TUT 5 - ANEMIAS

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TUTORIA 5 - anemias
1. Caracterizar clinicamente a síndrome anêmica e seus critérios laboratoriais 
Anemia é um termo que se aplica, ao mesmo tempo, a uma síndrome clínica e a um quadro laboratorial caracterizado por diminuição do hematócrito, da concentração de hemoglobina no sangue, ou da concentração de hemácias por unidade de volume. Em indivíduos normais, os níveis de hemoglobina variam com a fase do desenvolvimento individual, a estimulação hormonal, a tensão de oxigênio no ambiente, a idade e o sexo. Considera-se portador de anemia o indivíduo cuja concentração de hemoglobina é inferior a: 
· 13,5 g/dL no homem adulto;
· 12 g/dL na mulher adulta; 
· 11 g/dL na mulher grávida; 
· 11 g/dL em crianças entre seis meses e seis anos de idade;
· 12 g/dL em crianças entre seis e 14 anos de idade.
Esses valores aplicam-se para o nível do mar, alterando-se significativamente em grandes altitudes, mas não sofrem variações com a raça, a região geográfica ou a idade avançada. Em particular, não ocorrem níveis de hemoglobina “fisiologicamente” mais baixos em idosos. De fato, a presença de anemia está associada a risco aumentado de mortalidade em pacientes idosos, de modo que um baixo nível de hemoglobina nesses pacientes deve ser visto como sinal de doença.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
As manifestações clínicas da anemia são variadas e dependem do mecanismo determinante. Igualmente variável é a intensidade dos sintomas, dependendo do grau da anemia (concentração de hemoglobina), idade do paciente, atividade física, e velocidade com que se estabeleceu a anemia.
Os sinais e sintomas das anemias refletem a hipoxia nos tecidos e a tentativa de mecanismos compensatórios para reverter a hipoxia.
· Sintomas ocasionados pela hipoxia: cefaleia, vertigens, tonturas, lipotimia, zumbidos, fraqueza muscular, cãibras, claudicação intermitente e angina. Além disso, anemias que se manifestam nos primeiros anos de vida e que cursam com níveis baixos de hemoglobina, como as anemias hereditárias, podem comprometer ou retardar o desenvolvimento somático, neuromotor e sexual
· Mecanismos compensatórios: As principais manifestações envolvem os aparelhos cardiovascular e respiratório, que são os responsáveis por tentar compensar a reduzida capacidade de transporte de oxigênio. Como resultado do aumento do débito cardíaco, da redistribuição do fluxo sanguíneo (privilegiando tecidos e órgãos mais sensíveis à hipóxia) e a redução da resistência periférica, ocorrem manifestações clínicas como palidez cutaneomucosa (vasoconstrição periférica), taquicardia, aumento da diferencial de pressão, sopros no precórdio, sopro arterial ou venoso no pescoço, choque da ponta impulsivo, e dispneia de esforço. O aparelho cardiovascular, pode sustentar por tempo prolongado os mecanismos compensatórios, mas quando essa capacidade de compensação é excedida, seja porque a anemia é acentuada ou se estabelece rapidamente ou, como consequencia de lesão cardíaca prévia, instala-se um quadro de insuficiência cardíaca com cardiomegalia, estase jugular, edema periférico, hepatomegalia, congestão pulmonar e dispneia de decúbito. A redução da afinidade da hemoglobina pelo oxigênio é um importante mecanismo compensatório nas anemias, e deve-se ao aumento da concentração intraeritrocitária de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG). Esse composto, formado durante metabolismo da glicose, fixa-se à molécula de hemoglobina desoxigenada, dificultando sua ligação com o oxigênio. A diminuição da afinidade (desvio da curva para a direita) não altera a saturação da hemoglobina nos pulmões (onde a PO2 é elevada), mas leva a maior liberação de oxigênio nos tecidos. A P50 média de sangue anêmico com hemoglobina de 8 g/dL é da ordem de 30 mmHg (comparada com 26 mmHg em normais), o que é suficiente para aumentar em 25% a quantidade de oxigênio liberada nos tecidos
2. Interpretar os exames laboratoriais para o diagnóstico etiológico 
A anamnese deve pesquisar algumas pistas importantes – (1) tempo de instalação dos sintomas: as anemias carenciais (ferropriva e megaloblástica), a anemia aplásica, as mielodisplasias, a anemia de doença crônica e o mieloma múltiplo são caracteristicamente de instalação insidiosa, enquanto a anemia hemorrágica aguda e a anemia hemolítica autoimune geralmente têm início abrupto; a anemia falciforme, as talassemias e a esferocitose hereditária são anemias crônicas de origem familiar, que têm, portanto, o seu início desde a infância; (2) sintomas associados: muitas vezes não relacionados ao quadro anêmico, podem denunciar a existência de uma doença de base (ex.: crises álgicas na anemia falciforme; comemorativos de hipotireoidismo; dor óssea no mieloma múltiplo; febre prolongada nas infecções crônicas...). 
