Biologia-molecular-do-cancer-e-envelhecimento

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BIOLOGIA DO CÂNCER E ENVELHECIMENTO
ESTADO DO RIO DE JANEIRO
UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO
UNIVERSIDADE ABERTA DA TERCEIRA IDADE DA UNIVERSIDADE DO ESTADO DO 
RIO DE JANEIRO
CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO LATO SENSU EM GEREATRIA E GERONTOLOGIA
PROFESSOR: Roberto Irineu da Silva
Marcadores de Envelhecimento e Câncer
Clostridium botulinum Ameba
RESPOSTAS CELULARES AOS FATORES DE ESTRESSES
Trypanosoma cruzi
http://microbewiki.kenyon.edu/index.php/File:B2201272-Clostridium_botulinum_bacteria-SPL.jpg
http://microbewiki.kenyon.edu/index.php/File:B2201272-Clostridium_botulinum_bacteria-SPL.jpg
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Endógenos
Depleção de ATP/ROS
Genética
Resposta Imune
Fator emocional
Exógenos 
Físico Temperatura, Radiação, Pressão
Químico
Organofosforados, álcool, fenol, 
fármacos, compostos hidrocarbonetos 
aromáticos 
Biológico
Infecções viróticas, bacterianas, 
verminoses, micóticas
RESPOSTAS CELULARES AOS FATORES DE ESTRESSES
Fatores Etiológicos das Lesões celulares
--------------------
Célula normal 
Adaptação
Lesão 
celular
Lesão Celular 
reversível
Apoptose
Necrose
Estímulos 
nocivos
Estresse, 
demanda 
aumentada
Incapacidade de 
se adaptar
Ponto de irreversibilidade
Alterações 
subcelulares
Estágios na resposta celular ao 
estresse e estímulos nocivos
Kumar et al., 2008
Câncer
RESPOSTAS CELULARES AOS FATORES DE ESTRESSES
“O Envelhecimento é um processo estocástico, de várias etiologias, que começa após a maturação
reprodutiva e resulta da diminuição da energia disponível para manter a fidelidade molecular”
ASSOCIAÇÃO ENTRE CÂNCER E ENVELHECIMENTO
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ASSOCIAÇÃO ENTRE CÂNCER E ENVELHECIMENTO
Características universais do envelhecimento Doenças relacionadas com a idade
■ Capacidade de cicatrização 
prejudicada
■ Perda da acuidade visual
■ Imunosenescência
■ Audição reduzida
■ Osteoporose
■ Sarcopenia
■ Cabelos grisalhos
■ Enrugamento da pele
■ Alzheimer e Parkinson
■ Catarata, glaucoma e degeneração 
macular
■ Hipertensão, aterosclerose
■ Osteoartrite
■ Obesidade e diabetes tipo 2
■ Câncer 
■ Doenças pulmonares obstrutivas 
crônicas e fibrose idiopática pulmonar
Naylor et al., 2013.
ASSOCIAÇÃO ENTRE CÂNCER E ENVELHECIMENTO
Associação Epidemiológica
ASSOCIAÇÃO ENTRE CÂNCER E ENVELHECIMENTO
The 5 Most Commonly Diagnosed Cancers in Males,
Average Percentages and Numbers of New Cases, by Age,
UK, 2008-2010
http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/incidence/age/
Associação Epidemiológica
http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=masculino&source=images&cd=&cad=rja&docid=ZetbDSz8gSWSPM&tbnid=6L-kUkqdp7KgwM:&ved=0CAUQjRw&url=http://queroimagem.blogspot.com/2012/01/simbolo-sexual-masculino.html&ei=kfKRUbrlJo_o0wGNkoCoBg&bvm=bv.46471029,d.dmQ&psig=AFQjCNFrLBSBkLExjotsvNpycheiMJqWTA&ust=1368605708989941http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=masculino&source=images&cd=&cad=rja&docid=ZetbDSz8gSWSPM&tbnid=6L-kUkqdp7KgwM:&ved=0CAUQjRw&url=http://queroimagem.blogspot.com/2012/01/simbolo-sexual-masculino.html&ei=kfKRUbrlJo_o0wGNkoCoBg&bvm=bv.46471029,d.dmQ&psig=AFQjCNFrLBSBkLExjotsvNpycheiMJqWTA&ust=1368605708989941
ASSOCIAÇÃO ENTRE CÂNCER E ENVELHECIMENTO
The 5 Most Commonly Diagnosed Cancers in Females,
Average Percentages and Numbers of New Cases, by
Age, UK, 2008-2010
http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/incidence/age/
Associação Epidemiológica
http://2.bp.blogspot.com/_eok33I7oPEw/Scu4GkVi5cI/AAAAAAAAAM8/XmtDaOEmXQo/s1600-h/simbolo_feminino.gif
http://2.bp.blogspot.com/_eok33I7oPEw/Scu4GkVi5cI/AAAAAAAAAM8/XmtDaOEmXQo/s1600-h/simbolo_feminino.gif
ASSOCIAÇÃO ENTRE CÂNCER E ENVELHECIMENTO
Distribuição proporcional dos dez tipos de câncer mais incidentes estimados para 2012 por sexo, exceto pele não melanoma*
http://www.inca.gov.br/estimativa/2012/estimativa20122111.pdf acesso em data
Associação Epidemiológica
http://www.inca.gov.br/estimativa/2012/estimativa20122111.pdf
ASSOCIAÇÃO ENTRE CÂNCER E ENVELHECIMENTO
Distribuição proporcional dos dez tipos de câncer mais incidentes estimados para 2018 por sexo, exceto pele não melanoma*
https://www.inca.gov.br/numeros-de-cancer acesso em data
Associação Epidemiológica
54,8%
53,2%
https://www.inca.gov.br/numeros-de-cancer
ASSOCIAÇÃO ENTRE CÂNCER E ENVELHECIMENTO
Associação Epidemiológica
Mortalidade conforme a localização primária do tumor e sexo, Brasil, 2015
44 % 40,7 %
Fonte:
•MS / SVS/DASIS/CGIAE/Sistema de Informação sobre Mortalidade, 2015
•MS / INCA / Coordenação de Prevenção e Vigilância / Divisão de Vigilância e Análise de Situação, 2017
ASSOCIAÇÃO ENTRE CÂNCER E ENVELHECIMENTO
Stenback et al., 1981.
