· Fenômenos locais: ocorrem devido à liberação rápida dos mediadores químicos no local de agressão; histamina; serotonina; promovem fenômenos vasculares: vasodilatação (calor/rubor) e exsudação (edema) -> inflamação aguda (horas, dias)
· Fenômenos sistêmicos (mediadores de liberação lenta): bradicinina; prostaglandinas, leucotrienos; leucócitos (quimiotaxia); promovem a dor e potencializam as ações dos mediadores rápidos podendo perpetuar ou reparar a reação flofística
· Tipos: 
· Aguda: resolução em pouco tempo; presença de sinais cardinais de inflamação (rubor, edema e dor); Quimiotaxia (mediadores envolvidos): neutrófilos
· Crônica: tempo longo (meses, anos); ausência de sintomas cardinais; angiogênese, fibrose; perda da função (remodelamento); Quimiotaxia: macrófago, eosinófilo, linfócitos
· Fosfolipídeos da membrana:
Na célula, há fosfolipídeos. No momento que há uma lesão celular, há liberação de fosfolipase (enzimas para reparar a injúria causada). A fosfolipase transforma os fosfolipídeos em ácido araquidônico, que vai levar a formação de clicooxigenases (liberação de prostaglandinas; é inibido pelos anti-inflamatório não esteroidais), e lipooxigenases (importantes nos processos alérgicos, pois faz com que haja liberação de leucotrienos, responsáveis principalmente pela bronco constrição)
O corticoide possui vários mecanismos de ação, agindo a nível nuclear, inibindo a formação tanto de lipooxigenase como de ciclooxigenase, e age também inibindo a fosfolipase, inibindo a formação do ácido araquidônico. O anti-inflamatório não esteroidal inibe apenas a liberação de ciclooxigenase
· Principais funções dos eicosanóides:
· Ciclooxigenases
As ciclooxigenases são responsáveis por produção de prostaglandinas, prostaciclina e tromboxanos. Podem ser inibidas irreversivelmente por ácido acetilsalicílico – acetilação. Ou reversivelmente por indometacina e outros antiinflamatórios não-esteróides que competem com o ácido araquidônico
· Prostaglandinas (PGs): são derivados do ácido. Araquidônico (eicosanóico) pela ação de fosfofolipase A2. Ocorrem naturalmente em vários tecidos e tem importantes papeis na homeostase orgânica, assim como na inflamação. Sua síntese é inibida por AINEs
AINEs
· É um grupo de compostos quimicamente heterogêneo e que apresentam a similaridade na ação farmacológica, efeitos terapêuticos e reações adversas. Aproximadamente, 50 agentes existem no mercado. Sinônimos: analgésico não opioides; anti-inflamatórios não esteroidais; drogas anti-inflamatórias não esteroidais; anti-inflamatórios não hormonais. São drogas de três “As”: anti-inflamatório, analgésicos e antipiréticos
· Cascata do ácido araquidônico
A COX-3 é mais nova, está a nível de sistema nervoso central, agindo no centro termorregulador, por isso que dipirona e paracetamol possuem mais uma ação antitérmica
A COX-1 é constitutiva pois acreditava-se que sempre havia COX-1 circulante, mas a COX-2 era induzível, ou seja, só estaria presente em presença de doença inflamatória. Mas hoje sabe-se que tem todas, mas o nome (constitutiva e induzível) ficou marcado.
Existem AINES não seletivos e seletivos. Quanto mais seletivo para COX-2, aumenta o risco cardíaco e diminui a probabilidade de sangramento gástrico. Quanto mais seletivo para COX-1, menos riscos cardíaco porém maior probabilidade de sangramento gástrico. Ambos causam problemas renais.
· As principais diferenças entre as enzimas:
· Efeitos farmacológicos:
Anti-inflamatório: interfere na biossíntese de PGs
Analgésico: grande eficácia para reduzir dor de baixa e média intensidade (pois reduz a condução do estímulo doloroso)
Antipirético: reduz a temperatura de forma rápida e eficaz (pois age no centro termorregulador do sistema nervoso central)
Uricosúria: AAS doses acima de 5g/dia aumentam a velocidade de excreção de ácido úrico (tratamento gota)
Sangue: afeta a homeostasia; inibe a formação de TXA2 -> prolonga tempo de sangramento
· Indicação clínica da AINEs: 
· Febre (aspirina, paracetamol e dipirona). Em crianças, é melhor o paracetamol, pois seu efeito tóxico advém do metabólito, e como existe uma diminuição da metabolizaão nessa faixa etária, o risco de hepatotoxicidade é menor. O dipirona pode levar a uma displasia sanguínea e aspirina pode dar síndrome de Reye. Já em idosos, o dipirona age bem.
