1º Seminário Farmacologia Veterinária

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1. A insuficiência cardíaca congestiva (ICC) compreende um complexo de sintomas incluindo fadiga, dispneia e congestão, como descrito no caso clínico acima e, geralmente, leva a uma alta taxa de mortalidade. Entre as estratégias farmacológicas para o tratamento da ICC estão os agentes cardiotônicos, como a digoxina. EXPLIQUE O MECANISMO DE AÇÃO DO FÁRMACO DIGOXINA QUE JUSTIFICA SEU EFEITO INOTRÓPICO POSITIVO.
A Insuficiência Cardíaca (IC) é uma síndrome clínica relacionada a redução da capacidade funcional do músculo cardíaco nos pacientes cardiopatas, independente da sua origem, alterando a pré-carga ou a pós-carga, diminuindo o débito cardíaco e consequentemente a oxigenação tecidual. Quando a IC possui sinais clínicos de congestão dos órgãos próximos, é chamada insuficiência cardíaca congestiva (ICC). Esse estado clínico é resultante da interação dos sistemas neuroendócrino e vascular na tentativa de manter a oxigenação adequada aos tecidos, alterando a pré-carga, pós-carga, o DC, e o inotropismo.
Na maioria dos casos, a doença cardíaca não tem cura e resulta em insuficiência cardíaca (IC), logo, seu tratamento é voltado para o controle dos sinais clínicos causados pela disfunção cardíaca, com o objetivo de aumentar a qualidade de vida do paciente. 
Como o tratamento da IC atua no incremento do DC, a escolha do fármaco deve ser feita baseada na classificação da disfunção, pois o uso de inotrópicos positivos se restringe às doenças que causam em disfunção sistólica.
Os inotrópicos positivos são fármacos que atuam no músculo cardíaco aumentando a força de contração por vários mecanismos de ação. O uso desses fármacos em Medicina Veterinária é de grande relevância clínica, uma vez que apresenta bons resultados em cães e gatos cardiopatas. No caso clínico apresentado, foi utilizado o digitálico Digoxina. Os digitálicos são formados, na sua estrutura química, por um núcleo esteróide ligado a um anel lactona. Add imagem molécula pfv
Mecanismo de Ação:
A digoxina exerce seu efeito inotrópico positivo através da inibição da bomba de Na+/K+ nos miócitos cardíacos. Para isso, liga-se na porção extracelular da subunidade da Na+/K+ -ATPase, inibindo-a. Essa alteração modifica as concentrações de Na+, que resulta num aumento transitório de Ca+, provavelmente decorrente dos depósitos intracelulares. O Ca+em excesso resulta num aumento da tensão de contração cardíaca. Imagem mecanismo ação
Já o retardo da condução AV decorre do aumento da atividade vagal, e é por isso que esse digitálico é benéfico no tratamento de fibrilação atrial rápida estabelecida. O aumento do período refratário do nó AV, resulta em redução da frequência da redução ventricular (entretanto, a taquicardia atrial permanece, uma vez que a atuação é no nó AV e não no nó sinusal), aumentando a eficiência cardíaca pois restabelece o enchimento ventricular. O nó sinusal, por sua vez, só sofre alteração em doses elevadas de digoxina. 
É recomendado o monitoramento da concentração plasmática para ajuste da dosagem.
A digoxina aumenta a contratilidade do miocárdio por atividade direta. Esse efeito é proporcional à dose na faixa terapêutica mais baixa, e algum resultado é alcançado mesmo com doses muito baixas. O efeito ocorre até quando o miocárdio está normal, embora nesse caso não exista nenhum benefício fisiológico. Imagem contração
 
Interações:
Amiodarona: sinergismo, causa efeito terapêutico e sua toxicidade aumentados: incompatível.
Ciclosporina e Eritromicina: recomendado evitar o uso, causa toxicidade grave: inibe a excreção renal.
 
As interações de glicosídeos cardíacos (digitoxina, digoxina) com diuréticos de alça (furosemida), diuréticos poupadores de potássio (espironolactona, amilorida) e com diuréticos tiazídicos (hidroclorotiazida, clortalidona) classificando essas interações por índice de risco. O uso concomitante de glicosídeos digitálicos com diuréticos tiazídicos e de alça tem um índice de risco B não necessitando nenhuma alteração. 
