Resumão de Hematologia- 1 etapa

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Resumão de Hematologia - 1ª etapa
Células do sangue e sua heterogeneidade
O sangue é um tecido fluido, formado por uma porção celular que circula em suspensão num meio líquido, o plasma. A porção celular representa 45% de um volume determinado de sangue, enquanto o plasma representa os 55% restantes. A parte celular é denominada hematócrito. 
A porção celular é formada quase que totalmente por glóbulos vermelhos ou eritrócitos, bem como por glóbulos brancos ou leucócitos e ainda pelas plaquetas. Estes últimos dois tipos de células, em conjunto, representam um volume celular desprezível, quando comparado ao volume ocupado pelos eritrócitos. Desse modo, o valor do hematócrito representa, na prática, o volume ocupado pelos glóbulos vermelhos
Num homem adulto e normal, com peso corpóreo de 75 kg, o volume total de sangue é de, aproximadamente, 5.000 ml (62,4 ml/kg de peso, ou seja, 4.680 ml). O volume total dos eritrócritos corresponde a 28,2 ml/kg de peso, ou 2.120 ml (na prática, considera-se como 2.000 ml)
· Composição do Plasma
O plasma humano é composto, em sua maior parte, por água. Além da água, estão presentes no plasma componentes orgânicos e inorgânicos e lípides.
As células do sangue possuem vida média de poucas horas, como os granulócitos ou de semanas como os eritrócitos. Mesmo assim, são células uma vida curta, o que induz há uma produção em larga escala e constante Em um homem pesando cerca de 70kg, são produzidos cerca de 200 bilhões de eritrócitos e em torno de 70 bilhões de neutrófilos em 24h. 
A produção de células sanguíneas é chamada de hematopoiese, que é regulada por citocinas, fatores de crescimento, hormônios, interações célula-célula e célula matriz estromal. 
A porção celular do sangue é composta de eritrócitos, leucócitos e plaquetas. Constituem três linhagens ou séries diferentes de células, que se originam, entretanto, de uma célula-mãe única, denominada célula pluripotente, totipotente, stem-cell ou célula-tronco Todas as células sanguíneas, independente da sua linhagem, são derivadas de uma célula comum: CÈLULA TRONCO PLURIPOTENTE. 
As células tronco totipotentes, possui habilidades de produzir novas células tronco e de se diferenciar em tipos celulares maduros. 
Células-tronco totipotentes: são capazes de formar células de qualquer tecido do corpo, inclusive tecidos embrionários e extraembrionários. 
Células-tronco embrionárias ou pluripotentes: são capazes de transformar-se em qualquer tipo celular de um indivíduo adulto. As células-tronco embrionárias não podem gerar tecidos extraembrionários, sendo esse um critério para diferenciação. 
Em humanos, a hematopoese inicia-se trinta dias após a formação do embrião. Nesta fase, chamada primitiva, as CTHs estão localizadas no saco vitelínico e são capazes de dar origem apenas a eritrócitos. A capacidade de gerar todas as linhagens hematopoéticas e de autorrenovação das CTHs (fase definitiva ou adulta ) emerge na quarta semana de gestação, quando o nicho hematopoético passa a localizar- se na mesoderme (mais especificamente, nas regiões da Aorta-Gônadas-Mesonefro (AGM). Ainda na vida intrauterina, a hematopoese migra da AGM para a placenta e fígado fetal em torno da quinta semana e, definitivamente, para a medula óssea na décima segunda semana de gestação.Após o nascimento, a MO é a única responsável pela produção de células hematopoéticas, salvo em alguns casos patológicos quando pode ocorrer metaplasia — expansão de tecido hematopoético para regiões extramedulares, como baço e fígado
As primeiras células hematopoiéticas são formadas em torno da 5ª semana por células mesenquimais do saco embrionário, restringindo-se nesta fase apenas pela eritropoiese (somente produção de eritrócitos)
Após a 20ª semana o fígado fetal se torna o principal sítio de heritropoiese, realizando tanto eritropoiese- produção de eriócitos quanto granulopoise- produção de grânulos. E a medula óssea também tem sua hematopoiese após a 20ª semana e se torna o órgão principal após o nascimento. 
O órgão central formador das células do sangue é a medula óssea. Aí se localizam as células pluripotentes que estão constantemente produzindo células adultas para serem lançadas na periferia.