14% 18%
2,6% 5,3%
0,5% 2,5%
Associação Experimental
DMBA = 7,12-Dimethylbenz(a)anthracene
ASSOCIAÇÃO ENTRE CÂNCER E ENVELHECIMENTO
Carcinogênese cutânea idade-dependente a TPA, em rato transgênico (Tg.AC: v-Ha-ras) tratado com UVC 
ou por ferimento da pele
Battalora et al., 2001.
TPA = 12-O-tetradecanoylphorbol 13-acetate
Associação Experimental
ASSOCIAÇÃO ENTRE CÂNCER E ENVELHECIMENTO
Haematologica 1999; 84:937-945
Associação Clínica em Humanos
Faixa Etária n %
0 – 56 1722 7
> 60 965 24,45
Marcadores de Envelhecimento e Câncer
■ Instabilidade Genômica
■ Erosão dos telômeros
■ Alterações Epigenéticas
■ Perda de Proteostase (homeostase proteica)
■ Sensibilidade desregulada a nutrientes
■ Disfunção mitocondrial
■ Senescência celular
■ Exaustão das células-tronco
■ Comunicação intercelular alterada
MARCADORES ETIOPATOLÓGICOS DO CÂNCER
■ Capacidade de sustentação da sinalização
proliferativa
■ Evasão aos sinais supressores do crescimento
■ Capacidade de ativação de programas de invasão e
metástase
■ Imortalidade replicativa habilitada
■ Indução de Angiogênese
■ Resistência à morte celular
■ Escape da destruição pelo sistema imunológico
■ Tumores resultantes de inflamação
■ Desregulação energética celular
ASSOCIAÇÃO ENTRE CÂNCER E ENVELHECIMENTO
Síndromes genéticas de envelhecimento precoce
From the Rarest to the Most Common: Insights from Progeroid Syndromes into Skin Cancer and Aging Brian C. Capell1, Brook E. Tlougan1 and Seth J. Orlow1, 2009.
Associação genética em Humanos
ASSOCIAÇÃO ENTRE CÂNCER E ENVELHECIMENTO
Associação genética em Humanos
ASSOCIAÇÃO ENTRE CÂNCER E ENVELHECIMENTO
Síndromes de envelhecimento precoce e câncer
Síndrome de Werner: Mutação no gene WNR
Padrão de herança: Autossômico 
Recessivo
ASSOCIAÇÃO ENTRE CÂNCER E ENVELHECIMENTO
ASSOCIAÇÃO ENTRE CÂNCER E ENVELHECIMENTO
Associação genética em Humanos
MARCADORES DO ENVELHECIMENTO E CÂNCER
Disfunção Mitocondrial
Trifunovic et al. Premature ageing in mice expressing defective mitochondrial
DNA polymerase. NATURE |VOL 429 | 27 MAY 2004 | www.nature.com/nature
Mutação da DNA polimerase gama
Biologia Molecular do Câncer e Associação entre 
Câncer e Envelhecimento 
Conceito e Caracterização das Neoplasias
Neoplasias refere-se a um crescimento anormal e autônomo de uma determinado tecido, sendo
resultante da capacidade das células que o constituem de se dividirem ininterruptamente, não estando mais
subordinadas aos mecanismos de restrições normais da proliferação celular.
Perez-Tamoyo, 1987; Robbins, 1984.
CONCEITO E CARACTERIZAÇÃO DAS NEOPLASIAS
• A etiologia e progressão das neoplasias resulta do acúmulo de uma série de lesões pró-mutagênicas não-letais
no DNA das células somáticas.
• Em nível molecular, as neoplasias surgem de mutações em genes que regulam o crescimento celular, a
apoptose ou a reparação do DNA.
• Diferenciam-se das respostas adaptativas às lesões subletais por serem dotadas de capacidade de
proliferação autônoma.
• Apresentam graus variáveis de diferenciação podendo apresentar uma organização celular idêntica a 
do tecido normal correspondente ou se tornar distinta deste.
• Originam-se de células com capacidade de proliferação.