Digitálicos cardíacos + hidroclorotiazida + furosemida + espironolactona = Santos, Torriani e Barros (2013) consideram que a digoxina (glicosídeo digitálico), indicada para o tratamento de ICC (insuficiência cardíaca congestiva) associada à fibrilação atrial e à disfunção sistólica mesmo com ritmo sinusal, quando utilizada em concomitante com furosemida (diurético de alça) e hidroclorotiazida (diurético tiazídico) poderá ter seus níveis séricos aumentados podendo ocasionar um quadro de toxicidade com sintomas de náusea, vômitos, visão turva e arritmias. Os mesmos autores consideram também a possibilidade de interação de espironolactona (diurético poupador de potássio) com digoxina, e alertam que o efeito do digitálico pode ser aumentado desencadeando efeitos tóxicos ao organismo. Clayton e Stock (2010) sustentam ainda que a associação de espironolactona com digitálicos pode aumentar a sensibilidade do miocárdio aos digitálicos em virtude da hipocalemia, com risco de arritmias. No entanto, essa última classe de diurético mencionada é tem sido indicada para o tratamento de ICC.
 
Referências:
Imagens: pfarma.com.br
http://www.furp.sp.gov.br/arquivos/produtos/bulas/profissional/24/FURP-DIGOXINA_BPROF_REV01.pdf
VIDAL, Bruna Loppnow. Uso de inotrópicos positivos em cães e gatos. 2016
GUYTON, A.C.; HALL, J.E. Tratado de Fisiologia Médica. 12. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.
2. A figura abaixo mostra o potencial de membrana em células cardíacas autoexcitáveis na ausência e em presença de digoxina. INDIQUE NA FIGURA QUAL DOS REGISTROS (A OU B) REPRESENTA O POTENCIAL DE MEMBRANA NA PRESENÇA DE DIGOXINA E EXPLIQUE.
Resposta: A letra A indica o potencial de membrana na ausência da Digoxina, e a letra B indica o potencial de membrana na presença da Digoxina.
Explicação: Os canais funny presentes nas células autoexcitáveis do músculo cardíaco (células do nó sinoatrial e atrioventricular) impede que essas células atinjam potenciais de membrana muito baixos como os vistos nas células ventriculares (entre -80mv e -90mv). Dessa forma, o potencial de membrana inicial dessas células fica em torno de -60mV. O influxo de sódio começa uma despolarização chamada de potencial de marca-passo. É necessário atingir -40mV que é o limiar para iniciar o potencial de ação rápido com abertura dos canais de cálcio. Pouco antes do limiar ser atingido ocorre abertura de canais de cálcio voltagem dependente e ao atingir o limiar grande quantidade desses canais é aberto gerando o potencial de ação rápido. 
O potencial de ação rápido atinge em torno de +20mV onde os canais de cálcio se fecham e inicia abertura de canais de potássio que vão despolarizar a célula novamente. Mas, antes mesmo de atingir o valor de -60mV já se inicia nova abertura dos canais funny que vão gerar influxo de sódio impedindo que a célula atinja um potencial de membrana muito baixo e já iniciando um novo potencial de marca-passo (explicação sobre o potencial de ação normal, que corresponde ao traçado A do gráfico).
Sabe-se que a Digoxina atua aumentando a atividade do Sistema Nervoso Autônomo Parassimpático e reduzindo a atividade do Sistema Nervoso Autônomo Simpático. O mecanismo de ação é desconhecido, mas como o fármaco atua na inibição da bomba sódio-potássio ATPase no músculo cardíaco acredita-se que ela possui uma ação similar no Sistema Nervoso Central que gera esse efeito observado a nível de sistema nervoso.
Fisiologicamente o SNA simpático atua em receptores beta-adrenérgicos presentes no músculo cardíaco, esses receptores são acoplados a Gs que é responsável por ativar o sistema efetor adenilato-ciclase. A ativação desse sistema aumenta a concentração de AMPc no interior da célula e consequentemente de PKA (proteína quinase), o AMPc vai atuar abrindo os canais de sódio, que nas células autoexcitáveis são os canais funny. E a PKA atua abrindo os canais de cálcio. A Digoxina reduz a atividade simpática e consequentemente reduz o influxo de cálcio e sódio.