· Dor de leve à moderada; 
· Artrite reumatóide e artroses; 
· Dismenorreia (cólica menstrual) (ácido mefenâmico);
· Antiagregante (eventos trombóticos: AVC, isquemia) (aspirina)
· Ação antipirética: ocorre porque inibem a síntese de prostaglandina-1 no hipotálamo e isso fz com que haja uma inibição do efeito da interleucina-1 (também relacionada com a produção de PGE1) e isso age diretamente no centro de termorregulação, por isso diminui febre.
· Ação analgésica
Agem tanto a nível central quanto a nível periférico. A nível central, há ação pirética, enquanto a nível periférico, há ação analgésica, pela diminuição de prostaglandinas que sensibilizam nociceptores, diminuindo a transdução.
· Classificação das AINEs
Pode-se classificar os AINES com base na estrutura química de fármacos convencionais de uso corrente ao lado daqueles considerados com maior seletividade antiCOX. 
· Classificação segundo estrutura química:
· Classificação segundo ação seletiva sobre COX:
- Inibidores seletivos da COX-1: aspirina (em baixas doses)
- Inibidores não seletivos da COX: aspirina (em altas doses), piroxicam, ibuprofeno, diclofenaco
- Inibidores preferenciais da COX-2: meloxicam, etodolaco, nimesulida, salicilato
- Inibidores específicos da COX-2: celecoxibe (celebra), etoricoxibe (arcoxia)
- Inibidores de COX-3: paracetamol e dipirona
Os inibidores da COX-2 são efetivos nas dores articulares, nas dores nociceptivas (inflamatórias) e na imobilidade associada a osteoartrite. A COX-2 apresenta menor risco gástrico que os tradicionais.
· AINEs aspectos gerais:
Ác.acetilsalicílico (AAS), a aspirina, é o agente protótipo desta classe. Possui as atividades antipirética, anti-inflamatória e analgésica. Além de uricosúrica em altas doses > 5 g/dia. Outros agentes podem possuir uma ou duas dessas atividade
· AINEs farmacodinâmica:
Mecanismo de ação: Inibição da (COX) e subsequente diminuição da síntese e liberação dos mediadores da inflamação, as prostaglandinas (PGs)
· AINEs farmacocinética
- Vias de administração: oral,retal, IM tópica - Pico sérico 1-2 hs 
- Alto grau de ligação às P.P. 96-98% - tomar cuidado com interações medicamentosas
- Eliminação hepática e renal 
-Meia-vida: maioria 2-5 hs, para alguns 17- 25hs
· AINEs contraindicações
Gastrointestinal 
- Duplica a cada década acima dos 55 anos 
- 2 x maior no sexo masculino 
- Histórico de sangramento gástrico /úlcera 
- Uso anticoagulantes, corticoides 
- Infecção por Helicobacter pylori Comorbidades 
- Cardiovasculares (evita-se COX-2) 
- Hepáticas (evita-se principalmente paracetamol)
- Insuficiência renal 
Uso prolongado, Doses tetos, Fumantes e abuso de álcool
· AINEs RAM:
· Gastro-intestinais (maior risco com aspirina, indometacina, piroxicam) 
- Leves: dispepsia, erosões gastrointestinais
- Moderados: anemia, úlceras gastrintestinais - Graves: sangramento gastrintestinal severo. Perfuração aguda (relacionados principalmente com o tempo de duração e a dose)
· RAM das AINEs com ação não seletiva, (ICOX1 = ICOX2):
· Naproxeno mostrou menos risco aterotrombótico 
· Diclofenaco e ibuprofeno, em doses altas foram equiparados aos COXIBs 
· Nefrotoxicidade (menos PGs)
A nível renal, se sabe que quando tem uma doença renal ou cardiovascular, se tem uma redução do fluxo renal, só que fisiologicamente o organismo aumenta a liberação de PG2, e essa síntese de PG2 acaba fazendo com que esses vasos constritores não tenham problemas, não havendo vasoconstrição renal, devido ao equilíbrio Mas em alguém que já possui uma doença renal, que já possui esse aumento de vasoconstritores, ou seja, não haverá síntese de PG2 para se opor a esses vasconstritores, por isso acaba havendo uma falência renal
As AINES bloqueiam essas PG renais, não havendo o sistema de compensação, por isso piora o risco renal.