Aspectos gerais e importância da hematopoiese
Basófilo
Eosinófilo
NeutrófiloMonócito
Eritrócito
Trombócito
SCF, G-CSF, GM-
CSF, IL-3, IL-6
GM-
CSF, IL-
3, IL-5
SCF, G-CSF, 
GM-CSF, IL-3, 
IL-6
SCF, M-
CSF, GM-
CSF, IL-3, 
IL-6
Célula NK
Linfócito B
Linfócito T
Robb L. Cytokine receptors and hematopoietic differentiation Cytokine
receptors and hematopoietic differentiation. Oncogenes. 2007, 26:6715-6723.
CÉLULA MÃE PLURIPOTENTE
CÉLULA PROGENITORA MIELÓIDE CÉLULA PROGENITORA LINFÓIDE
CFU-G
MONÓCITO
MONOBLASTO
MIELOBLASTO
LEUCÓTICO PMN
CFU-M
EOSINOFILOBLASTO
BASOFILOBLASTO
EOSINÓFILOS BASÓFILO
BFU- E
CFU- E
ERITRÓCITO
CFU-MEGA
MEGACARIOBLASTO
MEGACARIÓCITO
ERITROCÍTICO/
MEGACARIOCÍTICO
CFU- EoCFU-G/M CFU- BA PRÉ -B NK/ 
PRÉ - T
PLASMÓCITO
LINFÓCITO
LINFÓCITO T
CÉLULA NK
RUPTURA DO EQUILÍBRIO DINÂMICO DA HEMATOPOIESE
CONCEITO E CARACTERIZAÇÃO DAS NEOPLASIAS
Definição e Classificação de Tumores
■ Tumores Benignos – São tumores com crescimento
lento e expansivo, que resulta na compressão de
tecidos vizinhos podendo estar envolto por uma
pseudocápsula fibrosa.
■ Tumores Malignos – São tumores que apresentam
crescimento rápido, desordenado, infiltrativo e
destrutivo, não sendo verificado presença de
cápsula. Apresenta aspecto histológico claramente
definido e metástase são característicos de tumores
malignos.
CONCEITO E CARACTERIZAÇÃO DAS NEOPLASIAS
Aspectos da diferenciação entre neoplasias benignas e malignas
Característica Tumores benignos Tumores Malignos
Velocidade de crescimento
Progressiva e lenta podendo ficar inalterada e
regredir, figuras de mitose rara e típica.
Imprevisível, podendo ser muito rápida, figuras de
mitoses frequentes e atípicas.
Diferenciação e Anaplasia
Células bem diferenciadas, típicas do tecido de
origem
Graus variáveis de indiferenciação (pleomorfismo)
com anaplasia presente e organização tecidual
atípica
Invasão local
Arranjo compacto e bem delimitado, não invade o
tecido adjacente, muitas vezes com pseudocápsula
Localmente infiltrativo com invasão dos tecidos
vizinhos. Pode ser expansivo.
Metástase Ausente
Podem estar presente caracterizando o tumor
como maligno (câncer).
O sufixo “oma” (tumor) é precedido pela referência à célula ou tecido de origem.
NOMENCLATURA DOS TUMORES BENIGNOS
Tumor Tecido
Condroma Tumor benigno do tecido cartilaginoso.
Lipoma Tumor benigno do tecido Lipoma.
Osteoma Tumor benigno do tecido ósseo.
Leiomioma Tumor benigno do tecido muscular liso.
Rabdomoma Tumor benigno do tecido muscular esquelético.
Epitelioma Tumor benigno do tecido epitelial (células não-glandulares)
Adenoma Tumor benigno do epitélio glandular.
NOMENCLATURA DOS TUMORES MALIGNOS
Designações associadas à origem histogenética do tumor são precedidas pelo vocábulo que nomeia o tecido.
MESENQUIMAIS – Sarcomas
■ Fibrossarcoma Tumores malignos causados por fibroblastos.
■ LipossarcomaTumores malignos causados por adipócitos.
■ Condrossarcoma Tumores malignos causados por condrócitos.
■ Osteossarcoma Tumores malignos causados por osteócitos. 
■ Leiomiossarcoma Tumores malignos causados por células musculares lisas
■ Rabdomiossarcoma Tumores malignos causados por células musculares estriadas.
Epiteliais – Carcinomas
Câncer da Epiderme Carcinoma de Pele
Câncer de Túbulos Renais Carcinoma Renal
Câncer da Mucosa do Estômago Carcinoma Gástrico
Adenocarcinoma de ovário Carcinoma relacionado ao epitélio do ovário.
DISTINÇÕES ENTRE TUMORES
DISTINÇÕES DOS TUMORES
Condições pré-neoplásicas
■ Condições predisponentes hereditárias
- Síndromes autossômicas por perda de
heterozigose do câncer hereditário (genes Rb,
APC).
- Síndrome do Reparo defeituoso do DNA
- Cânceres Familiares (BRCA-1, BRCA2)
■ Condições predisponentes não-hereditárias
- Inflamação crônica
- Neoplasias benignas
CONDIÇÕES PRÉ-NEOPLÁSICAS
Câncer constitui-se numa doença genética cuja
etiologia e progressão resulta do acúmulo de
uma série de lesões pró-mutagênicas não-letais no
DNA das células somáticas, lesões estas que
comprometem genes associados aos programas
de proliferação, sobrevivência, diferenciação e
apoptose conferindo às células afetadas,
capacidade de invasão e disseminação (metástase).