O exame físico também ajuda bastante: (1) ao encontrar glossite e queilite angular, o médico deve pensar nas anemias carenciais; (2) a icterícia é um achado comum nas anemias megaloblásticas e hemolíticas; (3) esplenomegalia significativa sugere anemia hemolítica, hiperesplenismo ou neoplasias hematológicas; (4) petéquias indicam possível plaquetopenia, presente na anemia aplásica e nas leucemias agudas; e (5) deformidades ósseas na face e crânio falam a favor de talassemia
Índices hematimétricos: são "peças" fundamentais na avaliação inicial do diagnóstico etiológico das anemias e, quando associados ao quadro clínico, podem trazer forte suspeita diagnóstica, algumas vezes suficiente para o início da terapia. 
· VCM: Volume Corpuscular (ou Globular) Médio, isto é, o volume médio das hemácias.
· HCM: Hemoglobina Corpuscular (ou Globular) Média, isto é, a massa de hemoglobina média das hemácias
· < 28: Hipocromia (anemia ferropriva; talassemias)
· >32: Hipercromia (costuma acompanhar macrocitoses)
· CHCM: Concentração de Hemoglobina Corpuscular (ou Globular) Média.
Microcítica e hipocrômica
A microcitose é definida por um VCM < 80 fL, e a hipocromia por um HCM < 28 pg e/ou CHCM < 32 g/dl.
O valor do VCM depende, sobretudo, da síntese de hemoglobina e esse processo requer mecanismos metabólicos intactos de formação das moléculas heme e de globina. Qualquer interferência no processo de hemoglobinização causa redução da concentração de hemoglobina corspuscular media. 
Na pratica clínica, as três causas mais frequentes de microcitose são a DEFICIÊNCIA DE FERRO, AS TALASSEMIAS (redução na produção de globinas) e as ANEMIAS SIDEROBLÁSTICAS (redução na síntese de moléculas heme).
Basicamente a hemoglobina é o principal componente da hemácia. Se eu não fabrico hemoglobina eu não consigo encher a hemácia e ela fica vazia, pequena e quase translucida, sendo caracterizada como microcítica/hipocrômica.
Normocítica e normocrômica
Caracteriza-se quando apresenta cor normal e tamanho normal. A primeira causa ocorre quando estamos diante da FASE INICIAL DA ANEMIA CARENCIAL (deficiência de ferro, B12 ou folato) sem que haja a alteração da síntese de hemoglobina morfológica. 
A segunda causa ocorre quando estamos diante de uma ANEMIA CARENCIAL MISTA (deficiência de ferro – microcitose - e B12 ou ácido fólico - macrocitose). Quando se estabelece a média através do VCM temos uma anemia normo/normo. 
A terceira causa desse tipo de anemia é a presença de ANEMIA DE DOENÇA CRÔNICA (insuficiência renal – redução de EPO) e ANEMIA POR INFILTRAÇÃO MEDULAR.
Macrocítica e Normocrômica
A causa clássica de anemia macrocítica é a ANEMIA MEGALOBLÁSTICA (carência de folato e/ou B12). É nela que observamos os maiores níveis de VCM, frequentemente na faixa entre 110-140 fL.
Existem diversas outras causas de macrocitose, todas elas “leves” (100-110 fL). São elas: (1) síndromes mielodisplásicas, incluindo a forma adquirida da anemia sideroblástica; (2) anemia aplásica; (3) etilismo; (4) drogas do tipo AZT e metotrexate; (5) anemia da hepatopatia crônica; (6) anemia do hipotireoidismo; (7) anemias hemolíticas (excetuando-se as talassemias); (8) anemia da hemorragia aguda. Estas duas últimas cursam com reticulocitose importante. Como os reticulócitos são hemácias de tamanho maior,o aparelho “pensa” que elas são macrocíticas.
Índice de anisocitose (RDW): Indica a variação de tamanho entre as hemácias, sendo normal até 14%. Vários tipos de anemia podem elevar o RDW, na betatalassemia menor ele vai se encontrar em níveis normais, diferente da anemia ferropriva que possui RDW aumentado. Portanto, este parâmetro pode ser útil (mas nunca definitivo) para diferenciar, diante de uma anemia microcítica, entre ferropriva e talassemia menor.
Leucócitos e plaquetas: a presença de pancitopenia (anemia + leucopenia + plaquetopenia) sugere anemia aplásica ou leucemia aguda. Uma pancitopenia leve a moderada pode ocorrer na anemia megaloblástica, mielodisplasias, neoplasias hematológicas ou não hematológicas metastáticas. A anemia autoimune pode cursar com plaquetopenia (também autoimune), levando a uma bicitopenia (síndrome de Evans). O achado de anemia microcítica hipocrômica com trombocitose (aumento da contagem plaquetária) é muito sugestivo de anemia ferropriva. Um aumento extremo dos leucócitos (> 25 mil/mm³) pode estar presente nas infecções bacterianas graves, na hepatite alcoólica, na hemorragia aguda, nas síndromes mieloproliferativas e nas leucemias. A associação de anemia com leucocitose e trombocitose está presente no sangramento agudo e nas síndromes mieloproliferativas. O diferencial de leucócitos pode revelar achados importantes para o diagnóstico (O exemplo mais marcante é a presença de formas jovens da linhagem granulocítica (bastões, metamielócitos e mielócitos) associada a eritroblastos (hemácias nucleadas) na periferia, um achado denominado leucoeritroblastose, que tem como significado clínico a ocupação medular por algum processo patológico (mielofibrose idiopática, neoplasia metastática ou mesmo uma infecção disseminada).
