Tratamento farmacológico DM2

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Tratamento farmacológico DM2 
 
 Referência: Endocrinologia clínica,Vilar, 7° Ed; aula UFR 
Metas do tratamento 
As metas devem ser individualizadas, mas existe uma recomendação geral da 
sociedade brasileira de diabetes. 
 
Além de um controle glicêmico precoce, é fundamental que, paralelamente, haja 
um controle ideal de outros fatores de risco, tais como dislipidemia, hipertensão e 
tabagismo, para que se consiga uma efetiva redução na morbimortalidade dos 
diabéticos. 
 
 
As opções de tratamento para o DM2 incluem modificações no estilo de vida 
(MEV) (dieta, atividade física, perda de peso, cessação do tabagismo etc.) e 
administração de medicamentos com diferentes mecanismos hipoglicemiantes: agentes 
antidiabéticos orais (biguanidas, sulfonilureias [SU], inibidores da DPP-4, glinidas, 
glitazonas, inibidores da α-glicosidase e inibidores do cotransportador 2 de sódio e 
glicose [iSGLT-2]), agonistas do receptor do GLP-1 (GLP-1RA) e insulinas. 
As atuais diretrizes da AACE,14 da SBD e da ADA/EASD recomendam MEV 
juntamente com a metformina (na ausência de contraindicações) como tratamento 
inicial de escolha para o DM2. Se o controle glicêmico permanecer inadequado (HbA1c 
> 7% ou acima da meta estipulada) após 3 meses de tratamento ou venha a se deteriorar 
durante o seguimento, adiciona-se um segundo fármaco com mecanismo de ação 
diferente e de acordo com as características ou necessidades dos pacientes. Se a 
prioridade for minimizar o ganho de peso ou promover perda ponderal, deve-se utilizar 
medicamentos que sejam benéficos nesse aspecto, como os iSGLT-2 ou 
preferencialmente, os GLP-1RA. Se a preocupação maior for minimizar a ocorrência de 
hipoglicemias, devem-se evitar as sulfonilureias e a insulina, escolhendo medicações 
raramente associadas a essa complicação (p. ex., inibidores da DPP-4 ou do SGLT-2, 
pioglitazona e GLP-1RA). Por outro lado, diante de limitações econômicas do paciente, 
devem-se escolher as medicações de menor custo (p. ex., metformina, sulfonilureias e 
pioglitazona). 
Na presença de um maior descontrole glicêmico, a terapia dupla deve ser 
considerada inicialmente em vez da monoterapia com MET. Como regra geral, a ADA 
recomenda tal conduta quando HbA1c exceder em 1,5% ou mais a meta desejada,37 
enquanto o recomendado pela AACE14 e SBD15 é um valor ≥ 7,5%. 
Em fevereiro de 2020, a ADA e a EASD fizeram uma breve atualização nas suas 
recomendações de tratamento-2018, em função dos resultados dos grandes estudos de 
desfechos cardiovasculares publicados em 2019. As principais modificações sugeridas 
incluem a introdução de um GLP-1RA ou de um iSGLT-2, juntamente com a 
metformina, na abordagem inicial de indivíduos com DCV ou doença renal crônica 
(DRC) estabelecidas ou com risco alta para as mesmas, independentemente dos níveis 
de HbA1c ou das metas individualizadas. 
Recentemente, foram publicadas as diretrizes luso-brasileiras para o manejo da 
hiperglicemia no DM2. Segundo essas diretrizes, para os pacientes sem complicações 
cardiovasculares ou renais, DCV ou DRC indica-se a monoterapia com metformina 
quando HbA1c estiver entre 6,5 e 7,5%. Como alternativa, pode-se usar a combinação 