· Falência renal aguda (IRA) – nefropatia por analgésicos
· Necrose tubular, por causa da vasoconstrição
· PGs (PGI2 e PGE) participam de filtração glomerular, por isso diminui a taxa de filtração
· Fluxo renal
· Balaço hidroeletrolpitico
Outras reações adversas:
· Síndrome de Reye (aspirina):Doença rara e grave que causa confusão mental, inchaço no cérebro e danos ao fígado. Ocorre principalmente em crianças, por isso se usa-se mais corticoides do que AINES em crianças.
· Fechamento prematuro de duto arterioso (é uma conexão normal entre a artéria pulmonar e a aorta necessária para a circulação fetal apropriada)
· Hepatotoxicidade (↑ transaminases): diclofenaco 
· Broncoespasmo(raro) (principalmente pessoas com asma) (pode causar bronco constrição porque a PG2 estará inibida) 
· Manifestações alérgicas cutâneas – eritema múltiplo com aspirina
· Salicilismo (doses altas de aspirina)
· Aumento no tempo de sangramento(aspirina)
· Prolongamento do tempo de parto (aspirina)
· Necrose local (diclofenaco I.M)
Analgésicos e antipiréticos
Paracetamol mostrou: 
· Melhor tolerabilidade digestiva, baixo custo, riscos, hepatotoxicidade (relacionada com o seu metabólito, por isso que se dá mais para crianças, que possuem uma metabolização ruim) e nefro toxicidade
· Metabolismo hepático: glicuronidação
· Doses altas > 4g/dia -> de metabólito hepatotóxico N-acetil-p-benzoquinonaimina
· Tratamente: N-acetilcisteina – possui uma ação antioxidante, protegendo o fígado (pois o metabolito do paracetamol é oxidante)
O termo off label é usado para se referir ao uso diferente do aprovado em bula ou ao uso de produto não registrado no órgão regulatório de vigilância sanitária no País
Dipirona (metamizol)
· Farmacodinâmica: Como analgésico parece reduzir a hiperalgesia pelo aumento do limiar do nociceptor e a velocidade de transmissão medular. É antipirético é de ação central. Parece resultar de ação sobre o centro termoregulador e PGE2
· Efeito antipirético superior a paracetamol
· Efeito antipirético central
· Riscos :agranulocitose, aplasia medular
· Apresenta redução importante de P.A e não deve ser usada nos pacientes com P.A. instável
· Efeitos centrais: sonolência e astenia
· Hipersensibilidade: broncoespasmo, anafilaxia
· Interação medicamentosa: álcool, ciclosporina
· Hipersensibilidade, choque, agranulocitose, leucopenia
· Resumo dos principais riscos dos AINES: eles bloqueiam as prostaglandinas e, por consequência, a nível renal, diminui o fluxo sanguíneo renal (pode levar a nefro toxicidade); a nível digestório, diminui a produção de muco, aumenta a secreção de ácido clorídrico e diminui o fluxo sanguíneo da mucosa gástrica; a nível respiratório, aumenta a resistência ao ar, havendo bronco constrição, também ocorrendo pelo aumento de leucotrienos. Inibe o trabalho de parto e aumenta o sangramento durante o mesmo
Analgésicos opioides
· Enquanto os anti-inflamatórios agem principalmente na via ascendente da dor, inibindo a transdução, os opioides agem tanto na via ascendente quando na via descendentes. São drogas controladas, com receita.
· Fatores de risco:
· Opiáceo refere-se aos compostos relacionados ao Ópio (termo grego para suco) da Papaver somniferum, como a morfina, codeína e tebaina (todos naturais) além dos derivados semi-sintéticos
· Opióides são produtos sintéticos com estrutura química diferente, porém com atuação similar à dos opiáceos.
· Peptídeos endógenos (produzidos pelo nosso corpo):
Encefalinas: distribuição ampla por todo SNC
Endorfinas: hipotálamo, núcleo do trato solitário e lobo anterior da hipófise
Dinorfinas: hipotálamo, células superiores do lobo da hipófise
São compostos naturais que se ligam a receptores opioides: beta endorfinas 
· Classificação dos opioides:
Naturais: morfina, codeína
Semi-sintéticos: oxicodona
Sintéticos: fentanil, tramado, nalbufina e metadona
Fracos: codeína, tramadol (baixa afinidade pelos receptores opioides – menor duração – menor potência)
Forte: morfina, fentanil, metadona, nalbufina (alta afinidade pelos receptores opiódes – maior duração – maior potência)
· I – Análogos da morfina
· Agonistas: morfina, heroína, codeína
· Agonistas parciais: nalorfina, levalorfan
· Antagonistas: naloxona