CÂNCER
As células neoplásicas, apesar de serem acentuadamente heterogêneas em diversos aspectos, podem
compartilhar de um conjunto de características descritas a seguir:
ETIOPATOGÊNESE DO CÂNCER
■ Geração autônoma de sinais mitogênicos
■ Insensibilidade a sinais de anticrescimento exógenos
■ Resistência à apoptose
■ Potencial de replicação ilimitado (imortalização)
■ Diferenciação bloqueada
■ Habilidade de manter a angiogênese
■ Capacidade de invadir tecidos circundantes
■ Potencial de formar metástase
Passegué et al., 2003
ETIOPATOGÊNESE DAS CÉLULAS NEOPLÁSICAS
Programas Genéticos Relacionados ao Câncer
ESTABILIDADE GENÉTICA
Fatores promotores da estabilidade genômica 
Fa
to
re
s 
d
a 
Es
ta
b
ili
d
ad
e 
ge
n
ét
ic
a
Seleção acurada dos nucleotídeos pela DNA 
Polimerase Replicante normal
Atividade de edição reparadora exercida pela 
DNA Polimerase Replicante normal
Sistemas de Reparo de DNA
Atividade de Edição da DNA Polimerase
Reparo de DNA por Excisão de Nucleotídeo (NER)
NER em Procariontes
Reparo de DNA por Excisão de Nucleotídeo (NER)
NER em Procariontes NER Acoplado à Transcrição
Shane McLoughlin
Reparo por Excisão de Nucleotídeo em Humanos
Xeroderma Pigmentosum
MARCADORES DE ENVELHECIMENTO E CÂNCER
Instabilidade genética
//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/2/2f/Autodominant_en.svg
//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/2/2f/Autodominant_en.svg
NATURE REVIEWS | CANCER VOLUME 4, 675-676, 2004.
MARCADORES DO ENVELHECIMENTO E CÂNCER
Instabilidade genética
MECANISMO MOLECULAR RELACIONADO AO CICLO CELULAR
MECANISMO MOLECULAR RELACIONADO AO CICLO CELULAR
MECANISMO MOLECULAR RELACIONADO AO CICLO CELULAR
MECANISMO MOLECULAR RELACIONADO AO CICLO CELULAR
The p53 pathway.p53 is at the centre of a complex web of
biological interactions that translates stress signals into cell
cycle arrest or apoptosis26. Upstream signalling to p53
increases its level and activates its function as a
transcription factor in response to a wide variety of stresses,
whereas downstream components execute the appropriate
cellular response. The principal sensors seem to be MDM2
and MDM4 and their interaction with p53. In non-stressed
conditions these proteins bind p53, ubiquitylate it and target
it for degradation by the proteasome. In stressed conditions
the function of the MDM2–MDM4 complex is blocked by
phosphorylation, protein-binding events and/or enhanced
degradation141. Hence, phosphorylation of MDM4 is
essential for the p53 response to ionizing radiation, and the
response to oncogene activation depends on the binding of
ARF to MDM2. Many p53-activating small molecules
function by causing the release of ribosomal proteins from
the nucleolus to the nucleoplasm, where they bind to MDM2
and MDM4 and inhibit their function. Molecules that activate
wild-type p53 in tumours by disrupting MDM2 activity can
compensate for any missing upstream components of the
p53 pathway, for example the loss of ARF expression that is
frequent in cancer cells142. However, defective downstream
p53 signalling might substantially decrease their
effectiveness. Therefore, the ability to identify tumours in
which downstream p53 signalling is unaffected is important.
The development of strategies to ensure that the desired
p53 response is initiated when it is reactivated might be
necessary and could require the judicious use of drug
combinations. 53BP1, p53 binding protein 1; ATM, ataxia
telangiectasia mutated; ATR, ataxia telangiectasia and Rad3
related; BAI1, brain-specific angiogenesis inhibitor 1; BAX,
BCL2-associated X protein; BBC3, BCL2 binding component
3 (also known as PUMA); DR, death receptor; GADD45,
growth arrest and DNA-damage-inducible 45; KILLER, p53-
regulated DNA damage-inducible cell death receptor (also
known as TNFRSF10B); LRDD, leucine-rich repeats and
death domain containing; miRNA, microRNA; PMAIP1,
phorbol-12-myristate-13-acetate-induced protein 1 (also
known as NOXA); RPRM, reprimo; RRM2B, ribonucleotide
reductase M2 B; ST13, suppression of tumorigenicity 13
(also known as p48); TP53I3, tumour protein p53 inducible
protein 3; THBS1, thrombospondin 1; UV, ultraviolet.
