Aula 11 - Farmacovigilância (parte 1)

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Farmacoepidemiologia
Aula 9: Farmacovigilância (parte 1) 	
 Na atualidade, o mundo dispõe de muitos medicamentos, isso faz com que a capacidade terapêutica aumente, mas também traz a possibilidade dos eventos adversos aos medicamentos, o que aumenta a responsabilidade da Indústria Farmacêutica, dos detentores de registros e dos sistemas de saúde de uma maneira global, principalmente, das agências reguladoras, visto que é necessário que se faça o monitoramento da segurança dos medicamentos, além de ser preciso desenvolver uma vigilância sistemática dos fatores que determinam a ocorrência de danos aos indivíduos . 
Farmacovigilância
 A farmacovigilância é a ciência e atividades relacionadas com a detecção, avaliação, compreensão e prevenção de efeitos adversos ou qualquer outro possível problema relacionado com medicamento. La porte, um farmacologista clínica, define a farmacovigilância como a identificação e avaliação dos efeitos do uso agudo e crônico dos tratamentos farmacológicos no conjunto da população ou em subgrupo de pacientes expostos a tratamentos específicos. Essa definição é uma definição abrangente e pertinente, uma vez que a farmacovigilância é um monitoramento de segurança dos medicamentos, onde esse monitoramento é realizado desde a pesquisa clínica até a última vez que o medicamento é utilizado (por ter ficado obsoleto ou por ter sido retirado do mercado). Esse monitoramento começa na fase clínica por ser a primeira vez que humano utiliza medicamento, que passa pela fase 1, onde se a valia a segurança do medicamento, a avaliação toxicológica do medicamento e a partir do momento do pós-registro, na comercialização, se inicia a investigação sistemática em grandes populações. Pode-se dizer que a farmacovigilância tem o papel de fazer o monitoramento da segurança do medicamento durante todo o ciclo de vida no medicamento.
As fases da pesquisa clínica 
As fases da pesquisa clínica s ão insuficientes para avaliar a segurança do medicamento. Os ensaios clínicos de fase 1, 2 e 3 são desenvolvidos com a finalidade de avaliar a eficácia do medicamento com vista na solicitação de autorização de registro e , naturalmente, é visto um ou outro efeito adverso que seja muito frequente e indesejado , mas, a princípio, os ensaios clínicos são limitados para avaliar a segurança, porque incluem o número de indivíduos muito pequeno, que não representa a população geral, sendo um a população super selecionada, excluindo, por exemplo, idosos, grávidas e crianças, indivíduos que têm insuficiência hepática, incluindo a penas indivíduos que tenham um biotipo padrão. 
Ao mesmo tempo, o tempo de acompanhamento é um tempo insuficiente para avaliar efeitos indesejáveis que sejam efeitos retardados, que ocorrem tardiamente a pós uma utilização mais longa do medicamento, por exemplo, ou então aquele tipo de efeito particular de determinados indivíduos decorrente de sua particularidade (efeitos raros). Essas limitações metodológicas dos ensaios clínicos fazem com que o medicamento seja registrado faltando ainda muitos elementos para avaliar o perfil de segurança do medicamento. Naturalmente, esse perfil será verificado a o longo do tempo de vida do medicamento, no m omento e m que ele for investi gado na fase de comercialização, durante a utilização desse medicamento pela população com a ampliação da avaliação desses efeitos . 
Fase de comercialização 
Após o registro, o medicamento é comercializado. Nesse momento da prática clínica, é necessário que o profissional prescritor tenha cautela na prescrição desse fármaco novo, então deve ser considera do subgrupos de maior vulnerabilidade, aqueles que não foram representados nos testes e nos ensaios clínicos, sendo preciso observar atentamente os e feitos desse novo medicamento com baseado na verificação dos sinais e sintomas, e feitos inesperados na evolução do paciente, onde se observa situações como: os efeitos no paciente que tem uma insuficiência renal/ hepática, paciente que usam mais de 5 medicamentos, pacientes com probabilidade de maior da ocorrência de interação medicamentosa, assim como a ocorrência de erros de medicação. Então tudo isso é muito importante ser investigado. 