Contagem de reticulócitos: são as células imediatamente precursoras das hemácias representando normalmente 0,5-2% do total de células vermelhas circulantes. São reconhecidos pela análise do esfregaço do sangue periférico. A presença de reticulocitose indica dois grandes grupos de anemias: (1) anemias hemolíticas; (2) anemia por hemorragia aguda. Essas são as duas únicas formas de anemia que se originam por "perda" periférica de hemácias, sem nenhum comprometimento da medula óssea (direto ou indireto). Como a capacidade de produção dessas células está intacta, há, na tentativa de corrigir a anemia, intensa proliferação medular da linhagem vermelha, com consequente aumento de hemácias jovens (reticulócitos) na corrente sanguínea. Ou seja, a presença de reticulocitose indica que a medula está hiperproliferativa.
IRC = % reticulocitos do exame x HT do laboratório / HT PADRÃO
HT PADRÃO HOMEM = 45 E MULHER = 40 
IRC > 2% = HIPERPROLIFERATIVA / IRC < 0,5 = HIPOPROLIFERATIVA
Esfregaço de sangue periférico (hematoscopia): Um dos mais importantes exames para avaliação etiológica da anemia e é muito importante, pois pode-se analisar alterações morfológicas que não estão presentes no hemograma. Podem-se observar: (1) o tamanho dos eritrócitos, comparando-os ao núcleo de um linfócito normal; (2) a cromia dos eritrócitos – hemácias hipocrômicas possuem apenas um pequeno halo róseo envolvendo um grande centro claro; (3) o grau de anisocitose – se houver anisocitose acentuada, são vistas hemácias pequenas, normais e grandes em vários campos da lâmina; (4) poiquilocitose ou pecilocitose – hemácias de várias formas, que podem ser típicos de determinadas etiologias; (5) presença de inclusões hemáticas, sugestivas de algumas patologias e (6) alterações dos leucócitos ou plaquetas típicas de certas doenças – ex.: neutrófilo hipersegmentado na anemia megaloblástica, megatrombócitos e fragmentos de megacariócitos na mielofibrose, neutrófilos hipo ou agranulares e com anomalia do tipo pseudo-Pelger-Huët na mielodisplasia.
Bioquímica sérica: a dosagem das escórias nitrogenadas (ureia e creatinina) pode confirmar o diagnóstico de insuficiência renal crônica. A anemia geralmente está presente quando a creatinina está acima de 2,5 mg/dl. O hepatograma pode ajudar no diagnóstico de uma hepatopatia crônica. As anemias hemolíticas cursam com hiperbilirrubinemia indireta, aumento do LDH e redução da haptoglobina. A destruição celular na anemia megaloblástica ocorre dentro da medula óssea (eritropoiese ineficaz), levando a um quadro bioquímico semelhante ao das anemias hemolíticas. O ferro sérico está reduzido na anemia ferropriva e na anemia de doença crônica
A saturação de transferrina < 15%, calculada dividindo-se o ferro pelo TIBC (capacidade de ligação total da transferrina), e uma ferritina sérica < 10 ng/ml confirmam o diagnóstico de anemia ferropriva. As dosagens da vitamina B12 e ácido fólico são de grande valia na avaliação etiológica da anemia megaloblástica.
3. Estudar a fisiopatologia dos diferentes tipos de anemia (hipo e hiperproliferativa)
HIPOPROLIFERATIVA/HIPORREGENERATIVAS/FALTA DE PRODUÇÃO
São caracterizadas por contagem absoluta de reticulócitos (porcentagem de reticulócitos vezes o número de eritrócitos) abaixo de 50.000/mm. São sempre decorrentes de produção deficiente de glóbulos vermelhos por acometimento primário ou secundário da medula óssea ou por falta de fator estimulante da eritropoese (eritropoetina) ou ainda pela carência de elementos essenciais à eritropoese (ferro, vitamina Bl2 e ácido fólico). Podem também acompanhar doenças inflamatórias, infecciosas e neoplásicas (anemia de doenças crônicas, muitas vezes denominada anemia da inflamação.)
HIPERPROLIFERATIVAS/EXCESSO DE DESTRUIÇÃO/REGENERATIVAS
As anemias regenerativas são definidas como anemias com contagens elevadas de reticulócitos (acima de 100.000/ mmJ). Essa condição é típica das anemias hemolíticas, mas pode ocorrer também após perdas agudas de sangue. Sob estimulação máxima, a medula óssea pode aumentar sua produção em 6 a 8 vezes. Com compensação medular ideal, a sobrevida dos glóbulos vermelhos na circulação pode encurtar para 15 a 20 dias, sem o desenvolvimento de anemia, mas com a presença de reticulocitose (estado hemolítico compensado). Quando a taxa de destruição supera a capacidade de produção da medula óssea, instala-se o quadro de anemia hemolítica. A hemólise pode ocorrer predominantemente na circulação (intravascular) ou, na maioria das vezes, no interior dos macrófagos teciduais (extravascular). Laboratorialmente, as anemias hemolíticas se caracterizam por reticulocitose, aumento da bilirrubina indireta, aumento de desidrogenase lática (DHL). redução de haptoglobina e, muitas vezes, alterações características no sangue periférico. Elas podem ser causadas por defeitos intrínsecos dos eritrócitos ou podem ser secundárias a agressões aos glóbulos vermelhos por agentes extrínsecos. A maioria dos defeitos intrínsecos é hereditária, com exceção da hemoglobinuria paroxistica noturna, que é causada por um defeito intrínseco adquirido.