A medula óssea é dividida em tecido hematopoiético e estroma:
A hematopoese tem como pré-requisito a existência de um microambiente normal, capaz de sintetizar fatores necessários à sobrevivência das células progenitoras, favorecer as interações entre células de diferentes tipos e acomodar as células em desenvolvimento. Desta forma, nos diferentes nichos hematopoéticos descritos desde a vida uterina até fase adulta, existem, além dos precursores hematopoéticos, outras células, que constituem o estroma, formado por componente celular (representado por fibroblastos, osteoblastos, osteoclastos, células-tronco mesenquimais, adipócitos, macrófagos, linfócitos e células endoteliais dos sinusóides medulares), e um componente acelular, composto por substâncias que modulam as atividades celulares, chamadas fatores de crescimento, citocinas e proteínas de matriz extracelular, as quais favorecem a organização e a estrutura da MO. 
O tecido hematopoiético é constituído por células tronco, células precursoras e as diferenciadas. 
O tecido estromal é constituído por um componente celular (fibroblastos, adipócitos, células endoteliais dos sinusoides medulares) e por um componente acelular (matriz extracelular), formando o microambiente que possibilita o crescimento e diferenciação das células hematopoiéticas. 
Nos 3 primeiros anos de vida, se encontra tecido hematopoiético em todos os ossos, com substituição ao passar da infância para tecido gorduroso. E a partir da juventude e idade adulta esse tecido se restringe as epífises dos ossos longos, costelas, crânio, vértebras e pélvis. 
Nos primeiros anos da infância, a atividade hematopoética pode ser detectada em todos os ossos e em toda a medula óssea. Próximo da puberdade, há a substituição gradual da medula hematopoética ativa (chamada vermelha), por um tecido gorduroso (amarelo). Esse processo ocorre principalmente em ossos longos e inicia-se nas diáfases, restringindo gradualmente o tecido hematopoético ativo às epífises, além de ossos chatos como pélvis, crânio, vértebras, costelas e esterno.
Entretanto podemos ter o que chamamos de METAPLASIA, que consiste na expansão de tecido ativo para áreas de tecido medular inativo, como fígado e baço Quando você tem uma necessidade maior de uma produção , hematopoiese e a sua medula não produz suficientemente, esses órgãos que produziram células sanguíneas na forma embrionária, passam novamente a produzir uma quantidade de células sanguíneas. Isso acontece muito em pacientes com anemia falciforme.
As células-tronco possuem capacidade de auto-regeneração e multipotencialidade, e para a manutenção da hematopoiese é necessário o balanço entre essas duas propriedades. Como as células no geral, ficam mais vulneráveis durante a diferenciação, a maioria das células-tronco encontram-se quiescentes na fase G0 do ciclo celular, permitindo protege-las de agressores genotóxicos. 
Diferenciação das células-tronco em linhagem específica:
São duas teorias que explicam como ocorre a diferenciação das células-tronco em linhagem específica: 
· Modelo determinista: A interação estroma-células-tronco resulta em sinais intracelulares que ativam a expressão de genes específicos, desencadeando uma cascata de eventos que conduzem a diferenciação de/para uma única linhagem .
· Modelo estocástico: A decisão de diferenciação ou auto-regeneração se dá de forma aleatória, demostrando que as células-tronco são capazes de se dividirem de forma assimétrica, dando origem a uma nova célula-tronco e uma comprometida. 
No que converge a essas duas teorias está a capacidade das células-tronco, em se diferenciar em células progenitoras ou células formadoras de colônia. 
A próxima fase da diferenciação ocorreria na separação entre linhagem mieloide e linfoide. Estes progenitorspor sua vez irão formar as colônias das séries: granulócitos, eosinófílicas, eritroide, macrocítica e magacariocítica. 
Após estas etapas cada colônia irá diferenciar em clones com células mais específicas. 
As células diferenciadas são aquelas morfologicamente identificáveis, consistindo a maioria das células da medula óssea e são capazes apenas de algumas divisões celulares. São células especializadas, que sofrem modificações irreversíveis no seu núcleo e organelas citoplasmáticas. 
Na medula óssea a hematopoiese depende da interação entre células hematopoiéicas e células do estroma, onde é produzido uma variedade de citocinas tanto constitutivamente quanto sob-estimulação. 
O estroma corresponde ao espaço medular preenchido por um complexo de seios venosos com sinusóides, formados por uma camada contínua de células endoteliais e uma descontínua de células reticulares, ambos participando ativamente na regulação da hematopoiese. 