MECANISMO MOLECULAR RELACIONADO AO CICLO CELULAR
Transdução de Sinal
TRANSDUÇÃO DE SINAL
ATIVAÇÃO DE RECEPTORES DE SUPERFÍCIES
TRANSDUÇÃO DE SINAL
ATIVAÇÃO DO CICLO CELULAR MEDIADA POR RAS
TRANSDUÇÃO DE SINAL
ATIVAÇÃO DO CICLO CELULAR MEDIADA POR RAS
GENES CRÍTICOS DO CÂNCER
GENES CRÍTICOS DO CÂNCER: ONCONGENES
Oncogenes – Correspondem a versões alteradas de genes
normais denominados proto-oncogenes que regulam o
crescimento, a diferenciação e a sobrevivência da célula. As
mutações nos proto-oncogenes são dominantes e seus produtos
proteicos são efetores positivos do fenótipo maligno.
GAP
Ras normal Ras defeituosa
GENES CRÍTICOS DO CÂNCER: ONCONGENES
■ Mutação pontual ou deleção – Mutações nas
regiões codificantes de um proto-oncogene podem
gerar proteínas que são ativadas de modo
constitutivo e/ou podem gerar proteínas insensíveis
a mecanismos de controles inibitórios.
■ Rearranjos cromossômicos anormais –
Segmentos cromossomiais contendo proto-
oncogenes podem ser translocados e justapostos a
sequências regulatórias hiperativas ou regiões
codificantes destes proto-oncogenes podem ser
fusionadas a sequências codificantes de outras
proteínas favorecendo o surgimento de proteínas de
fusão.
■ Amplificação gênica – Erros na replicação do
DNA ou quebras cromossômicas seguidas de
rearranjos ou junções anormais que podem gerar
cópias extras de um mesmo proto-oncogene.
Mecanismos de Ativação dos Oncogenes
GENES CRÍTICOS DO CÂNCER: ONCONGENES
Mecanismos de Ativação dos Oncogenes
GENES CRÍTICOS DO CÂNCER: ONCONGENES
Mutações pontuais em proto-oncogenes
GENES CRÍTICOS DO CÂNCER: ONCONGENES
Amplificação gênica 
Proto-oncogene
Amplificação 
gênica: múltiplas 
cópias dos genes
Aumento da quantidade de proteínas 
normais ativadoras da reprodução
GENES CRÍTICOS DO CÂNCER: ONCONGENES
Nature Reviews Cancer, 2002; 2, 764-776; Nature Reviews Molecular Cell
Biology,2005; 6, 635-645
Mecanismo de Fusão gênica por translocação anômala
GENES CRÍTICOS DO CÂNCER: ONCONGENES
Surgimento de proteínas de fusão oncogênicas
GENES CRÍTICOS DO CÂNCER: ONCONGENES
Inibição da apoptose
Proliferação celular
GENES CRÍTICOS DO CÂNCER: ONCONGENES
Mutação em p53
GENES CRÍTICOS DO CÂNCER: ONCONGENES
■ Fatores de crescimento
■ Receptores de superfície celular
■ Vias de transdução de sinais intracelulares
■ Fatores de transcrição
■ Proteínas do ciclo celular
Mecanismos de ação dos oncogenesGENES CRÍTICOS DO CÂNCER: SUPRESSORES DE TUMOR
Genes supressores de tumor - São genes cujas mutações geram produtos deficientes no processo de regulação
negativa do ciclo celular favorecendo a proliferação descontrolada. Para que o fenótipo maligno se expresse é
necessário a inativação dos dois alelos destes genes. Ex: Rb e P53
GAP
GAP normal GAP defeituosa
Hipótese de Knudson: Inativação de dois genes supressores de tumor em duas etapas
GENES CRÍTICOS DO CÂNCER: SUPRESSORES DE TUMOR
Retinoblastoma e o mecanismo de repressão
GENES CRÍTICOS DO CÂNCER: SUPRESSORES DE TUMOR
MECANISMO MOLECULAR RELACIONADO À SENESCÊNCIA CELULAR
SENESCÊNCIA CELULAR
Replicação do DNA
http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=adenina+timina&source=images&cd=&cad=rja&docid=3ghZTGHUYwyEnM&tbnid=2sVP5T7eC2uhlM:&ved=0CAUQjRw&url=http://wikiciencias.casadasciencias.org/index.php/Adenina&ei=FyWSUY_cAozu8AS11oCICA&bvm=bv.46471029,d.dmQ&psig=AFQjCNGQkIwkUXJGavDpzYtbNoTP1utbmw&ust=1368618464276118
http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=adenina+timina&source=images&cd=&cad=rja&docid=3ghZTGHUYwyEnM&tbnid=2sVP5T7eC2uhlM:&ved=0CAUQjRw&url=http://wikiciencias.casadasciencias.org/index.php/Adenina&ei=FyWSUY_cAozu8AS11oCICA&bvm=bv.46471029,d.dmQ&psig=AFQjCNGQkIwkUXJGavDpzYtbNoTP1utbmw&ust=1368618464276118
http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=guanina+citosina&source=images&cd=&cad=rja&docid=IjwYr6m9HhCMPM&tbnid=-5R1sUaekUNY-M:&ved=0CAUQjRw&url=http://wikiciencias.casadasciencias.org/index.php/Guanina&ei=miWSUcfoDoOk8ASopoHQDw&psig=AFQjCNEwDpaOrT3eNVB6fYUw8ZdIn8rz5g&ust=1368618717871988
http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=guanina+citosina&source=images&cd=&cad=rja&docid=IjwYr6m9HhCMPM&tbnid=-5R1sUaekUNY-M:&ved=0CAUQjRw&url=http://wikiciencias.casadasciencias.org/index.php/Guanina&ei=miWSUcfoDoOk8ASopoHQDw&psig=AFQjCNEwDpaOrT3eNVB6fYUw8ZdIn8rz5g&ust=1368618717871988
SENESCÊNCIA CELULAR
Limitação da Replicação da fita retardada e papel da telomerase
SENESCÊNCIA CELULAR
Replicação do DNA
SENESCÊNCIA CELULAR
Replicação do DNA
Decaimento progressivo na média e no tempo máximo de vida entre sucessivas gerações de ratos telomerase-nulos
CARACTERIZAÇÃO MOLECULAR DA APOPTOSE
Caracterização e importância da apotose
Apoptose constitui-se num processo de morte celular onde um programa
interno de autodestruição é acionado por diferentes sinais extracelulares e
intracelulares. Diferentemente da necrose, a célula em apoptose não sofre
autólise sendo fragmentada com subsequente endocitose destes fragmentos
por células vizinhas sem desencadear quimiotaxismo nem ativação de
células fagocitárias.