4. Entender a fisiopatologia, quadro clinico, diagnósticos, complicações da anemia falciforme 
A homozigose para o gene S, em geral resultante da herança de um gene anormal do pai e um da mãe, corresponde à forma mais grave das síndromes falciformes. Há ausência de HbA, predominando a produção de HbS acompanhada de quantidades normais de HbA2 (em geral ao redor de 2,5%) e aumento variável de HbF (em geral inferior a 8%, mas atingindo até 25% em algumas formas especiais)
FISIOPATOLOGIA
A alteração molecular primária na anemia falciforme é representada pela substituição de uma única base no códon 6 do gene da globina , uma adenina (A) é substituída por uma timina (T) (GAGGTC). Esta mutação resulta na substituição do resíduo glutamil na posição 6 por um resíduo valil (6GluVal) e tem como consequência final a polimerização das moléculas dessa hemoglobina anormal (HbS) quando desoxigenadas. Essa substituição ocorre na superfície da molécula, sem provocar alterações significativas na sua conformação global. A hemoglobina S na conformação oxi é isomorfa à hemoglobina normal, sugerindo que a estrutura das duas moléculas (exceto pela substituição doaminoácido) é similar.
As solubilidades das hemoglobinas oxigenadas A e S são semelhantes e suas propriedades físicas também parecidas. No entanto, soluções concentradas de desoxi-hemoglobina S e desoxi-hemoglobina A diferem grandemente, e este fato fornece as bases físico-químicas da polimerização e falcização. A hemoglobina S, quando desoxigenada in vitro, torna-se relativamente insolúvel e agrega-se em longos polímeros (polimerização). Essa polimerização da desoxi-hemoglobina S depende de numerosas variáveis, como concentração de oxigênio, pH, concentração de hemoglobina S, temperatura, pressão, força iônica e presença de hemoglobinas normais
· O fenômeno de falcização tem condicionantes que o facilitam ou dificultam. Para que as moléculas de HbS se agreguem é necessário que, além de desoxigenadas, estejam em elevada concentração, o que facilita sua associação. Além do mais, o fenômeno de falcização não é instantâneo, mas ocorre após um retardo na circulação, de forma que se a hemoglobina voltar a se oxigenar, a falcização não ocorre, e isso ocorre de maneira diferente, mas predomina em alguns órgãos. O exemplo mais exuberante é representado pelo baço, onde as condições de circulação facilitam a falcização, provocando repetidos enfartos que levam à fibrose e destruição do órgão na maioria dos pacientes (auto-esplenectomia). 
· Todas as hemácias contendo predominantemente hemoglobina S podem adquirir a forma falciforme clássica após desoxigenação. Se a Hb volta a se oxigenar, não há o processo de falcização, mas a repetição frequente desse fenômeno (desoxigenação e oxigenação) provoca lesão de membrana em algumas células, fazendo com que a rigidez e a configuração em forma de foice persistam mesmo após a reoxigenação. Assim, esses eritrócitos, chamados “células irreversivelmente falcizadas” ou células densas, retêm permanentemente a forma anormal, mesmo na ausência de polimerização intracelular de hemoglobina. Em decorrência de sua acentuada rigidez, as células irreversivelmente falcizadas têm vida-média reduzida e contribuem significativamente para a anemia hemolítica dos pacientes. 
· No entanto, o quadro clínico da anemia falciforme, contrastando com as demais formas de anemia hemolítica, não dependem substancialmente dos sintomas causados pela anemia propriamente, mas, sim, da ocorrência de lesões orgânicas causadas pela inflamação e obstrução vascular e das chamadas “crises de falcização”. Nos períodos entre as crises, a “fase estável”, os pacientes evoluem praticamente assintomáticos, a despeito da anemia persistente, com níveis de hemoglobina variáveis, mas, em geral, ao redor de 8 g/dL
· A Hemoglobina Fetal (HbF) inibe a polimerização, fenômeno responsável pela redução de sintomatologia clínica nos pacientes com elevados níveis de Hb fetal. Da mesma forma, a HbA participa pouco do polímero e esta é a razão para a quase ausência de anormalidades clínicas nos heterozigotos para o gene da hemoglobina S.