Temos também, células adiposas adjacentes aos sinusoides, participando da regulação, secretando fatores solúveis e funcionando como uma reserva de lípides necessário ao metabolismo das células em proliferação. 
A hematopoiese se encontra restrita ao espaço extravascular. Assim, o estroma é vital, é o ambiente propricio para o desenvolvimento das células do sangue. 
As células maduras trafegam para o sangue atravessando o citoplasma das células endoteliais e não através das junções células-células. 
Na matriz extracelular do estroma temos várias proteínas, glicoproteínas e proteoglicanas, produzidas pelas células estroamais. Estas macromoléculas incluem o colágeno, fibronectina, laminina, hemonectina, sulfato de heparina e sulfato de condroitina. 
As células hematopoiéticas possuem receptores de superfície para estas moléculas e ligam-se a sítios específicos do estroma, o que pode explicar sua presença na regulação da proliferação e diferenciação. 
A proliferação e diferenciação são influenciadas e reguladas por glicoproteínas de baixo peso molecular ou hormônios, específicos para cada linhagem do sistema hematopoiético. 
Fatores de crescimento com interações específicas de membrana das células progenitoras são sintetizados por uma variedade de células estromais. 
A regulação da hematopoese é dependente tanto de interação célula-célula quanto de fatores de crescimento solúveis presentes nos diferentes microambientes, compondo os nichos hematopoéticos. Os fatores de crescimento são glicoproteínas secretadas pelas células estromais que atuam na sobrevivência, na proliferação e diferenciação das células hematopoéticas. São citocinas e hormônios que se ligam a receptores específicos nas superfícies das células-tronco e células progenitoras exercendo atividades modulatórias sobre elas. Esses fatores não possuem uma função única, podendo ser relevantes para a sobrevivência das células-tronco em uma dada associação de citocinas ou ser importantes para a função de células diferenciadas em outra nova combinação. Os efeitos da associação desses fatores podem ocorrer de duas formas: 
a) permitindo a proliferação e diferenciação de células que, sem o estímulo, morreriam ou permaneceriam quiescentes; ou b) agindo em sinergismo na proliferação de uma subpopulação específica de células precursoras.
Temos com exceção da eritopoetina, essa sintetizada por células peri-tubulares nos rins e a trombopoetina, essa produzida nos hepatócitos, sinusóides hepáticos e células tubulares nos rins, outras citocinas que não possuem uma única função, podendo ser importante para a sobrevivência das células tronco ou para as funções das células diferenciadas, isso irá depender do tipo de associação com outros fatores de crescimento. 
Podendo ocorrer de duas formas:
1- Permitindo a proliferação e diferenciação de células 
2- Atuando em sinergismo na proliferação de uma população específica de células precursoras 
Os fatores de crescimento são classificados em duas grandes famílias, de acordo com o tipo de receptor de membrana que são: a das citocinas e a dos receptores de tirosina-quinase.
As citocinas: com domínio extracelular com dois módulos de cadeias de 100 aminoácidos (EPO, TPO, GM- CSF, IL, INTF). 
As tirosina quinase: fosforilam diretamente os mensageiros citoplasmáticos (M-CSF)
Propriedades em comum:
1- Ocorrem naturalmente
2- São na sua maioria de baixo peso molecular 
3- Possuem atividade espécie-específica em graus variáveis 
· Eritropoiese:
Na regulação da eritropoese, a eritropoetina exerce um papel essencial nos processos de maturação e apoptose dos precursores da linhagem eritroide. Sua produção é controlada pelo teor de O 2, do sangue arterial que irriga as células peritubulares no córtex renal. Além dela, o ligante Kit, a IL-3 e o GM-CSF também participam na regulação da proliferação e diferenciação
A eritropoietina exerce um papel fundamental, com produção regulada pelo teor de oxigênio no sangue arterial que irriga as células peritubulares do córtex renal 
Eritropoetina é hormônio que atua sobre as colônias eritroides. 
Granulopoiese: 
Sofre a influência de fatores de crescimento específicos e em microambientes apropriado são estimulados por IL-3 e o GM-CSF.
Megacariocitopoiese
In vitro, a megacariocitopoese é regulada por fatores que atuam nos precursores imaturos associados a várias linhagens, tais como IL-3, IL-6, GM-CSF e ligante Kit, e o número de precursores megacariocíticos depende diretamente da presença da combinação desses fatores. Entretanto, a diferenciação dos megacariócitos e a produção de plaquetas são controladas iu viro pelo número de plaquetas no sangue periférico, o qual não afeta a produção desses fatores. O fator responsável por esta modulação é a Trombopoetina (TPO), produzida principalmente no fígado, que atua através do receptor da família das citocinas chamado Mpl.