■ Estabelecer equilíbrio entre proliferação e mortalidade celular em um determinado tecido (eliminação de células em
processo de senescência).
■ Prevenir a geração de células portadoras de instabilidade genômica resultante de danos no DNA.
■ Participar da morfogênese de certas partes do corpo.
■ Evitar a Disseminação de Células Infectadas por vírus.
APOPTOSE
APOPTOSE
APOPTOSE
Cisteíno-proteases-aspártico ase (caspases)
Caspases são um grupo de proteases baseadas em cisteína, enzimas com um resíduo de cisteína capazes de clivar outras
proteínas depois de um resíduo de ácido aspártico, uma especifidade incomum entre proteases. O nome "caspase" é derivado
dessa função molecular característica: cysteine-aspartic-acid-proteases
APOPTOSE
Via extrínseca
APOPTOSE
Mecanismos de escape da célula cancerígena
APOPTOSE
APOPTOSE
Via intrínseca
APOPTOSE
APOPTOSE
DIFERENCIAÇÃO CELULAR
DIFERENCIAÇÃO CELULAR
DIFERENCIAÇÃO CELULAR
Ativação transcricional em nível de Remodelamento da cromatina
Chromatin remodeling complexes in the dynamic regulation of transcription: In the presence of acetylated histones (HAT mediated) and absence of methylase (HMT) activity, chromatin is
loosely packaged. Additional nucleosome repositioning by chromatin remodeler complex, SWI/SNF opens up DNA region where transcription machineray proteins, like RNA Pol II,
transcription factors and co-activators bind to turn on gene transcription. In the absence of SWI/SNF, nucleosomes can not move farther and remain tightly aligned to one another. Additional
methylation by HMT and deacetylation by HDAC proteins condenses DNA around histones and thus, make DNA unavailable for binding by RNA Pol II and other activators, leading to gene
silencing.
DIFERENCIAÇÃO CELULAR
Ativação transcricional em nível de Remodelamento da cromatina
ANGIOGÊNESE E METÁSTASE
ANGIOGÊNESE E METÁSTASE
ANGIOGÊNESE E METÁSTASE
Angiogênese versus vasculogênese:
Vasculogênese: formação de vasos a partir
das células totipotenciais ;
Angiogênese: formação de novos vasos a
partir de brotamento em vasos preexistentes;
ANGIOGÊNESE E METÁSTASE
• O desenvolvimento de novos vasos é importante
para a progressão tumoral:
 favorece a transição de um estado de
transformação e multiplicação celular
(mutagênese e mitogênese)para um estado de
proliferação descontrolada (neoplasia),
característica da célula tumoral;
 a neovascularização também influencia a
disseminação tumoral através dos órgãos,
conduzindo à formação de metástases;
 O nível de vascularização dos tumores sólidos é
um excelente indicador de seu potencial
metastático.
