Resumo - MECANISMOS DE QUEBRA DE AUTO-TOLERÂNCIA

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MECANISMOS DE QUEBRA DE AUTO-TOLERÂNCIA 
Eles existem para que nós não permaneçamos no dia-a-dia reconhecendo nossos próprios 
antígenos como corpos estranhos. Desta forma o nosso Sistema Imune (SI) exerce sua tolerância 
imunológica. Esta pode ser: 
• Central: quando os linfócitos B e T estão amadurecendo nos órgãos linfoides primários, 
como a medula óssea e timo, respectivamente. 
• Periférica: quando as células atingem a maturidade e ocupam os órgãos linfoides 
secundários. 
Se existem doenças autoimunes é porque em algum momento da vida da pessoa houve uma quebra 
dessa tolerância, a nível central ou periférico. 
Tolerância central 
Depende de: 
• Proteína AIRE: 
• Antígenos atingirem elevados concentrações nos órgãos linfoides primários 
• Elevada afinidade dos receptores timócitos. 
Inicialmente os linfócitos T são originados na medula óssea e migram para o timo ainda na fase 
imatura, devem apresentar receptores de alta afinidade para antígenos que estão circulantes. Os 
antígenos chegam no timo através da circulação sanguínea e são apresentados a essas células 
imaturas pelos macrófagos (no caso de MHC-II) ou pelas células epiteliais do timo (no caso de 
MHC-I). Se o timócito apresentar receptores de alta afinidade e esses antígenos estiverem 
circulando em alta quantidade, os linfócitos imaturos vão sofrer apoptose. Uma parte deles acaba 
gerando T-reg naturais. Os que não sofrem deleção, vão atingir a maturidade e deixam o timo 
para povoar os órgãos linfoides secundários, que conta com mecanismos de quebra de tolerância 
periférica. Além disso, os T-reg vão ter ação de inibição de ativação de célula atuando assim na 
tolerância periférica. 
A proteína AIRE é codificada pelo gene Regulador Auto Imune. Essa proteína está presente em 
altos níveis nas células epiteliais e dendríticas do timo. Sua função é induzir a síntese e expressão 
de antígenos epiteliais (pelo menos 1500) de outros órgãos em células epiteliais do timo, fazendo 
com que essas células produzam e expressem esses antígenos, com intuito de provocar a 
deleção do timócito. Mutações no gene que codifica a proteína AIRE leva a doenças endócrinas 
autoimunes. 
A célula epitelial produz antígenos presentes em órgãos principalmente endócrinos, processa e 
expressa através de MHC-I linfócitos imaturos auto reativos através de TCR, havendo alta 
afinidade por esses peptídeos a célula entra em apoptose. Quando o indivíduo possui uma 
deficiência genética e não consegue produzir a proteína AIRE, os antígenos de outras localidades 
não vão ser produzidos nem expressos e, portanto, os timócitos auto reativos que estariam 
reconhecendo esses peptídeos não vão sofrer apoptose, vão atingir a fase madura e ocupar os 
órgãos linfoides secundários. Em alguma circunstância ele pode reconhecer esses peptídeos e 
efetuar uma ação contra ele. 
Uma vez que os linfócitos atingiram sua fase madura, vão recircular e chegar nos órgãos linfoides 
secundários onde vai haver outros mecanismos para exercer a tolerância periférica. São eles: 
• Ausência de sinais co-estimulatórios (B7-1 ou B7-2 que são co-estimulatórios de 
macrófagos, monócitos e células dendríticas) em células apresentadoras de antígeno. Na 
ausência desses sinais a célula não é ativada. 
• Presença de linfócitos T-reg (CTLA-4, uma molécula com mais afinidade por B7-1 e B7-
2 que leva à inibição de ativação). Além disso os T-reg produzem citocinas pró-
inflamatórias, como TGF-β e IL-10 que leva à inibição de ativação de uma célula T 
citotóxicas ou são antagonistas do Th1 ou Th17. 
As células T no timo que reconheceram antígeno próprio por algum motivo desconhecido se torna 
T-reg em vez de sofrer apoptose e vai migrar para os órgãos linfoides secundários e interagir com 
os antígenos, podendo acontecer dois mecanismos: Ou por CTLA-4 ou por produção de citocinas 
pró-inflamatórias, vão inibir a ativação das células T ou direcionar para torná-las T-reg, inibindo 
assim os outros perfis (Th1 e Th17). Além disso também podem inibir a função efetora das células 
T como as TCD8. 
Há também o mecanismo de ausência dos fatores co-estimulatórios devido a célula estar em 
homeostase e por isso não está apresentando as moléculas co-estimulatórias. No momento em que 
ele encontra uma bactéria patogênica ou um outro sinal que estimule essas células elas passam a 
expressar os fatores co-estimulatórios que vão ser capazes de ativar a ligação de CD28. Outro 
caso é quando o macrófago está ativado e expressando B7-1 e B7-2 além do MHC-I e II, que 
estão apresentando o peptídeo, só que o linfócito T é um T-reg que expressa CTLA-4, que possui 
mais afinidade por B7-1 e B7-2 do que CD28 e, portanto, ganharia nessa competição e assim a 
célula não estaria ativada, tendo assim uma não resposta que pode levar a uma alergia ou uma 
supressão de resposta e até apoptose. 