Regulada por fatores que atuam nos precursores de multilinhagem sendo: IL, GM-CSF, unidades formadoras de megacariocitos, TPO. Estando dependentes diretamente da combinação destes fatores 
ANEMIAS:
Anemia não é uma doença e sim uma consequência. É um termo que se aplica a uma síndrome clínica e um quadro laboratorial, caracterizado pela diminuição do hematócrito, concentração de hemoglobina ou concentração de hemácias por unidade de volume. (unidade de volume circulanates) 
Valores de referência de hemoglobina 
Podendo variar com a fase do desenvolvimento, nível de oxigênio do ambiente, idade e sexo. 
Valores de referencia de hemoglobina ao nível do mar: Esses valores aplicam-se para o nível do mar, alterando-se significativamente em grandes altitudes, mas não sofrem variações com a raça, a região geográfica ou a idade avançada. Em particular, não ocorrem níveis de hemoglobina “ fisiologicamente” mais baixos em idosos. De fato, a presença de anemia está associada a risco aumentado de mortalidade em pacientes idosos, de modo que um baixo nível de hemoglobina nesses pacientes deve ser visto como sinal de doença
Homem: 13g/dl 
Mulher: 12g/dl
Gestantes: 11g/dl
Crianças: 11g/dl 
Crianças acima de 6 anos a 14 anos: 12g/dl 
Idosos: 11,5g/dl
· Classificação das anemias: 
Etiopatogenia: 
- Anemia verdadeira: redução da massa eritrocitária. 
Anemia verdadeira é caracterizada pela redução da massa eritrocitária, ou seja, do volume total de hemáciasno organismo;
Ex: perdas sanguíneas (agudas e crônicas) , menor produção, diminuição da vida dos eritrócitos, deficiência de nutrientes, deficiência de eritroblastos, substituição da medula óssea, anormalidades endócrinas, destruição excessiva de eritrócitos e outras causas. 
- Anemia relativa ou por diluição: quando há aumento do volume plasmático. 
Anemia relativa ou por diluição, quando há aumento do volume plasmádco, sem correspondente aumento das hemácias.
Ex: Gestantes (ocorre hemodiluição) e pacientes hiperidratados. 
ANEMIA FERROPRIVA:
· Metabolismo do ferro:
· Depósitos diferem com idade e sexo:
- Homem: 55mg/kg
- Mulher: 45 mg/kg
- Recém nascido: 75mg/kg
· Absorção do ferro = Quantidade de perda
· Praticamente não temos excreção, perdemoso ferro sangrando 
· Ferro alimentar: 
- Ferro- Heme: melhor absorção, 10 a 15% da dieta de não vegetarianos, presente em hemoglobinas e mioglobinas 
- Ferro- não-heme: alimentos de origem vegetal, alimentos enriquecidos com Ferro, e esse necessita de ser convertido para forma ferrosa (pela vitamina C)
· A absorção do ferro ocorre o duodeno, e depende da influencia de vários fatores: ácido ascórbico (vitamina C- estimula), clara de ovo, leite e derivados, fitados, polifenóis
· O estoque de ferro está presente nos eritrócitos (65%), macrófagos e hepatócitos e ferritina
· A excreção do ferro é dada pela descamação do trato intestinal (fezes), urina e suor (só um pouco), e também a mulher pede na mesntruação 
· A anemia ferropriva é a mais frequente e é um problema de saúde pública atingindo cerca de 500 milhões de pessoas 
· É consequência final da deficiência de ferro. 
Que pode ocorrer pelas seguintes etiologias: Dieta pobre, aumento da necessidade corpórea e aumento da perda do mineral.. seja por excreção ou sangramento. 