ANGIOGÊNESE E METÁSTASE
pVHL = von Hippel-Lindau (pVHL) E3 ubiquitin ligase
HIF = Fator de Transcrição Induzido por Hipóxia
VEGF = Fator de Crescimento do Endotélio Vascular Mol Cancer Ther; 11(3) March 2012
ANGIOGÊNESE E METÁSTASE
ANGIOGÊNESE E METÁSTASE
IL-11
Bone metastasis
ANGIOGÊNESE E METÁSTASE
CÂNCER COMO UM MODELO DE MICROEVOLUÇÃO
CÂNCER COMO UM MODELO DE MICROEVOLUÇÃO
Modelo molecular para a evolução dos tumores colorretais
Aspecto Morfológico
Alteração Molecular
■ Epitélio Normal
■ Epitélio hiperproliferativo, 
apresentando focos displásicos
■ Adenoma inicial
■ Adenoma intermediário
■ Adenoma tardio
■ Carcionoma
■ Perda ou mutação do locus APC no cromossomo 5q
■ Mutação no gene RAS no cromossomo 12q
■ Perda de supressor de tumor no cromossoma 18q
■ Perda do gene p53 no cromossoma 17q
Carcinogênese Química com ênfase no tabagismo
CARCINOGÊNESE QUÍMICA COM ÊNFASE NO TABAGISMO
http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=marlboro+cigarettes+yesterday+and+today+cancer&source=images&cd=&cad=rja&docid=-8rXiMoOBEnjBM&tbnid=VEYlzTKHSZMLnM:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.bubblews.com/news/520648-marlboro-cigarette-endorser&ei=9mKdUbWsCo7I9QSxvYGwDg&bvm=bv.46751780,d.dmQ&psig=AFQjCNHkOG3AOAv7QaagaKI4xRJxFdfB1A&ust=1369355305720537
http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=marlboro+cigarettes+yesterday+and+today+cancer&source=images&cd=&cad=rja&docid=-8rXiMoOBEnjBM&tbnid=VEYlzTKHSZMLnM:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.bubblews.com/news/520648-marlboro-cigarette-endorser&ei=9mKdUbWsCo7I9QSxvYGwDg&bvm=bv.46751780,d.dmQ&psig=AFQjCNHkOG3AOAv7QaagaKI4xRJxFdfB1A&ust=1369355305720537
CARCINOGÊNESE QUÍMICA COM ÊNFASE NO TABAGISMO
CARCINOGÊNESE QUÍMICA COM ÊNFASE NO TABAGISMO
NATURE REVIEWS | CANCER VOLUME 3, 733-744, 2003 
METHUSELAH IS POSSIBLE??????
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Toward a genetic dissection of the processes involved in aging, a screen for gene mutations that extend life-span in Drosophila melanogaster was performed. The
mutant line methuselah (mth) displayed approximately 35 percent increase in average life-span and enhanced resistance to various forms of stress, including
starvation, high temperature, and dietary paraquat, a free-radical generator. The mth gene predicted a protein with homology to several guanosine triphosphate-
binding protein-coupled seven-transmembrane domain receptors. Thus, the organism may use signal transduction pathways to modulate stress response and life-
span.
Lin YJ1, Seroude L, Benzer S. Extended life-span and stress resistance in the Drosophila mutant methuselah. Science. 1998 Oct 30;282(5390):943-6.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lin YJ[Author]&cauthor=true&cauthor_uid=9794765
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=SeroudeL[Author]&cauthor=true&cauthor_uid=9794765
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Benzer S[Author]&cauthor=true&cauthor_uid=9794765
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9794765
Considerações finais
Phil. Trans. R. Soc. B (2011) 366, 76–84
citoplasma
mitocôndria
glicose
Ác. pirúvico
Metabolismo Oxidativo
MARCADORES DO ENVELHECIMENTO E CÂNCER
Glicólise
citoplasma
glicose
Ác. pirúvico
Krebs
NADH FADH2
mitocôndria
MARCADORES DO ENVELHECIMENTO E CÂNCER
Desregulação energética celular
Piruvato desidrogenase 
(descarboxilação oxidativa)
citoplasma
glicose
Ác. pirúvico
Krebs
NADH FADH2
mitocôndria
H+
H+ H+
e-
H+
ADP ATP
O2
H2O
+
Desregulação energética celular
MARCADORES DO ENVELHECIMENTO E CÂNCER
Lactato desidrogenase
Piruvato Lactato
Nucleic Acids Research, 2007, Vol. 35, No. 22 7545–7556
MARCADORES DO ENVELHECIMENTO E CÂNCER
■ Antioxidantes (Vitaminas A, C e E)
■ Redução da disponibilidade de íons de ferro e cobre no 
citoplasma
■ Atuação enzimática da:
- Superóxido dismutase (SOD) – O2
● H2O2
- Catalase H2O2 O2 + 2H2O 
- Glutationa Peroxidase
H2O2 + GPX (2GSH GSSG) H2O 
Espécies Reativas de oxigênio
MARCADORES DO ENVELHECIMENTO E CÂNCER
Espécies Reativas de oxigênio
MARCADORES DO ENVELHECIMENTO E CÂNCER
Desregulação energética celular
Aerobic Glycolysis (The Warburg effect)
MARCADORES DO ENVELHECIMENTO E CÂNCER
Desregulação energética celular
Many oncogenes are tyrosine kinases. One common
feature of tyrosine kinase signaling associated with cell
proliferation is regulation of glucose metabolism. In
contrast to differentiated cells, proliferating cells
selectively express the M2 isoform of the glycolytic
enzyme pyruvate kinase (PK-M2) (9). Unlike other
pyruvate kinase isoforms, PK-M2 is regulated by
tyrosine-phosphorylated proteins (17).
Phosphotyrosine signaling downstream of a variety of
cell growth signals shares the common ability to
negatively regulate PK-M2 activity (17). In response
to phosphotyrosine-protein binding, PK-M2 is induced
into a low-activity state. This regulation of enzyme
activity may constitute a molecular switch that allows
cells to metabolize glucose through glycolysis in a
manner that is consistent with proliferating cell
metabolism only when growth signals are present (Fig.
3). Although counterintuitive, it is the low-activity
form of PK-M2 that is necessary for cell proliferation.