Outra atuação da Digoxina é na estimulação vagal que aumenta a liberação de acetilcolina(Ach) que vai ativar receptores M2 presentes no músculo cardíaco. Os receptores M2 estão acoplados a proteína Gi/Go que vai inibir o sistema adenilato-ciclase reduzindo o influxo de cálcio e sódio. É importante lembrar que existe uma densidade maior de receptores M2 nos átrios, portanto a ação da Digoxina é mais intensa nos átrios. Explicando em partes porque sua ação à nível de sistema nervoso central é mais na redução da FC e menos na redução da força de contração. Outra explicação para esse efeito inotrópico positivo prevalecer é a atuação sobre a bomba sódio-potássio ATPase que prevalece sobre a atuação do sistema nervoso (explicando a ação da Digoxina a nível de sistema nervoso central).
Dessa forma, através desses mecanismos a Digoxina faz com que o sistema nervoso parassimpático prevaleça. Portanto, a redução do influxo de sódio causando pela prevalência do SNA parassimpático interfere nos canais funny que vão demorar a abrir permitindo que as células autoexcitáveis atinjam potenciais de membrana muito baixos (Hiperpolarização). Assim o potencial de membrana inicial é mais negativo e demora-se mais para atingir o limiar para início do potencial de ação rápido com abertura maciça de canais de cálcio voltagem dependente. Assim, a frequência cardíaca fica reduzida, mostrando o efeito cronotrópico negativo da Digoxina.
3. No tratamento do animal, foi incluído o fármaco furosemida. Explique a escolha desse fármaco baseando-se no(s) seu(s) mecanismo(s) de ação.
A furosemida atua através da inibição da reabsorção de sódio, potássio e cloreto no segmento espesso do ramo ascendente da alça de Henle. O efeito diurético alcançado leva também ao aumento da concentração urinária destes íons. 
Ela pode ser administrada oralmente, mas também pode ser utilizada pela via subcutânea e intravenosa. A administração intravenosa de furosemida a pacientes com edema pulmonar causado por insuficiência cardíaca aguda provoca um efeito vasodilatador terapeuticamente útil, independente do início da diurese. 
Por se ligar às proteínas plasmáticas logo após a absorção, apenas uma pequena parcela é metabolizada e a maior parte da dose terapêutica é transportada através dos túbulos proximais. Os diuréticos de alça aumentam a oferta de Na + ao néfron distal, causando perda de H + e K + . Como Na+ ficará retido dentro da alça de Henle, que atrai água levando a aumento do volume urinário favorecendo a redução do edema pulmonar 
 
Na célula epitelial do ramo ascendente da alça de Henle é possível encontrar o sistema de Simporte (sist. transportador que leva do lúmen para dentro da célula epitelial, íons sódio, íons cloreto e íons potássio). Um íon de sódio, um de potássio e dois de íons de cloreto. A medida que acontece a filtração glomerular, a carga de sódio passa pelo lúmen nesse segmento do néfron, via esses simportador, esses íons sódio, cloreto e potássio adentram as células epiteliais. 
O sódio que chegou dentro da célula deve seguir para o espaço intersticial, por meio da bomba de sódio-potássio ATPase, jogando dois íons potássio para dentro e três íons de sódio para fora. O potássio que entra na célula volta para o espaço intersticial através de canais iônicos de potássio, localizado na membrana basolateral. Os íons cloreto também vão para o espaço intersticial, onde se liga aos íons de sódio, sua saída ocorre através de canais iônicos para cloreto, formando cloreto de sódio. A maioria dos íons de potássio que entram por esse simportador retorna ao lúmen tubular via canais iônicos para potássio, localizado na membrana luminal. Se tem a chegada de cargas positivas e negativas no espaço intersticial e há cargas positivas retornando ao lúmen, o que gera uma diferença de potencial entre a membrana luminal e a membrana basolateral é que a membrana basolateral é mais negativa em relação a membrana luminal, ou seja, lado luminal e mais positivo o que leva a saída de cálcio e magnésio do lúmen para o espaço intersticial. Se o diurético não estivesse atuando no siportador, haveria a diferença de potencial e ocorreria a reabsorção de cálcio e magnésio. Como os diuréticos são drogas inibidoras do simportador, não vai haver a movimentação para dentro da célula ficando retida no lúmen, levando a natriurese, não haverá reabsorção de cálcio e magnésio (por não haver diferença de potencial).