· Problemas na oferta:
- Dieta inadequada
- Absorção diminuída: Acloridria, Gastrectomia e Doença Celíaca 
· Aumento da demanda:
- Crescimento (crianças)
- Gravidez
- Lactação
· Aumento da perda:
- Sangramentos TGI (56%)
- Fluxo menstrual aumentado 
- Doação de sangue
- Hemoglobinúria 
- Hemorragia alveolar 
- Distúrbios de hemostasia 
- Hemodiálise 
- Coleta frequente 
- Causas desconhecidas (17%)
· Quadro clínico:
- Redução de crescimento em crianças 
- Fadiga
- Alterações neuromusculares 
- Alterações cognitivas e de comportamento 
- Redução do desempenho muscular
- Dificuldade de manter a temperatura corpórea
- edema cerebral 
- Baqueteamento digital 
- Coloniquia 
- Queda de cabelo 
- Língua: dor, atrofia de papilas 
- Lábios: estomatite angular 
- Disfagia
- Pica (50%)
- Alteração sistema esquelético
- Anormalidades no sistema imune
· 16% procuram o médico por conta própria 
· 21% procuram o médico por achados de exames solicitados 
· 66% procuram o médico por conta de sinais da própria anemia 
Tempo médio de espera podendo chegar a 3,3 anos em homens e 1,7 anos em mulheres 
Deficiência de ferro pode gerar redução da capacidade funcional de vários sistemas orgânicos, estando associada à alteração do desenvolvimento motor e cognitivo em crianças, redução da produtividade no trabalho e problemas comportamentais, cognitivos e de aprendizado em adultos. Em gestantes, aumenta o risco de prematuridade, baixo peso, sendo responsável por 18% das complicações no parto e morbidade materna
· Diagnóstico:
- Anamnese bem feita
- Hemograma com VCM e HCM diminuídos, hipocromia, microcitose, anisocitose
- Leucometria diminuída e trombocitose 
- Ferritina diminuída 
Ferritina, proteína presente no citoplasma da maioria das células, tem importante papel na estocagem do ferro (estoca-até 4.500 átomos de ferro) A ferritina H é pouco maior que a ferritina L e tem ação ferroxidase importante. A maior parte da ferritina sintetizada é usada na estocagem do ferro, entretanto pequena quantidade é secretada e liberada no soro (ferritina sérica), quantidade esta que se correlaciona com o estoque total de ferro no organismo. Por isso, a dosagem de ferritina plasmática é um exame importante para avaliar os depósitos de ferro do organismo.
- IST
- Mielograma com pesquisa de ferro medular (é padrão-ouro, mas não é utilizado)
- Porcentagem de eritrócitos circulantes: sensível a eritropoiese deficiente antes da alteração do VCM 
- Conteúdo de hemoglobina do reticulócitos; poucos dias após eritropoiese deficiente pode ser observado 
· Diagnóstico diferencial:
- Anemia de doença crônica 
- Beta- talassemia 
- Alfa- talassemia 
- Anemia sideroblástica 
- Anemia hemolítica 
- Deficiência de cobalamina e folato 
· Tratamento:
Para tratar tem que saber a causa
Sinais e sintomas de anemia: hipocorada (observa mucosa oral, é a melhor), desanimo, astenia, pode estar taquicárdico, dispneico.... isso tudo devido a baixa de hemoglobina 
Sangramento menstrual, enterorragia
Característica do Hemograma: 
Eritrograma: 
* Hemoglobina: baixa (normal: 12,5 pra homem e 12 para mulher)
* Hematócrito: baixo (normal: em torno de 3 vezes a hemoglobina)
* VCM (Volume corpuscular médio): baixo (faz abaixo de 80) - hemácias microciticas 
* RDW (índice de anisocitose- diferença de tamanho): alto (aumenta acima de 15%) 
Pede exames complementares:
Cinética do Ferro: Ferritina, índice de saturação de transferrina (ferro sérico varia muito, não é um exame que vai fechar o diagnóstico de anemia)
- Ferritina e índice de saturação de transferrina baixa 
Fecho o diagnóstico mas peço mais coisas:
- Reticulócitos: baixo (hipoproliferativa), alto (hiperprolifertiva)
- PCR ( exame inespecífico para inflamação)... em PCR alto, a ferritina é alta (a ferritina ela tem características inflamatórias, ela age como proteína inflamatória inespecífica também)
Tratamento é feito por reposição de ferro:
- oral
* Ferro elementar: mínimo de 180mg de ferro elementar por dia 
* Forma correta: 1 comprimido de suplemento de ferro oral 1 hora antes das principais refeições (pode fazer de 2 a 3 vezes)... antes das refeições pq ele é muito difícil de ser absorvido... tem que ser com o estômago vazio. A forma correta é prescrever para tomar com barriga vazia
* Vitamina C ajuda na absorção... pode tomar com suco de limão, laranja feito na hora... e também junto com vitamina C comprada no mercado 
- parenteral: 
* Intramuscular ou venosa
A primeira escolha é venosa, só se faz intramuscular em pacientes que vc não consegue acesso venoso...