· A membrana é, assim, o principal espelho onde se refletem alterações moleculares que estão ocorrendo no interior da célula. Essas modificações têm consequências que as amplificam, levando às manifestações clínicas: a) provocam um aumento da adesão de hemácias ao endotélio, desencadeando fenômenos inflamatórios que influenciam também os granulócitos e plaquetas; b) enrijecem a membrana e toda a hemácia, encurtando sua sobrevida em circulação; c) provocam lesões microvasculares; d) causam uma depleção de NO que contribui para vasoconstrição e ativação da inflamação; e) ativam a coagulação
O processo vaso-oclusivo
Acredita-se que o fenômeno vaso-oclusivo compreende um processo com várias etapas que envolve interações de hemácias, leucócitos ativados, células endoteliais, plaquetas e proteínas do plasma. A liberação intravascular de hemoglobina pelas hemácias fragilizadas, além da vaso-oclusão recorrente e dos processos de isquemia e reperfusão, leva a dano e ativação das células endoteliais da parede do vaso. Como consequência, há indução de uma resposta inflamatória vascular e a adesão de células brancas e vermelhas à parede dos vasos sanguíneos. Tal fato, associado a uma redução na biodisponibilidade de Óxido Nítrico (NO) no interior do vaso e ao estresse oxidativo, pode ocasionar, em alguns casos, uma redução no fluxo sanguíneo e, finalmente, a vaso-oclusão.
QUADRO CLÍNICO
As manifestações clínicas nas doenças falciformes são extremamente variáveis, mas são derivadas primariamente da oclusão vascular e, em menor grau, da anemia. Praticamente todos os órgãos podem ser afetados pela oclusão vascular. Os recém-nascidos portadores de doenças falciformes possuem níveis elevados de HbF e, por essa razão, não apresentam manifestações clínicas significativas. De fato, apenas quando os níveis de HbF declinam significativamente aparecem os primeiros sinais e sintomas da doença, em geral após os seis meses de idade.
Os pacientes com doença falciforme apresentam períodos sem manifestações clínicas correspondentes à fase estável da doença, que pode ser interrompida por manifestações agudas, denominadas crises de falcização: classificadas em crises vaso-oclusivas ou episódios dolorosos, crises aplásticas, hemolíticas e de sequestro. 
CRISES VASO-OCLUSIVAS: Os episódios dolorosos agudos representam as manifestações clínicas mais comuns e características das doenças falciformes, sendo autolimitadas, desaparecendo após uma semana mas pode haver ataques recorrentes. A frequência e a gravidade das crises variam consideravelmente de paciente para paciente, e em um mesmo paciente, modificando-se bastante em diferentes períodos da vida. Os fatores desencadeantes são variados e incluem infecção, desidratação e tensão emocional de qualquer natureza. As crises dolorosas são mais frequentes na terceira e quartas décadas de vida, e a taxa de mortalidade é mais alta em adultos que as apresentam com maior frequência. A oclusão microvascular, secundária à falcização das hemácias, sobretudo na medula óssea, é o fator inicial do episódio doloroso, pois causa isquemia dos tecidos provocando uma resposta inflamatória aguda, atingindo principalmente ossos longos, articulações e região lombar. Episódios agudos de dor e inchaço de mãos e pés (síndrome das mãos e pés ou dactilite) são frequentes em crianças entre seis meses e dois anos de idade, e extremamente raras após os sete anos de idade. 
· O tratamento é sintomático e, se os sinais persistirem, é importante afastar o diagnóstico de osteomielite. Uma crise dolorosa grave é definida como aquela que exige tratamento hospitalar com analgésico parenteral por mais de quatro horas. A ocorrência de mais de três episódios graves em um mesmo ano caracteriza doença falciforme com evolução clínica grave.
CRISES APLÁSTICAS: São caracterizadas por queda acentuada nos níveis de hemoglobina, acompanhada de níveis de reticulócitos reduzidos, caracterizando insuficiência transitória da eritropoese. Em geral, esse tipo de crise é desencadeado pela infecção por parvovírus B19 e ocorre, em 68% dos casos, em crianças. No entanto, em adultos a presença de imunização natural por exposição prévia ao vírus torna mais frequentes infecções por Streptococcus pneumoniae, salmonelas e pelo vírus Epstein-Barr, além de necrose medular óssea extensa, com febre, dor óssea, reticulocitopenia e reação leucoeritroblástica. Outra causa de queda na contagem de reticulócitos é o uso iatrogênico de tensões supramáximas de oxigênio inalatório, que podem suprimir a produção endógena de eritropoetina após dois dias de uso. Essa complicação é autolimitada, e no período de cinco a dez dias a eritropoese volta ao normal. No entanto, no período agudo de anemia, pode ser necessária a terapêutica com transfusões de concentrado de hemácias. A insuficiência medular também pode resultar da deficiência de ácido fólico, especialmente durante a gravidez (também conhecida como crise megaloblástica).
CRISES HEMOLÍTICAS: Esse tipo de crise representa um episódio agudo caracterizado pelo acúmulo rápido de sangue no baço. A crisede sequestro esplênico é definida pela queda nos níveis basais de hemoglobina de pelo menos 2 g/dL, hiperplasia compensatória de medula óssea e aumento rápido do baço. Essa complicação ocorre, em geral, após o sexto mês de vida, e torna-se menos frequente após os dois anos de idade. No entanto, pode ocorrer mesmo em adultos portadores de esplenomegalia, especialmente portadores de S/-talassemia ou hemoglobinopatia SC. As crises de sequestro esplênico são responsáveis por elevado percentual de mortes nos primeiros dez anos de vida.