This regulation allows PKM2 to act as a gatekeeper
that dictates the flow of carbon into biosynthetic
pathways versus complete catabolism for ATP
production. In support of this idea, PK-M2 is required
for proliferation in vivo (9).
MARCADORES DO ENVELHECIMENTO E CÂNCER
Desregulação energética celular
Decreased metabolism of glucose by tumors, visualized by PET with the glucose
analog FDG, predicts response to anticancer therapy. Shown are fused coronal
images of FDG-PET and computerized tomography (CT) obtained on a hybrid
PET/CT scanner after the infusion of FDG in a patient with a form of malignant
sarcoma (gastrointestinal stromal tumor) before and after therapy with a tyrosine
kinase inhibitor (sunitinib). The tumor (T) is readily visualized by FDG-PET/CT
before therapy (left). After 4 weeks of therapy (right), the tumor shows no uptake
of FDG despite persistent abnormalities on CT. Excess FDG is excreted in the
urine, and therefore the kidneys (K) and bladder (B) are also visualized as labeled.
[Image courtesy of A. D. Van den Abbeele, Dana-Farber Cancer Institute, Boston]
Science. Author manuscript; available in PMC 2010 April 5.
PET = Tomografia por Emissão de Pósitrons
phosphoinositide 3-kinase (PI3K)
Exaustão das células-tronco
Basófilo
Eosinófilo
NeutrófiloMonócito
Eritrócito
Trombócito
SCF, G-CSF, GM-
CSF, IL-3, IL-6
GM-
CSF, IL-
3, IL-5
SCF, G-CSF, 
GM-CSF, IL-3, 
IL-6
SCF, M-
CSF, GM-
CSF, IL-3, 
IL-6
Célula NK
Linfócito B
Linfócito T
Robb L. Cytokine receptors and hematopoietic differentiation Cytokine
receptors and hematopoietic differentiation. Oncogenes. 2007, 26:6715-6723.
Exaustão das células-tronco
Aspectos gerais e importância da hematopoiese
EXAUSTÃO DAS CÉLULAS-TRONCO
Marusyk e DeGregori, 2008.
In this model, conditions that reduce cellular fitness (such as aging or mutagen exposure) within progenitor cell pools select for adaptive mutations which can be oncogenic. When mutations
and epigenetic changes accumulate to the point where the buffering capacity of the progenitor cell pool is exhausted (denoted by dotted line), the fitness of the population will begin to
decline. Declining fitness will then increase selective pressure for adaptive oncogenic mutations that in turn promote cancer initiation. Note that the shape of the fitness curve is hypothetical
and not based on data or mathematical modeling.
EXAUSTÃO DAS CÉLULAS-TRONCO
Marusyk e DeGregori, 2008.
Changing mutation rates can alter
cancer incidence by influencing
fitness
Inherited or environmental conditions
that increase mutation rates should
accelerate fitness decline in progenitor
cell populations, leading to more rapid
and penetrant development of cancer
(top right). On the other hand, reducing
mutation rates should help maintain
progenitor cell fitness, decreasing the
selective pressure for adaptive
mutations and cancer development
(bottom right). Increasing mutation
rates should also increase the chance of
a cell acquiring an initiating oncogenic
mutation, but we argue that clonal
expansion of an initiated cell is usually
limited by selection rather than
oncogenic mutation.
MARCADORES DE ENVELHECIMENTO E CÂNCER
IMORTALIDADE REPLICATIVA HABILITADA
EXAUSTÃO DAS CÉLULAS-TRONCO
Finkel et al., 2007.
The potential interplay between stem cells, stress, ageing and cancer. During normal ageing, stem cells accumulate damage and subsequent stress-dependent changes (for example, de-repression of the
CDKN2a (INK4a/ARF) locus or telomere shortening). This leads to the increasing abundance of senescent cells (large blue cells) within differentiated tissues. Incipient tumours, arising directly from stem cells or
from more committed cells, undergo rapid proliferation (small red cells). These pre-malignant tumour cells rapidly accumulate damage, in part owing to the presence of oncogenes, leading to a higher proportion
of tumour cells becoming senescent (small blue cells). Tumour progression to full malignancy is favoured when tumour cells acquire mutations that impair the senescence program (for example, mutations in
Trp53 or CDKN2a).
A FÉ DESEMPENHA EM NOSSA VIDA UM PAPEL MAIS IMPORTANTE DO QUE SUPOMOS, E É O QUE
NOS PERMITE FAZER MAIS DO QUE PRETENDEMOS. CREIO QUE AÍ ESTÁ O ELEMENTO
PRECURSOR DE NOSSAS IDEIAS. SEM A FÉ NÃO SE TERIAM ELABORADO JAMAIS HIPÓTESES E
TEORIAS, NEM SE TERIAM INVENTADO AS CIÊNCIAS OU AS MATEMÁTICAS. ESTOU CONVENCIDO
DE QUE A FÉ É UM PROLONGAMENTO DO ESPÍRITO: NEGAR A FÉ É CONDENAR-SE E CONDENAR
O ESPÍRITO QUE ENGENDRA TODAS AS FORÇAS CRIADORAS DE QUE DISPOMOS.
Charlie Chaplin
CÂNCER COMO UM MODELO DE MICROEVOLUÇÃO