Sempre em soro fisiológico... a cada 3 dias
Não resposta ao tratamento: 
- persistência ou piora da causa da anemia (sangramento...)
- Adesão ao tratamento
 Paciente chega com índices mais baixos e mais sintomáticos, dizendo que aderiu ao tratamento direitinho... ele tá com síndrome anêmica 
Investigar a causa:
Paciente idoso com anemia ferropriva investiga endoscopia e coloscopia, em contrapartida ao exame de fezes na pesquisa de sangramento oculto (é específico, mas é pouco sensível)
- Dieta
- Suplementação de ferro oral (180mg de ferro elementar)
- Suplementação de ferro parenteral 
- Transfusão de hemácias 
· Tratamento oral: sempre orientar uso com estômago vazio, prescrever em duas tomadas para fins terapêuticos, realizar acompanhamento com exames periódicos e orientar que o tratamento dura em média de 6 a 24 meses.
· O tratamento oral oferece maiores benefícios por ser de administração fácil, poucos efeitos colaterais (sais modernos), e melhor custo benefício. 
· Monitorização de resposta: aumento de reticulócitos entre 5 e 10 dia de terapia, aumento de g/dl de Hg/ semana, redução dos sintomas em 4 semanas 
· 1/3 tem recaída se não tratado causa, temos falha na adesão ao tratamento 
· Ferro parenteral: indicado em caso de: Incapacidade de ingestão, faljha repetida ou incapacidade de seguir posologia, perda maior que a capacidade de absorção, incapacidade de absorção, necessidade de reposição rápida, IRC. Obs: EV e IM, avaliar custo-benefício 
· Cálculo para administração de ferro parenteral:
- Homem = (15-Hg) x Peso x 2,3 + 1000
- Mulher= (15-Hg) x Peso x 2,3 + 600
Deve ser feito em SF 0,9% de 60 a 120min, na dose de 100 a 200mg por dia com intervalo de 3 dias entre as doses 
· A administração de ferro parenteral é contra indicada no 1º trimestre de gestação e na história de reação alérgica ao ferro (tais como urticária, palpitação, tonturas, febre, artralgia, mialgias. 
· Pode ser usado como profilaxia em gestantes e crianças 
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA:
Trata-se de anemia macrocítica com anormalidades morfológicas, causadas por defeito (bloqueio) na síntese de DNA, causando desequilíbrio entre crescimento e divisão celular 
Desenvolvimento normal/ divisão lenta
Desproporção núcleo/citoplasma (assincronismo de maturação núcleo-citoplasmático)
· Fisiopatologia:
- A base molecular é a falência na síntese do DNA
Tanto os folatos como a vitamina B12 são indispensáveis para a síntese da timidina,um dos nucleotídeos que compõem o DNA, e a carência de um deles tem como consequência menor síntese de DNA A síntese inadequada de DNA tem como consequência modificações do ciclo celular, retardo da duplicação e defeitos no reparo do DNA.
- A deficiência de cobalamina e folato leva a uma eritropoese megaloblástica... com neutrófilo, megacariócitos hipersegmentados 
A intensa desordem da maturação nuclear das três linhagens, mais evidente na série eritroide, produz um aumento de morte celular intramedular: apenas 10 a 20% dos eritrócitos sobrevivem e tornam-se viáveis pata o sangue periférico (hematopoese ineficaz). Como resultado, além da anemia macrocítica, com megaloblastos na medula óssea e número de reticulócitos normal ou baixo, pode também ocorrer neutropenia, com neutrófilos polissegmentados e moderada plaquetopenia.
Embora a anemia seja a manifestação mais proeminente, essas doenças (carências de folatos ou vitamina B12) têm em comum uma redução seletiva na síntese de DNA e, consequentemente,*as alterações se estendem a outras linhagens hematopoéticas como leucócitos e plaquetas, e a outros locais com grande proliferação celular como intestino delgado, língua e útero.