Em músculo liso vascular há um simportador de sódio, potássio e cloreto (o mesmo encontrado nas células tubulares). Quando há uso do diurético, o simportador presente no músculo liso vascular também é inibido. A inibição desse simportador leva a diminuição da concentração de sódio dentro das células de músculo liso vascular, levando a ativação de um trocador de sódio e cálcio. Então acontece no músculo liso da mesma forma que acontece nas células tubulares, manda três íons sódio para dentro e envia um íon cálcio para fora, trocador é ativado pela baixa concentração de sódio dentro da célula, ao tirar cálcio há menor concentração celular de cálcio que leva a diminuição do tônus muscular, que aparecerá na forma de vasodilatação e ficará um saldo positivo dentro da célula.
4. Explique os cuidados necessários quando se faz a associação entre um diurético, como a furosemida, e o cardiotônico digoxina. 
Mecanismo de ação dos glicosídeos cardíacos:
Estes têm seu efeito inotrópico positivo resultante da inibição da enzima Na+–K+ ATPase, que é responsável pela saída de íons Na+ que são trocados por íons K+. Com a inibição da enzima há aumento do Na+ intracelular que, uma vez em excesso, é trocado por de Ca2+, aumentando seus níveis intracelulares. O Ca2+ é então oferecido em maior concentração às proteínas contráteis (miofibrilas).
A inibição da Na+–K+ATPase pelos digitálicos eleva as concentrações intracelulares de Na+ disponíveis para a troca com Ca2+. 
São comuns os efeitos indesejáveis diretamente relacionados à ação renal dos diuréticos
de alça, como: 
· Perdas excessivas de Na+ e água são comuns, em especial em idosos, e causam hipovolemia e hipotensão. A perda de potássio, resultando em K+ baixo no plasma(hipocalemia), e a alcalose metabólica também são comuns. A hipocalemia aumenta os efeitos e a toxicidade de vários fármacos 
A furosemida diminui a biodisponiblidade da digoxina, pois os mecanismos são parecidos. 
Ela atua sobre o ramo ascendente espesso, inibindo o transportador Na+/K+/2Cl− na membrana luminal, combinando-se com seu ponto de ligação para Cl−.
Aumenta a oferta de Na+ ao néfron distal, causando perda de H+ e K+. Considerando que ocorre perda urinária de Cl−, mas não de HCO3 −, a concentração plasmática de HCO3 − aumenta quando o volume plasmático é reduzido – uma forma de alcalose metabólica, portanto, denominada “alcalose de contração”.
Santos, Torriani e Barros (2013) consideram que a digoxina (glicosídeo digitálico), indicada para o tratamento de ICC (insuficiência cardíaca congestiva) associada à fibrilação atrial e à disfunção sistólica mesmo com ritmo sinusal, quando utilizada em concomitante com furosemida (diurético de alça) e hidroclorotiazida (diurético tiazídico) poderá ter seus níveis séricos aumentados podendo ocasionar um quadro de toxicidade com sintomas de náusea, vômitos, visão turva e arritmias.
Referências:
5. No caso clínico apresentado acima, inicialmente, o diurético prescrito foi Lasix (furosemida). Em seguida, devido à intensa efusão pleural (acúmulo de líquido no espaço pleural), foi adicionado ao tratamento aldazida (hidroclorotiazida + espironolactona). Explique o mecanismo de ação dos fármacos hidroclorotiazida e espironolactona. Explique a vantagem das associações:
➢ Hidroclorotiazida e furosemida + espironolactona
➢ Hidroclorotiazida + furosemida
Hidroclorotiazida- Relembrando um pouco sobre a Hidroclorotiazida, é um medicamento diurético, ou seja, que aumenta a eliminação de líquidos do organismo através da urina e atua nos túbulos distais. É destinado ao tratamento da hipertensão arterial (devido sua ação vasodilatora), utilizado isoladamente ou em associação com outros fármacos anti-hipertensivos.Pode ser ainda utilizado no tratamento dos edemas associados com insuficiência cardíaca congestiva, cirrose hepática. Também é eficaz no edema relacionado a várias formas de disfunções renais, como síndrome nefrótica, glomerulonefrite aguda e insuficiência renal crônica. 