de metformina e um inibidor da DPP-4, com o objetivo de reduzir a taxa de falha do 
tratamento (baseado no estudo VERIFY). Nos casos com HbA1c entre 7,5 e 9%, 
recomenda-se iniciar com terapia dupla, preferencialmente com um fármaco com 
comprovado benefício cardiovascular e renal (AD1), ou seja, um inibidor do 
transportador de sódio e glicose-2 (iSGLT-2) ou um dos análogos do GLP-1. Se 
necessário, durante o seguimento do paciente, pode-se lançar mão de terapia tríplice ou, 
mesmo, quádrupla. A terapia baseada em insulina (insulina basal, esquema basal–bolus 
ou combinação fixa insulina/aGLP-1) é mandatória, quando houver sintomas (poliúria, 
polidipsia e perda de peso) e HbA1c > 9%. Após a resolução da hiperglicemia aguda, 
pode-se suspender a insulinoterapia e introduzir a terapia oral em combinação dupla, 
tríplice ou quádrupla, se necessário. 
Obs: é perigoso com o uso desses fármacos acontecer hipoglicemia, que seria 
glicemia abaixo de 70mg/dl, esses casos iniciam com tremor, palpitação, fome, 
ansiedade, evolui para disfunção cognitiva, convulsão e come, pode chegar na morte 
cerebral. 
Essa hipoglicemia pode ser gerada por dose excessiva de insulina, alguns 
hipoglicemiantes orais, exercício físico extenuante e atraso nas refeições. O tratamento 
é com a ingestão de 15g de carboidratos simples e após 15 min repetir medição de 
glicemia, se não tiver corrigido pega uma colher de sopa de açúcar refinado e diluir em 
um copo de água ou 2 colheres de sopa rasas de mel ou 1 copo de 200 ml de refri não 
diet. Existem bisnagas de glucagon injetável, assim o paciente quando está com 
hipoglicemia pode se auto injetar o glucagon, mas não é de uso mto comum. 
Classes terapêuticas 
Biguanidas: metformina; não tem efeito direto sobre as células β e leva à 
redução da glicemia por meio de dois mecanismos principais: melhora da sensibilidade 
periférica à insulina (que reduz a insulinemia) e, sobretudo, inibição da gliconeogênese 
hepática (responsável por 75% de sua ação anti-hiperglicêmica). Em nível celular, 
metformina aumenta a atividade da tirosinoquinase do receptor de insulina, estimulando 
a translocação do GLUT-4 e a atividade da glicogênio sintase. Ele também inibe as vias 
de sinalização hepática do glucagon, diminuindo a produção de AMP cíclico nos 
hepatócitos. No tecido adiposo, metformina diminui a reesterificação de ácidos graxos 
livres e inibe a lipólise, o que, indiretamente, pode melhorar a sensibilidade à insulina e 
sua secreção, mediante a redução da lipotoxicidade. No intestino, metformina facilita a 
captação e utilização de glicose, além de estimular a secreção de GLP-1 pelas células L. 
Paralelamente, observa-se aumento da expressão do receptor de GLP-1 na célula b. Há 
também evidências de que metformina modifique a composição da microbiota 
intestinal. Em estudos com animais obesos, metformina aumentou a abundância de 
Akkermansia, uma bactéria gram-negativa degradadora de muco, o que resultou em 
aumento do número de células T reguladoras e na melhora da inflamação de baixo grau 
nos adipócitos. 
OBS: principal ação da metformina é reduzir gliconeogênese hepática 
OBS: GLP-1 é uns dos hormônios incretinicos liberados pelas células intestinais, 
a função desses hormônios é promover a liberação de insulina após uma refeição 
 