· Etiologia: Deficiência na ingesta, menor absorção intestinal, defeito do transporte ou metabolismo, aumento das necessidades fisiológicas, vegetarianos, gastrite atrófica, anemia perniciosa, gastrectomia, deficiência do fator intrínseco, insuficiência pancreática, doenças inflamatórias intestinais, Medicamentos: omeprazol, metformina, bloqueadores H2, colchicina, neomicina, dieta pobre, idosos, alcoolismo, má absorção jejunal, doença celíaca, doenças infiltrativas, aumento da demanda fisiológica,aumento da demanda patológica, doenças hepáticas, anticonvulsivantes, antagonistas do folato(quimioterapia- imunossupressores), antibióticos, H.pylori, doenças parasitárias, paciente internado em CTI, sepse, aids 
· Quadro clínico: evolui de maneira lenta e progressiva e os sintomas só ocorrem após a diminuição de hemoglobina:
- Astenia
- Fraqueza
- Dispnéia
- Palidez
- Língua careca
- Quelite
- Icterícia (hemólise intra-medular)
- Anormalidades neuroógicas e psiquiátricas (neuropatia periférica desmilinização da substância branca cerebral)
- Irritabilidade 
- Alteração de memória 
- Demência 
- Psicose
- Depressão 
- Esquizofrenia 
Nota: não há relação entre a gravidade do quadro neurológico com hematológico 
- Doenças vasculares ateroescleróticas (devido a elevação de hocisteina)
- Complicações gestacionais: abortos, placenta abrupta, má formação congênita, defeitos do tubo neural 
- Neoplasia de cólon 
Além das manifestações de anemia (fraqueza, palidez, dispneia, claudicação intermitente) são importantes os sintomas gastrintestinais e as alterações da boca e língua. Graus variados de palidez, com pele cor de limão (combinação de palidez com leve icterícia) são comuns. Uma da manifestações clássicas da anemia perniciosa é a perda de papilas da língua, que fica lisa, brilhante e intensamente vermelha (“ língua careca”). Associação com outras carências vitamínicas pode mostrar queilite angular, dermatite, sangramento de mucosas, osteomalacia e infecções crônicas. Os casos mais graves são acompanhados de sinais de insuficiência cardíaca. De importância é o quadro neurológico que acompanha a deficiência de vitamina B12 e que auxilia na diferenciação. Queixas de outras doenças autoimunes devem orientar a atenção para anemia perniciosa.
· Diagnóstico:
Para o diagnóstico correto, em geral, três são as abordagens nesses pacientes: a primeira é reconhecer se a anemia megaloblástica está presente; a segunda é distinguir entre as deficiências de vitamina B12 e folato; e a terceira é a determinação da causa.
- Anamnese 
- Exame físico 
- Laboratório:
· Dosagem de Cobalamina e folato 
· Dosagem de hocisteina 
· Excreção urinária de metilmolonato
· Anticorpos bloqueadores do FI
· Anticorpos anti-células parietais 
· Teste de shilling
· Teste de supressão da desoxiuridina 
· Determinação da concentração de folato no eritrócito (mais específico)
· Causas de macrocitose com eritopoese normoblástica:
- SMD
-Mieloma múltiplo
- Anemia Aplásica
- Hipotireoidismo 
- DPOC
- Hepatopatia crônica
- Anemia hemolítica 
· Tratamento: 
- Reposição de Cbl (dar preferência pela via parenteral ficando a via oral restrita a suplementação em casos de deficiência de ingesta (vegetarianos)
Tratamento da carência de vitamina B12
 A anemia perniciosa deve ser tratada com vitamina B12 ,por via parenteral por toda a vida, uma vez que o defeito de absorção é irreversível; Existem numerosos esquemas terapêuticos que se baseiam na noção de recompor os depósitos com doses iniciais repetidas, seguidas de injeções periódicas a intervalos regulares para suprir as necessidades.
Por exemplo, injeções de 5 mg semanais no primeiro mês, seguidas de injeções de 5 mg mensais; Pacientes idosos com atrofia gástrica e má absorção por dificuldade de dissociação da vitamina Bp do alimento e vegetarianos beneficiam-se preventivamente com doses orais da vitamina em torno de 50 \ ig / dia (doses maiores podem ser usadas sem efeitos indesejáveis)
- Folato deve ser feito por via oral, com aplicação parenteral restrita aos casos de resgate pelo uso de medicações que interferem na síntese de DNA tratamento da carência de folato
Correção da dieta, aumentando a ingestão de verduras,
a Acido fólico por via oral na dose de 5 mg/dia até
que a causa da carência tenha sido removida. A
quantidade de folato absorvida quando se usam doses
terapêuticas é geralmente suficiente para tratar
a carência, mesmo quando há defeito de absorção.