INFECCÇÕES: Infecções são a principal causa da morbidade e mortalidade na anemia falciforme. A infecção bacteriana é a maior causa de morte na anemia falciforme, particularmente na infância, além de constituir a principal causa de hospitalização. O risco de infecções graves é maior em pacientes com menos de quatro anos de idade, e entre estas se destaca a meningite bacteriana, causada em 78% dos casos por pneumococos. Outros tipos de infecções frequentes são pneumonia, osteomielite, septicemia e infecção urinária. As bactérias envolvidas são mais comumente (embora não exclusivamente) são Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae tipo b, Neisseria meningitidis, Escherichia coli, Enterobacter sp, Klebsiella sp e Staphylococcus aureus, além de Mycoplasma sp.
Além disso, devem ser imunizadas contra pneumococo, pela asplenia funcional. Todas as crianças com doenças falciformes devem receber penicilina profilática com início aos dois ou três meses de idade, mantida continuamente até pelo menos os cinco anos de idade. A profilaxia pode ser feita com penicilina oral ou com penicilina benzatina a cada 21 dias
DIAGNÓSTICO
LABORATÓRIO BÁSICO
Por ser uma anemia hemolítica crônica, a anemia falciforme cursa com alterações laboratoriais estereotipadas condizentes com este grupo de doenças, a saber: 
· Queda leve a moderada da hemoglobina e do hematócrito; 
· Reticulocitose (entre 3-15%);
· Hiperbilirrubinemia indireta; 
· Aumento de LDH; 
· Queda da haptoglobina. 
A reticulocitose provoca um aumento "artificial" do VCM (os reticulócitos possuem maior tamanho que as hemácias maduras), de tal sorte que quando um portador de anemia falciforme não apresenta VCM "normal alto" ou francamente alto, deve-se suspeitar da coexistência de ferropenia
As hemácias falcêmicas são normocrômicas, e a hipocromia também sugere ferropenia associada... Devido à resposta inflamatória sistêmica que acompanha a doença, esperam-se contagens de leucócitos e plaquetas aumentadas, além de elevação dos "marcadores de fase aguda" (ex.: proteína C-reativa).
CONFIRMAÇÃO
Assim como acontece com outras hemoglobinopatias, o diagnóstico de AF geralmente é confirmado por meio da eletroforese de hemoglobina. Neste método, as diferentes hemoglobinas presentes nas hemácias são separadas num gel em função de seu peso molecular e carga elétrica. O "perfil de distribuição" das hemoglobinas encontradas permite o diagnóstico diferencial entre anemia falciforme e as principais variantes falcêmicas. Outros exames capazes de confirmar o diagnóstico são a Cromatografia Líquida de Alta Performance (HPLC) e a análise genética. Os testes de afoiçamento e de solubilidade da hemoglobina não diferenciam entre AF e as variantes falcêmicas (apenas detectam a presença de HbS), logo, não são capazes de confirmar o diagnóstico, ainda que possam ser usados como testes de rastreio.
TESTE DO PEZINHO: No Brasil, TODOS os recém-nascidos, por lei, devem realizar o teste do pezinho (entre 2-30 dias de vida), a fim de detectar uma série de doenças genéticas, incluindo a anemia falciforme.
PRÉ NATAL: Nas gestações onde existe risco de HbSS no concepto (ex.: HbSS ou traço falcêmico em ambos os pais) pode-se realizar o diagnóstico pré-natal da doença por meio da biópsia de vilo coriônico, coletada entre 8-10 semanas de gestação e submetida à análise genética.
COMPLICAÇÕES
Cardíacas: Estão relacionadas com a circulação hiperdinâmica secundária aos mecanismos compensatórios da anemia. A radiografia de tórax mostra cardiomegalia global mesmo em pacientes jovens. Também são observadas comumente artérias pulmonares proeminentes e aumento no padrão vascular pulmonar, podendo haver também isquemia cardíaca. As hipóteses para explicar a baixa frequência de oclusão importante de artérias coronárias são a circulação hiperdinâmica e os baixos níveis de colesterol observados nos pacientes com doenças falciformes. Alguns pacientes podem evoluir para insuficiência cardíaca, principalmente depois da segunda década de vida. A pressão arterial em pacientes com doenças falciformes é, em geral, inferior à observada em populações controles
Pulmonares: As alterações pulmonares nas doenças falciformes são provocadas por fenômenos vaso-oclusivos e infecções, ou ambas. Os episódios agudos são denominados de Síndrome Torácica Aguda (STA), e são caracterizados por dor torácica, febre, dispneia, opacidade nova na radiografia de tórax e queda no nível de hemoglobina, podendo evoluir com hipóxia grave. É três vezes mais frequente em crianças do que em adultos. A STA pode ser causada por infarto de costela ou esterno, pneumonia, embolia pulmonar após necrose de medula óssea, ou infarto pulmonar devido a falcização in vivo. A investigação diagnóstica da STA deve incluir radiografias de tórax seriadas, cultura de secreção pulmonar quando possível, hemoculturas, monitoramento da gasometria, acompanhamento dos níveis de hemoglobina, estudo da ventilação-perfusão ou angiotomografia quando indicada a pesquisa de tromboembolismo. A função pulmonar pode ser anormal mesmo em pacientes que não apresentem antecedentes prévios de doença pulmonar. A hipertensão pulmonar na doença falciforme pode ser de origem arterial, venosa ou mista. 