 
A hidroclorotiazida vai agir diretamente sobre os rins, atuando sobre o mecanismo de reabsorção de eletrólitos no túbulo contornado distal, inibindo o cotransportador de sodio -cloreto, aumentando assim a excreção deste íons (em quantidades aproximadamente equivalentes) e, consequentemente, de água. 
A natriurese pode ser acompanhada de alguma perda de potássio, esse mecanismo não é bem elucidado, mas segundo alguns estudos é devido a uma ativação dos canais potássio-calcio-dependentes.
 Pode ocorrer também uma maior reabsorção de cálcio, pois com a inibição do cotransportador de sodio/cloreto, ocorre uma queda de concentração intracelular de sódio, decorrente da ação da bomba sodio-potassio ATPase, assim com a queda da concentração de sodio intracelular, há uma maior ação do trocador sodio/calcio, sendo promovida uma inicial queda na concentração intracelular, qual na verdade é mantida pelos canais de calcio na membrana voltada para luz tubular. Assim a medida que o cálcio entra pelo canal de cálcio, ocorre sua saída para o sangue por meio do trocador. 
Nesta ilustração é observado o sítio de ligação dos diuréticos tiazídicos bloqueando o cotransportador de sódio-cloreto, favorecendo assim o débito urinário desses eletrólitos com a diminuição da reabsorção do filtrado.
 
Espironolactona – 
 
Age inibindo competitvamente os efeitos da aldosterona no tubulo distal e possivelmente de acordo com alguns estudos, nos ductos coletores da região cortical, pertence ao grupo dos diuréticos poupadores de potássio. É um antagonista farmacológico específico da aldosterona, atuando no local de troca de íons sódio-potássio dependente de aldosterona, localizado no túbulo contornado distal do rim. A espironolactona causa aumento das quantidades de sódio e água a serem excretados, enquanto o potássio é retido. A espironolactona atua como diurético e como antihipertensivo por este mecanismo
➢ Hidroclorotiazida + furosemida – A hidroclorotiazida é um tiazídico que atuam sobre o túbulo distal, são menos potentes que os diuréticos de alça (como exemplo a furosemida), são também mais tolerados que os diureticos de alça e em ensaios clínicos demostrou que reduzia os riscos de acidentes vascular cerebral e de infarto do miocárdio associadas á hipertensão. Os efeitos dos tiazídicos sobre o balanço de sodio, potassio, hidrogenio e magnesio são qualitativamente semelhantes ao diureticos de alça, mas de menor magnitude, entretanto os os tiazidicos reduzem a eliminação de calcio o que pode ser vantajoso em pacientes mais idosos com riscos de osteoporose. São diuréticos mais suaves quando utilizados isolamente, com coadministração com diureticos de alça tem efeito sinérgico, porque o diuretico de alça oferece maior fração da carga filtrada de sodio ao local da ação do tiazidico no tubulo distal. 
➢ Hidroclorotiazida e furosemida + espironolactona – Aldazida citada no caso clínico composta por espironolactona e hidroclorotiazida, é a combinação de dois agentes diuréticos com diferentes, mas complementares, mecanismos e locais de ação, proporcionando efeitos diuréticos e anti-hipertensivos aditivos. 
Adicionalmente, a espironolactona ajuda a minimizar a perda de potássio induzida pelo componente tiazídico. O efeito diurético da espironolactona é mediado através de sua ação como antagonista farmacológico específico da aldosterona, principalmente pela ligação competitiva dos receptores no local de troca sódio-potássio aldosterona-dependente, localizado no túbulo contornado distal. As hidroclorotiazidas e furosemidas promovem a excreção de sódio e água, inibindo principalmente a reabsorção pelo segmento cortical de diluição do túbulo renal distal. Os efeitos dessa combinação são aditivos, resultando em aumento da excreção de água e sódio, enquanto a espironolactona compensa a perda de potássio e magnésio causada pelos diureticos e mantém o balanço eletrolítico. A espironolactona também impede a hipocalemia quando combinada com hidrolorotiazida e furosemida.