O risco do tratamento é a possibilidade de haver
resposta (parcial) em pacientes com anemia megaloblástica
por deficiência de vitamina B . Nesses
casos, o quadro hematológico pode melhorar, mas
a doença neurológica pode se exacerbar.
□ Em muitos casos a causa da carência é autolimitada,
como na gravidez e em prematuros; em outros, a carência
de folatos de origem nutricional tem grande
tendência a recair, como em alcoólatras e em pacientes
com doença celíaca.
b Tratamento permanente é necessário em pacientes
que têm doenças que aumentam o consumo de folatos,
como anemias hemolíticas crônicas e pacientes
submetidos à diálise
- Cbl... 1000mg.....IM.... Diário por 7 dias, passando para semanal por 1 mês e depois mensal 
(Avaliação após definição de periodicidade)
- ácido fólico 5mg .... via oral... por dia 
- ácido folínico será de acordo com esquema terapêutico específico
· Metabolismo cobalamina e ácido fólico 
· Cobalamina = Vitamina B12 (componente da hematopoiese)
· Folato, ácido pteroiglutâmico = ácido fólico 
· Atuam na produção de ácido desoxirribonucleico e não são sintetizados no organimo, devem ser consumidos na alimentação
· COBALAMINA:
- Ciano, hidróxi, metil, desoxiadenosilcobalamina 
- Encontrada em tecidos animais 
- é consumido na dieta normal em cerca de 5 a 15mcg/ dia e tem-se necessidade de 2mcg/ dia 
- Capacidade de estoque de 2 a 5mg Cbl
- Ligada a proteína, suco gástrico (acidez), libera a CBL ligando a proteínas específicas, as haptocorrinas, presentes em secreções de glândulas salivares no estômago
- No duodeno as haptocorrinas são digeridas e permite a ligação da Cbl ao fator intrísceco secretado no estômago 
- No íleo terminal, o complexo Cbl-FI, liga-se a cubilina e megalina, após endocitose no íleo a Cbl é liberada do FI, liga-se a transcobalamina II
- O complexo Cbl-transcobalamina II é considerado transportador funcional da Cbl, que por fim, após a endocitose desse complexo, a Cbl é liberada de seu transportador 
· FOLATO:
- Encontrado em vegetais verdes e frutas cítricas 
- 200 a 300 mcg encontrados na dieta 
- depósito corporal de 5000 a 10000 mcg (pequeno em relação a necessidade diária)
- encontrados no alimentos na forma de poliglutamato 
- Transformado de poli para monoglutamato pelas enzimas do lúmen do intestino delgado 
- absorvido no jejuno proximal tanto por transporte ativo quanto passivo 
- Transporte para interiordas células ocorre por diversos mecanismos, que envolvem proteínas de membrana, reações bioquímicas, que por fim é convertido normalmente da forma mono para poliglutamato
Caso clínico:
* Diagnóstico laboratorial 
O desenvolvimento é normal mas a divisão é lenta 
Hemoglobina: baixa 
Hematócrita:
VCM: alto (macrocística)
RCW: não muito alto 
Reticulócito baixo
Sinais e sintomas: vem ficando cansada cronicamente... não tem animo 
Exames tireoidianos adequados, não tem fluxo menstrual, alimenta bem ...
Neutrófilos hipersegmentados também falam a favor de vitamina B12 
B12 vem da proteína animal 
Exames complementares
- Vitamina B12 
- Reticulócitos 
- ácido fólico 
Reposição de B12: via parenteral intramuscular além de exames complementares (endoscopia com biopsia de mucosa gástrica) 
5 dias e depois semanal 
Identificar causa de deficiência de B12:
- dieta (veganismo), passado cirúrgico de gastrectomia fator intrínseco , além de que é mais eficaz em ambiente ácido, infecções bacterianas gastrointestinal, alguns antibióticos atrapalham, omeprazol, alcoolismo, hipotireoidismo ( Tireoidite de rashmo... tem correlação com produção de anticorpos anti-células parientais)... anemia perniciosa (atrofia de mucosa gástrica e não expressão de fator intrínseco, devido a anticorpos contra a mucosa gástrica)
Na deficiência de B12 o paciente recupera muito rápido 
A deficiência de ácido fólico é mais rara 
Deficiência de ácido fólico:
5mg por dia 
A deficiência de B12 demora um tempo para ser observada 
A megaloblastose faz hemólise intramedular LDH (marcador de destruição celular) e também de bilirrubina 
OUTRAS ANEMIAS HIPOPROLIFERATIVAS: Anemias secundárias a outras deficiências