Neurológicas: Algum tipo de comprometimento neurológico acomete cerca de 25% dos pacientes com doenças falciformes. As complicações clínicas no sistema nervoso central incluem acidente vascular cerebral, hemorragia cerebral e ataques isquêmicos transitórios. Infartos cerebrais são mais frequentes em crianças, com pico de incidência até os seis anos de idade, e em adultos após os trinta anos de idade, ao passo que hemorragia intracerebral é mais frequente em adultos entre as segunda e terceira décadas de vida. Aparentemente, novelos vasculares (conhecidos como moya moya) envolvendo vasos frágeis e dilatados, que se desenvolvem como circulação colateral ao redor de áreas de infarto e aneurismas, são os fatores causais das hemorragias em adultos. A terapêutica básica nas alterações vaso-oclusivas no sistema nervoso central é a transfusão de concentrado de hemácias. 
Hepatobiliares: A excreção contínua e elevada de bilirrubinas leva à formação de cálculos biliares, sendo essa complicação é comum em pacientes adultos. A colecistectomia era anteriormente reservada para pacientes que apresentavam sintomas significativos (dois ou três episódios de dor no período de seis meses), porém pode ser indicada mesmo nos pacientes assintomáticos, pelo alto risco de complicações com crises vaso-oclusivas graves e síndrome torácica aguda no caso de colecistite aguda. As alterações na função hepática podem ser relacionadas à falcização intra-hepática, infecções adquiridas na transfusão ou hemossiderose transfusional. A denominação síndrome do quadrante superior direito designa episódio agudo caracterizado por hiperbilirrubinemia extrema, aumento rápido do fígado, febre e dor acentuada. 
Genitourinarias: Pode haver hematúria e inabilidade de concentrar urina (hipostenúria). Além disso são comuns os casos de proteinúria e priapismo que é uma complicação relativamente frequente e ocorre quando as células falcizadas obliteram os corpos cavernosos e esponjoso e impedem o esvaziamento do sangue do pênis. Existem duas apresentações clínicas: priapismo agudo e priapismo recorrente ou “intermitente” (do inglês stuttering). A apresentação aguda corresponde à ereção dolorosa, prolongada, que persiste por várias horas, ao passo que o priapismo recorrente é caracterizado por episódios reversíveisda ereção que podem ocorrer em períodos variáveis, com duração de minutos, e também em múltiplos episódios no mesmo dia.
Oftalmologicas: As complicações oftalmológicas são frequentes nas doenças falciformes e incluem anormalidades na conjuntiva, infartos orbitários, hemorragia retiniana e retinopatia proliferativa. Fundoscopia e oftalmologia anualmente.
Osteoarticulares: A complicação mais comum é a necrose asséptica da cabeça do fêmur, e afeta cerca de 10% das pacientes. A osteoporose precoce é uma complicação que vem sendo progressivamente mais diagnosticada na doença falciforme, e recomenda-se rastreamento anual com densitometria mineral óssea a partir dos 18 anos de idade. Ingestão aumentada de cálcio, banhos de sol, além de pesquisar e controlar hipomagnesemia podem ser condutas adequadas para prevenção de osteoporose.
Cutâneas: Além de manifestações comuns às demais anemias hemolíticas, como icterícia e palidez, as doenças falciformes caracterizam-se pela presença de úlceras no terço inferior das pernas, especialmente na região maleolar. A prevalência de úlcera de perna na anemia falciforme é estimada em 5 a 10% dos pacientes. É mais comum em homens e em pacientes mais velhos, e raras nas crianças e doenças falciformes heterozigóticas duplas.
TRATAMENTO
O tratamento a longo prazo apoia-se em: 
1. Suplementação com ácido fólico (5 mg/dia), deve ser sempre realizada devido à hiperplasia eritropoética;
2. Uso de medicamentos que promovem o aumento da hemoglobina fetal (como a hidroxiureia) em pacientes selecionados; O efeito benéfico da hidroxiureia deve-se à interferência em múltiplos mecanismos envolvidos na fisiopatologia da doença, que incluem aumento da HbF, modificação das interações entre os eritrócitos e o endotélio vascular, com alterações da expressão de moléculas de adesão e do metabolismo do NO, e mielossupressão, com diminuição principalmente do número de neutrófilos.