Não é metabolizada pelo fígado, é excretada pelo rim. Nesse sentido, a dose em 
pacientes com doença renal deve ser menor (se taxa de filtração glomerular menor que 
30, não usa metformina). Pode usar Metoformina no DMG e na amamentação. 
Metformina (comp. 500 mg, 850 mg e 1 g) deve sempre ser administrada com 
alimentos, uma vez que eles retardam a absorção do medicamento e reduzem os efeitos 
colaterais gastrintestinais (náusea, diarreia). Inicia-se com 500 a 850 mg/dia e, se 
necessário, fazem-se ajustes graduais da dose até que se consiga um controle glicêmico 
adequado ou se atinja a dose máxima recomendada (2550g). A formulação de liberação 
estendida (Glifage XR® – comp. 500 mg, 750 mg e 1 g) é preferível, visto que pode ser 
administrada em tomada única diária, sendo mais bem tolerada. 
 Sulfonilureias: agem estimulando as células beta pancreáticas a liberarem 
insulina, por isso devem ser usadas em pacientes que tenham células beta atuantes. 
 
As sulfonilureias costumam ser classificadas como de primeira (clorpropamida) 
e segunda (glibenclamida, gliclazida, glipizida e glimepirida) gerações, em virtude de 
sua potência e sua época do surgimento. A mais comum na prática médica é a 
glibencamida. 
 
A glicazida tem menor risco de provocar hipoglicemia, dentre as sulfonilureias. 
A hipoglicemia é o principal efeito adverso dessa classe de fármacos, sendo a 
glibenclamida e clorpropamida as maiscomuns. Outro problema é o ganho de peso. 
A glicazida usa uma vez ao dia, preferencialmente pela manhã. É o melhor para 
evitar hipoglicemia. 
Essa classe de fármacos não deve ser usada em pacientes com insuficiência renal 
ou hepática graves. 
Glitazonas: são agonistas dos receptores ativados por proliferadores de 
peroxissomo gama (PPAR-γ), expressos, sobretudo, no tecido adiposo; a ativação dos 
PPAR-γ resulta em aumento de lipogênese e da massa do tecido adiposo subcutâneo, o 
que diminui os ácidos graxos livres circulantes, podendo provocar ganho de peso; 
também ocorre maior expressão da adiponectina, com aumento de sua concentração 
sérica, ao lado de diminuição da produção de citocinas pró-inflamatórias, como 
interleucina 6 (IL-6) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α); ocorre ainda maior 
expressão de GLUT-1 e GLUT-4, proteínas envolvidas na captação periférica de 
glicose; tais processos levam a maior sensibilidade à insulina, com menor conteúdo 
ectópico de gordura. 
Obs: glitazona reduz gordura visceral e aumenta gordura subcutânea 
A única representante no mercado é a pioglitazona, que em monoterapia tem 
eficácia comparável a sulfonilureias e a metformina, mas tem efeito hipoglicemiante 
mais retardado (demora 12 semanas). A pioglitazona reduz nívais de triglicérides e 
aumenta níveis de HDL. Em pacientes pré-dm ela pode evitar a progressão para DM, 
mas apresenta maior risco de ganho de peso (uma vez que vai aumentar a gordura 
subcutânea) e edema. 
Esses fármacos eles estimulam os osteoclastos a provocarem reabsorção óssea, 
por isso pode gerar fratura de extremindades, principalmente em pacientes mulheres 
pré-menopausa. 
 
Inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4): também chamadas gliptinas; atuam 
estimulando o sistema das incretinas (GLP-1 e GIP) ao inibir seu metabolismo pela 
DPP-4; com o aumento nos níveis circulantes do GLP-1, ocorre estímulo glicose-
dependente da secreção de insulina pelas células β e inibição da secreção de glucagon 
pelas células α pancreáticas; não deve ser usada em gestante, dm1 e lactante; é uma boa 
opção para idosos, uma vez que são fármacos bem tolerados e causam poucos eventos 
de hipoglicemia; não é bom usar em pacientes com história de pancreatite aguda; efeito 
protetor para célula beta (aparentemente gera um retardo na perda de célula beta) 
Inibidores da a-glicosidase: acarbose; atua no intestino delgado, em que retarda a 
digestão e a absorção dos carboidratos complexos por inibição das α-glicosidases; não 
se usa mais para DM-2 
Inibidores do cotransportados 2 de sódio e glicose: canaglifozina, empaglifozina; 
os iSGLT-2 são também denominados gliflozinas; as gliflozinas promovem redução 
glicêmica por meio da inibição do SGLT-2, o que resulta em bloqueio da reabsorção 
renal de glicose no túbulo proximal e aumento de sua excreção urinária; pelo aumento 
da excreção renal de glicose, tais agentes promovem ainda modesta redução de peso e, 
pelo efeito diurético, redução da volemia e da pressão arterial; o efeito adverso mais 
comum é a infecção fúngica do aparelho genital e urinário, por conta da glicosúria; as 
drogas tem pleno benéfico com tfg acima de 45. 
Aumentando a excreção de glicose, o paciente libera também sódio, por isso 
pode ocorrer redução de volemia e hipotensão. No caso de pacientes com hipertensão 
deve-se reorganizar os fármacos anti-hipertensivos. Esses fármacos causam 
emagrecimento leve, principalmente de gordura visceral. Reduz mortalidade 
cardiovascular. Reduz a progressão da nefropatia diabética. 
Agonistas do receptor do GLP-1: o GLP-1 é um hormônio liberado pelas células 
L enteroendócrinas localizadas no íleo e no cólon; apresenta múltiplas ações: estimula a 
secreção de insulina de maneira glicose-dependente, inibe a secreção de glucagon e o 
débito hepático de glicose, retarda o esvaziamento gástrico, provoca saciedade, reduz o 
apetite e propicia perda ponderal; além disso, melhora a sensibilidade periférica à 
insulina, com aumento da captação de glicose pelo músculo esquelético e adipócitos; 
efeitos benéficos adicionais incluiriam estímulo à cardioproteção e neuroproteção; reduz 
risco cardiovascular em paciente de alto risco; 
Liraglutida: resiste à degradação pela DPP-4; a dose da liraglutida no 
tratamento do DM2 varia de 1,2 a 1,8 mg/dia, em aplicação única diária por via 
subcutânea; inicia-se com 0,6 mg/dia e aumenta-se para 1,2 mg/dia após 1 
semana; se necessário, a dose é subsequentemente reajustada para 1,8 mg/dia; é 
usada também para obesidade com o nome comercial Saxenda 
Dudaglutida: aprovado para prevenção primária de eventos 
cardiovasculares 
Semaglutida: para DM é dose de até 1 mg 
Insulinoterapia 
A insulina é o agente mais potente para reduzir a hipoglicemia, tem como 
incoveniente o fato de ser injetável, causar mais hipoglicemia e ocasionar ganho de 
peso. O uso de insulina está indicado quando a meta desejada de hemoglobina glicada 
não foi alcançada com a combinação de 2 ou 3 antidiabéticos. Pode-se usar 
insulinoterapia temporariamente durante a gravidez e em doenças agudas, como sepse, 
IAM, AVC, ou complicações agudas hiperglicêmicas. A insulinoterapia ainda deve ser 
considerada ao diagnóstico se o paciente estiver com sintomas descontrolados ou com 
alta glicemia. 
Existem as insulinas de ação ultrarrápida (AAUR), que são Asparte, Lispro e 
Glulisina. Eles têm início de ação mais rápido e tempo de ação mais curto em 
comparação à insulina Regular (INS-R), possibilitando melhor controle da glicemia 
pós-prandial e menor risco de hipoglicemia. Podem ser aplicados 10 a 15 minutos antes 
das refeições. 
Existem quatro análogos basais de ação prolongada: as insulinas Glargina, 
Detemir e Degludeca, disponíveis na concentração de 100 unidades/mℓ (U100), e a 
insulina Glargina U300 (Toujeo®) 
-Glargina: aplicada por via SC, em dose única diária, propicia níveis basais de 
insulina por até 24 horas; ela pode ser aplicada tanto pela manhã quanto à noite; 
contudo, existem evidências de que a aplicação ao café da manhã resulta em menor 
risco de hipoglicemia noturna; em comparação à apresentação original (Glargina-U100), 
a Glargina-U300 (Toujeo®), lançada em 2016, tem duração de ação mais prolongada 
(até 36 horas), o que permite maior flexibilidade no horário de aplicação (até 3 horas 
antes ou depois do horário habitual); ademais, ela proporciona níveis séricos de insulina 
mais estáveis e causa menos hipoglicemia, sobretudo, hipoglicemias noturnas e 
hipoglicemias graves. 
-Detemir: Sua duração de ação depende da dose utilizada e varia de 16 a 23 
horas, mais comumente necessitando de duas aplicações diárias, sobretudo em casos de 
DM1 
-Degludeca: aplicada 1 vez/dia, mas o horário da injeção pode ser 
potencialmente modificado, sem comprometimento do controle glicêmico e da 
segurança. Os ajustes da dose são feitos semanalmente em 2 unidades (para mais ou 
para menos), na dependência da meta da GJ. 
 