Imagens dos medicamentos: https://guiamedicobrasileiro.com.br/
Imagens dos mecanismos: https://edisciplinas.usp.br/pluginfile.php/4133016/mod_resource/content/1/Medicina%20-%20aula%201%20-%20Tanus.pdf
Imagem quimicas hidro e espiro https://www.bibliomed.com.br/lib/showdoc.cfm?LibDocID=16358
Curso fisiologia renal (professora Riane Wanzeler) Jaleko Acadêmico. Disponível em: www.jaleko.com.br.
Brunton, L.L; Chabner BA; Knollmann BC. Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12ªedição. Rio de Janeiro, McGraw-Hill, 2012,2112 p.
GUYTON, A.C.; HALL, J.E. Tratado de Fisiologia Médica. 12. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.
 
Não faz parte da questão apenas para confirmar com a Celene
 
As interações de glicosídeos cardíacos (digitoxina, digoxina) com diuréticos de alça (furosemida), diuréticos poupadores de potássio (espironolactona, amilorida) e com diuréticos tiazídicos (hidroclorotiazida, clortalidona) classificando essas interações por índice de risco. O uso concomitante de glicosídeos digitálicos com diuréticos tiazídicos e de alça tem um índice de risco B não necessitando nenhuma alteração. Diuréticos tiazídicos e de alça podem aumentar os efeitos adversos/tóxicos do digitálico devido à hipocalemia. Nesse caso os autores recomendam a monitoração dos efeitos tóxicos do digitálico e consideram a possibilidade de associação de um diurético poupador de potássio a essa terapia com o objetivo de minimizar a perda de potássio. Esta interação é considerada de gravidade moderada e de confiabilidade regular. Quanto à interação de digitálicos com diuréticos poupadores de potássio o índice de risco é C, havendo a necessidade de se monitorar a terapia, pois esses fármacos podem diminuir o efeito terapêutico do glicosídeo cardíaco principalmente os efeitos relacionados com a força ou resistência das contrações musculares do coração (batimentos cardíacos) o que requer a monitoração da diminuição desses efeitos.
Digitálicos cardíacos + hidroclorotiazida + furosemida + espironolactona = Santos, Torriani e Barros (2013) consideram que a digoxina (glicosídeo digitálico), indicada para o tratamento de ICC (insuficiência cardíaca congestiva) associada à fibrilação atrial e à disfunção sistólica mesmo com ritmo sinusal, quando utilizada em concomitante com furosemida (diurético de alça) e hidroclorotiazida (diurético tiazídico) poderá ter seus níveis séricos aumentados podendo ocasionar um quadro de toxicidade com sintomas de náusea, vômitos, visão turva e arritmias. Os mesmos autores consideram também a possibilidade de interação de espironolactona (diurético poupador de potássio) com digoxina, e alertam que o efeito do digitálico pode ser aumentado desencadeando efeitos tóxicos ao organismo. Clayton e Stock (2010) sustentam ainda que a associação de espironolactona com digitálicos pode aumentar a sensibilidade do miocárdio aos digitálicos em virtude da hipocalemia, com risco de arritmias. No entanto, essa última classe de diurético mencionada é tem sido indicada para o tratamento de ICC.
A furosamida e a hidroclorotizidas são espoliadores de potassio, ou seja, diminuem a concentração plasmatica de potassio, levando a uma hipotassemia, levando a toxicidade pelos digitalicos utilizados em tratamentos de ICC, os digitalicos inibem a bomba sodio – potassio ATPASE, se ligando ao mesmo sitio de ligacao do potassio, assim quando tem diminuição de potassio no organismo, essa interação entre o digitalicos e o seu alvo, sao potencializadas por este fator.
6. Explicar a utilização do fármaco aminofilina no tratamento do animal, baseando-se no seu mecanismo de ação.
A AMINOFILINA é um potente broncodilatador, derivada da Teofilina, seu MECANISMO DE AÇÃO é atuar ainibindo a PDE( fosfodiesterase) de 10- 20% e comisso ocorre o aumento da AMPc, ativando a PkA promovendo o relaxamento da musculatura lisa. A AMINOFILINA além de causar broncodilatação, causa também vasodilatação das artérias coronárias, aumentando o debito cardíaco e no caso, associado à furosemida favorece à diminuição do conteúdo na cavidade abdominal( ASCITE) por aumento da diurese. Sua ação ocorre também na alteração da movimentação do Ca2+ no musculo liso, favorecendo ào seu relaxamento. A dosagem terapêutica deve ser administrada lentamente par evitar uma morte súbita oriunda de uma arritimia cardíaca, onde sua adimistração deve ser de 20- 40 minutos.