Se acontecer de o APC expressar B7-1 e B7-2 e a célula T estiver expressando CD28, além do 
primeiro sinal dado pelo peptídeo apresentado pelo MHC-II ao TCR vamos ter o segundo sinal o 
CD28 e B71 e B72 em que a célula T estará ativada e na sua fase diferenciada vai efetuar a 
resposta. Se for uma TCD4 pode produzir citocinas e se for TCD8 pode produzir citocinas e levar 
a uma citólise da outra célula. 
Doenças autoimunes 
Fatores genéticos: como HLA, polimorfismo em genes que codificam a proteína AIRE, 
deficiência de gene que codifica fatores do complemento C2 e C4. Os imunocomplexos podem 
se ligar a C3b e acabam sendo carreados por eritrócitos que possuem receptores de C3b (Cr1) que 
carregam esses imunocomplexos pro baço e pro fígado. Nesses locais fagócitos que também 
possuem receptores para C3b acabam capturando e eliminando da circulação esses 
imunocomplexos. Quando falta C2 e C4 não se forma ativação da cascata do complemento pela 
via clássica e, portanto, não vai ocorrer a formação do C3b e assim não vai haver o clearence dos 
imunocomplexos. Estes vão se acumular na circulação podendo se depositar em vasos. Eles 
podem ser do isotipo IgG, IgA e IgM. Caso seja do tipo IgG ou IgA, os neutrófilos que possuem 
esses receptores vão se ligar aos imunocomplexos que vão estar depositados nos vasos e vão tentar 
fagocitar, porém não conseguem, realizando assim uma fagocitose frustrada. Com isso ele vai 
eliminar o conteúdo enzimático dele e vai ocorrer o estresse oxidativo levando à lise tecidual. 
Fatores hormonais: estrógeno (doença mais comuns em mulheres que em homens). 
Fatores ambientais: vírus, por conta de mimetismo molecular pode levar a um evento autoimune, 
como a febre reumática que ocorre por conta de um mimetismo molecular de proteína M de 
bactérias de Streptococcus pyogenes B-hemolítico do grupo A. Além de fármacos, como Lúpus 
Eritematoso Sistêmico (LES) induzido por fármaco que também é um evento autoimune, mas que 
pode ser um fator desencadeante. E radiação UV, no Lúpus os queratinócitos tem mais 
susceptibilidade à radiação UV. 
Mecanismos imunopatogênicos 
Semelhança estrutural ou mimetismo molecular: A miastenia grave é uma doença autoimune, 
dentro a hipersensibilidade do tipo 2, porque o indivíduo tem anticorpos contra receptores de 
acetilcolina, provavelmente associada com uma hiperplasia tímica, ou seja, possivelmente no timo 
existem antígenos que quando expressos em maior quantidade podem ter semelhança com 
receptores de acetilcolina, logo os linfócitos vão reconhecer como estranho. 
Expressão inapropriada de MHC: As APC são células B, células dendríticas, monócitos e 
macrófagos. As outras células não são APCs profissionais. Há uma possibilidade de quando 
houver produção continuada de Interferon-γ em situações crônicas (como em HIV), e este pode 
induzir algumas células a expressar inapropriadamente MHC-II como acontece na Tireoidite de 
Hashimoto, onde possivelmente as células da tireoide começam a apresentar MHC-II e apresenta 
antígenos que são da tireoide para as células T. 
Liberação de antígenossequestrado: se o antígeno não chega em grande concentração no timo, os 
timócitos vão amadurecer e não vão sofrer apoptose. A mesma coisa deve acontecer com a mielina 
(síndrome de Guillain-Barré), os linfócitos imaturos não se encontraram com os antígenos e vão 
amadurecer. Quando há um rompimento tecidual e liberação dos antígenos, os linfócitos 
começam a reconhecer os antígenos como se fossem estranhos. Ocorre na Miastenia grave. 
O HLA é o mesmo que o MHC. Tanto o MHC I como o II são codificados no cromossomo 6. 
Eles são muitos polimórficos porque há muitos alelos para cada um. O HLA é codominante, ou 
seja, ambos antígenos se expressam na célula e cada indivíduo herda um da mãe e outro do pai. 
O HLA-B7 tem uma associação extremamente relevante com Espondilite anquilosante (doença 
autoimune) que acomete tecidos conectivos, principalmente articulações do esqueleto axial e 
sacro-ilíacas, e 90% desses pacientes possuem esse alelo. Sendo assim, o VPP do HLA-B27 para 
esta doença é altíssimo. Mas este é o único alelo que possui associação comprovada com uma 
doença autoimune. 
O estrógeno em altas concentrações induz o perfil Th2 e em baixas induz o aumento de IL-1, IL-
6, TNF (típico de M1). Alguns pesquisadores observaram que a menarca precoce, o uso de 
anticoncepcionais e menopausa precoce são fatores de risco para desenvolvimento de Lúpus. 
As doenças autoimunes podem ser: 
• Órgão específicas: são do tipo 2 de hipersensibilidade são exemplos a Tireoidite de 
Hashimoto (destruição da tireoide havendo baixa de T3 e T4 e alta de TSH), Doença de 
Graves (baixo TSH e alto T3 e T4 porque os anticorpos estão mimetizando o TSH) e 
Miastenia grave (anticorpos contra receptor de acetilcolina principalmente em indivíduos 
com hiperplasia tímica). 
• Sistêmicas: são o LES (protótipo de hipersensibilidade do tipo 3) e Artrite Reumatoide 
(pode ter o tipo 3 o tipo 4 de hipersensibilidade). 
 
MHC-I = HLA-A, HLA-B, HLA-C 
MHC-II = HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