3. Tratamento das crises dolorosas vaso-oclusivas; 
· As crises agudas dolorosas são de difícil tratamento e a conduta adequada depende da gravidade da dor e da presença ou não de outras complicações concomitantes. As regras básicas no tratamento dessas complicações são: a) procurar e tratar agressivamente o fator desencadeante, principalmente infecções; b) hidratação adequada por via oral ou endovenosa; c) utilização adequada de analgésico para aliviar a dor. Nos casos de dor leve ou moderada, o tratamento pode ser ambulatorial, mas muitos casos necessitam de internação devido à gravidade do episódio doloroso. Os analgésicos mais utilizados incluem paracetamol, ácido acetil- salicílico, dipirona e ibuprofeno. Frequentemente, são necessários opioides que incluem codeína, tramadol e morfima
· A ingestão hídrica diminui durante as crises dolorosas. Como a capacidade de concentrar urina está prejudicada, a perda de líquidos e desidratação podem ocorrer rapidamente. Desse modo, uma hidratação adequada deve ser instituída rapidamente e o balanço hídrico deve ser medido nos pacientes internados. Nesses casos, a hidratação deve ser endovenosa. Nos casos menos graves, em tratamento ambulatorial, a hidratação deve ser via oral. 
4. Tratamento das demais crises agudas (aplásticas, sequestro esplênico, neurológicas, síndrome torácica aguda); 
· Nos casos de crises de sequestro e crise aplástica, transfusões simples são necessárias para restaurar a massa sanguínea circulante e garantir uma oferta adequada de oxigênio aos tecidos. Nas outras situações, transfusão de substituição é provavelmente mais adequada que transfusão simples, pois reduz a viscosidade que poderia ser causada por elevação do hematócrito. Na indicação de regime transfusional na anemia falciforme, em geral, o objetivo deve ser manter o nível de HbS abaixo de 30%. Nesses casos, deve ser lembrado que o acúmulo de ferro é inevitável, e pode ser tratado com quelantes de ferro, por via parenteral com desferoxamina, ou via oral com deferiprone ou deferasirox. 
· Redução de 60 a 80% nas células falciformes circulantes pode ser atingida em crianças com anemia falciforme em 6 a 12 horas pela troca de duas vezes a massa de hemácias (2 volume sanguíneo hematócrito). Nos centros em que for disponível separador automático de células, a transfusão de substituição (2 volumes) pode ser feita em 90 minutos.
5. Tratamento e profilaxia das infecções: Crianças com doenças falciformes apresentam produção normal de anticorpos após vacinação e devem receber todas as imunizações recomendadas para uma criança normal. Além disso, devem ser imunizadas contra pneumococo, pela asplenia funcional. Todas as crianças com doenças falciformes devem receber penicilina profilática com início aos dois ou três meses de idade, mantida continuamente até pelo menos os cinco anos de idade. A profilaxia pode ser feita com penicilina oral (todos os dias) ou com penicilina benzatina a cada 21 dias.
· Febre em pacientes com doenças falciformes deve sempre ser considerada um problema grave e potencialmente fatal. Nunca deve ser presumido que o paciente tem uma doença viral. A avaliação de episódios febris inclui anamnese e exame físico cuidadosos, exame hematológico com contagens diferenciais, estudos bacteriológicos incluindo culturas de sangue, de urina e de secreção de orofaringe, punção liquórica se houver suspeita de meningite e radiografia de tórax. Antibioticoterapia sistêmica deve ser instituída rapidamente com fármacos que sejam efetivos contra S. pneumoniae e H. infl uenzae. A escolha do antibiótico apropriado para prosseguir o tratamento deve ser feita após identifi cação do organismo envolvido na infecção. Se os exames laboratoriais não revelarem infecção bacteriana, e o exame clínico também não conduzir à detecção de infecção, a antibioticoterapia pode ser suspensa após três dias. No entanto, o paciente deve ser cuidadosamente observado por pelo menos mais 24 a 48 hora
ACONSELHAMENTO GENÉTICO
Aconselhamento genético, também conhecido por mapeamento genético, é um processo realizado com o objetivo de identificar a probabilidade de ocorrência de determinada doença e chances de ser transmitida para os familiares. Esse exame pode ser feito pelo portador de determinada doença genética e por seus familiares e a partir da análise das características genéticas pode-se definir métodos de prevenção, riscos e alternativas de tratamento.
O aconselhamento genético tem várias aplicações, podendo ser utilizado no planejamento da gravidez ou no pré-natal, para verificar se há alguma chance de alteração no feto, e no câncer, com o objetivo de avaliar as chances de ocorrer o câncer e estabelecer a possível gravidade e tratamento.
A partir dessas intervenções iniciais, o paciente e/ou a família deverão ser esclarecidos e estimulados a participar do processo. Os exames complementares necessários para firmar ou descartar uma hipótese diagnóstica deverão ser explicados, assim como o significado e alcance dos resultados. 
Com o diagnóstico definitivo, ou não, o paciente e a família começam a ser esclarecidos dos recursos terapêuticos ou, mais frequentemente, das possibilidades de prevenção primária, secundária ou terciária.
Como em qualquer outro ato médico complexo, exige uma abordagem multiprofissional e interdisciplinar. Além da competência específica que a profissão lhes atribui, todos os profissionais envolvidos devem ter recebido formação em genética médica básica e treinamento nos procedimentos e intervenções sob sua responsabilidade. Há necessidade de que estes profissionais contem com equipe de apoio psicossocial.