7. Agentes Cardiotônicos podem ser utilizados no tratamento da ICC e outras doenças cardiovasculares. Explicar o mecanismo de ação dos fármacos cardiotônicos:
MILRINONA e PIMOBENDAN
 
Milrinone e Pimobendan são fármacos inibidores da fosfodiesterase III e também são chamadas de inodilatadores porque produzem efeito inotrópico positivo.
· *Já foi estudado que com a formação do potencial de ação tem abertura dos canais e sódio e cálcio, desta forma através destes canais tem o influxo de cálcio do meio extracelular para o meio intracelular. Os canais de cálcio tipo L, estão muito próximos ao reticulo sarcoplasmático onde estão localizados em sua membrana os receptores de rianodina, que quando ativados formam um canal na membrana do reticulo sarcoplasmático, que com a abertura deste canal permitem a saída do cálcio que estava armazenado no reticulo para o citoplasma, aumento assim o cálcio no citoplasma e ativando então o mecanismo de contração das fibras musculares.
Na sequencia de eventos ocorre o estímulo extracelular gerado pelo sistema nervoso autônomo, que age sobre o receptor causando a ligação do agonista ao receptor, mediado pela proteína de ligação, que vai interagir com o efetor e ativar ou inibir a produção AMPc e esta sequência de eventos acarreta modificações nas enzimas e nos canais de íons. Sendo assim a ativação do sistema efetor adenilato ciclase no musculo cardíaco aumenta o AMPc que por seguinte aumenta a PKA, que aumenta o influxo de sódio e cálcio que são essenciais para a força e frequência cardíaca. 
Sabe-se que a fosfodiesterase III é especifica para hidrolisar nucleotídeos cíclicos de adenosina, desta forma o alvo da fosfodiesterase III é o AMPc.
Estes fármacos inibem a fosfodiesterase III, que iria hidrolisar o AMPc e no evento seguinte converter o AMPc em 5-AMP, desta formas estes fármacos impede que seja hidrolisado o AMPc mantendo suas concentrações elevadas por mais tempo dentro da célula e continuando com o influxo de sódio e cálcio dentro da célula fazendo com que tenha maior força cardíaca.
Já no musculo liso vascular que também tem receptores que leva a ativação do sistema efetor adenilato ciclase. Ao utilizar estes fármacos inibem a hidrolise do AMPc, que por seguinte o AMPc vai ativar o PKA e esta vai inibir a quinase da cadeia leve de miosina causando a vasodilatação.
Milrinona e Pimobendan são agentes inodilatadores porque produzem efeito inotrópico positivo, sendo assim atua no musculo cardíaco causando efeito inotrópico, aumentando a força de contração e produzindo efeito vasodilatador em musculo liso vascular em leitos venosos e arteriais. Por consequência ira ter um maior volume de sangue nos vasos, porem com menor pressão para chegar ao coração diminuindo o retorno venoso, como causa vasodilatação arterial diminui a resistência do fluxo sanguíneo arterial e isso faz com que ocorra melhoria na quantidade de sangue que o coração consegue bombear, porque aumentou a força de contração. 
EFEITOS ADVERSOS: Pode ocorrer arritmias cardíacas devido ao maior influxo de íons cálcio, por manter a via de sinalização do AMPc aumenta por mais tempo, com isso tem mais cálcio entrando na célula que ira ajudar o musculo na contração, e também causar um potencial deflagrador de arritimias cardíacas***pq? , ira causar aumento da frequência cardíaca e devido ao efeito vasodilatador pode ocorrer hipotensão se administrado em altas doses, em doses terapêuticas não tem relatos de hipotensão. 
INDICAÇÕES: são utilizados em manejo agudo da insuficiência cárdica e quando tem caso de insuficiência cardíaca crônica, só e utilizada em casos crônicos que os indivíduos não respondem a outros fármacos. 
FARMACOCINÉTICA: Milrinona tem administração por via I.V (bolus/infusão) e o Pimobendan tem administração via oral.