Esquemas de insulinização 
Esquema basal: Adição de insulina basal (NPH ao deitar ou análogos) em dose 
única diária, com manutenção dos antidiabéticos orais. Indicação: controle glicêmico 
inadequado com a combinação de medicamentos orais e agonistas do GLP-1RA 
injetáveis.Pode também ser usado como terapia inicial de diabéticos tipo 2 muito 
sintomáticos, sobretudo na presença de hiperglicemia intensa (GJ ≥ 300 mg/dℓ e/ou 
A1C ≥ 10). 
Esquema basal “plus”: Manutenção do esquema anterior e adição da insulina 
Regular (INS-R) ou, de preferência, um análogo de ação ultrarrápida (Asparte, Lispro 
ou Glulisina) antes da principal refeição do dia. Indicação: hiperglicemia pós-prandial, a 
despeito do esquema basal. 
Esquema basal-bolus: Insulinoterapia intensiva. Administração da insulina basal 
(NPH ou Detemir 2 vezes/dia ou análogos de longa ação 1 vez/dia), associada a injeções 
pré-prandiais de INS-R ou, de preferência, de análogos de ação ultrarrápida. Essaabordagem possibilita um controle glicêmico melhor, mas tem como principais 
inconvenientes à necessidade de múltiplas injeções diárias e um risco maior para 
hipoglicemias. Outro esquema de insulinoterapia intensiva é a bomba de infusão 
contínua SC, cuja maior limitação é o custo muito elevado. Ambas as opções são 
igualmente eficazes. 
Associações fixas GLP-1RA + insulina basal 
Duas associações fixas de análogos do GLP-1 e insulina basal estão disponíveis 
para uso, a lixisenatida + insulina Glargina (LixiLan – Soliqua®) e a liraglutida + 
insulina Degludeca (IDegLira – Xultophy®). Além da comodidade posológica de uma 
aplicação única diária, tal abordagem garante potente controle glicêmico, com menor 
ganho de peso e menos episódios de hipoglicemia, provavelmente por conta das 
menores doses de insulina necessárias. Estudos clínicos demonstraram maior eficácia no 
controle glicêmico quando comparados à insulina basal isoladamente em pacientes mal 
controlados com medicações orais, além de equivalência ao esquema basal-bolus em 
pacientes já em insulinoterapia. 
Insulina inalável 
É comercializada no Brasil a insulina em pó (Afrezza®), que pode ser usada 
antes das refeições. Em termos de redução de hemoglobina glicada, não é inferior aos 
análogos de insulina de ação ultrarrápida e injeção subcutânea, mas gera menor taxa de 
hipoglicemia. O ganho de peso igual em ambas às categorias. O grande problema dessa 
forma de insulina é a questão do efeito adverso respiratório, principalmente a tosse. 
Considerações clínicas especiais 
Disfunção renal: Metformina está contraindicada quando a TFGe for < 30 
mℓ/min, devendo a dose ser reduzida à metade diante de TFGe < 45 mℓ/min. Em casos 
de DRC grave (p. ex., TFGe < 15 a 30 mℓ/min), a insulina é sempre a terapia de 
escolha. 
Disfunção hepática: Em diabéticos tipo 2, é bastante comum a ocorrência da 
esteatose hepática não alcoólica. Benefícios foram demonstrados usando análogos de 
GLP-1 e iSGLT-2 nesse grupo de pacientes, em grande parte relacionados com perda de 
peso e melhora metabólica.Apesar desses achados recentes, o agente mais efetivo 
continua sendo a pioglitazona.No entanto, na existência de doença hepática ativa ou 
valores de aminotransferases acima de 3 vezes o limite superior da normalidade (LSN), 
é prudente evitar o uso de PGZ, acarbose, vildagliptina e sitagliptina. Nessa situação, 
convém considerar gliclazida MR ou glimepirida (sempre iniciar com doses menores do 
que as usuais) ou linagliptina (na dose habitual).Metformina não é hepatotóxica, mas o 
risco de acidose láctica em caso de insuficiência hepática é maior, embora seja muito 
baixo. Desta forma, classicamente, costuma-se não recomendar o uso de metformina em 
casos de cirrose hepática. 
Pacientes idosos: o grande risco é a hipoglicemia; metformina é primeira 
escolha; buscar usar fármacos com menos taxas de hipoglicemia 
Gravidez e lactação: priorizar insulina e metformina