No caso de medicamento novo, as reações adversas a medicamentos graves, que resulta e m morte, em risco de morte, hospitalização, em risco de prolongamento da hospitalização, anomalias congênitas , interações medicamentosas muito graves, devem ser imediatamente investigadas e informa das para fabricante e detentor de registro responsável. Em seguida, deve ser notificado pelo prólogo regulador , no caso do Brasil é Anvisa, dessa forma que a história do medicamento é construída, essa história é contínua e permanentemente construída.
Impactos das reações adversas 
Ao longo do tempo, são inúmeros agravos que já fora m percebidos e que tiveram impacto negativo na sociedade , como a Tragédia da Talidomida, que teve como desfecho 4 mil casas de focomelia na Europa, mas vários outros agravos já ocorreram com desfecho muito rui m de morte ou reações adversas graves. O desfecho da talidomida tem uma importância histórica, porque, a partir dessa epidemia de focomelia, o Reino Unido criou um comitê de segurança de medicamentos para fazer um monitoramento da segurança dos medicamentos do mercado e essa ação influenciou outros países da Europa e Estados Unidos. 
Em 1962, a própria Organização Mundial de Saúde de terminou o início do programa internacional de farmacovigilância, a partir daí o FDA de terminou a necessidade de testes clínicos e toxicológicos para avaliação do medicamento com vista a autorização de registro. Então, a partir da tragédia da talidomida, que foi desencadeada as ações regulatórias com relação à necessidade de com provação da segurança do medicamento para autorização de registro dos diversos países do mundo. 
Programa internacional de farmacovigilância 
 Como já dito, Em 1962, a OMS iniciou o programa internacional de farmacovigilância. Atualmente, fazem parte desse programa 120 países, a sede fica em Uppsala na Suécia. O programa gera uma importância política de fomentar que os países , que participam desse programa, desenvolva m os seus programas nacionais. 
Em Uppsala também fica o programa de monitoramento, onde eles com pilam os dados de todos os países do mundo e onde fica o grande banco dos dados internacionais, chamado de vigibase, a base de vigilância sistemática. Devido aos países estarem interligados, é possível ter um Panorama Mundial da ocorrência de agravos por medicamentos e fica mais fácil a verificação, ou seja, quando surge um a ocorrência nova e que tenham impacto importante para a população. 
Os programas dos países que participam do programa internacional ganha uma força política e, além disso, eles somam informações e compartilham metodologias e etc. A grande importância de se utilizar a mesma metodologia para capturar informação do evento adverso, por exemplo, e registrar da mesma forma, utilizando as mesma s variáveis naturalmente para depois compará -los e avaliar. Assim, não tem como fazer uma avaliação consistente por meio de comparações se estiver falando de variáveis diferentes entre si, entãoa grande importância dessa vigibase é a captura de informações de diversos lugares do mundo. 
O Brasil foi o 62º país a ser signatário desse programa internacional de farmacovigilância da OMS.
Histórico nacional de farmacovigilância
 Em 1998, a política nacional de medicamentos estabeleceu a farmacovigilância como uma diretriz. Então, entro do plano da vigilância sanitária brasileira, estava previsto a farmacovigilância. E m 1999, criou-se Anvisa. Em 2001, foi criado o Sistema Nacional de farmacovigilância (SINAF), que cria o centro de monitoramento do medicamento que, imediatamente, começa o monitoramento de eventos adversos e queixas técnicas. A partir daí, começa no Brasil a organização para integrar o programa internacional. 
Em 2002, o Brasil passa a integra efetivamente o programa internacional de farmacovigilância da OMS e, nesse mesmo ano, é iniciada uma estratégia para viabilizar a farmacovigilância no Brasil. Então se inicia a rede sentinela , que é criada para fomentar o desenvolvimento da farmacovigilância e é integrada por serviços de saúde, principalmente , hospitais de grande porte e hospitais de ensino, que vão desenvolver a farmacovigilância, tecnovigilância e hemovigilância. Nesse momento, os hospitais sentinelas dão prioridade para os hospitais de ensino a fim de começar uma sensibilização para os profissionais da área de saúde e também os estudantes da área e, com isso, já terem o acesso a essa informação e essa formação com vista de , no futuro, desenvolverem a farmacovigilância. 
Em 2008, criaram Notivisa, um sistema em plataforma web que amplia a possibilidade da notificação pelos pro fissionais de um a maneira geral, inclusive o usuário do medicamento. Em 2009, a RDC nº04 estabeleceu as norma s de farmacovigilância para os detentores de registro, isso foi muito importante porque torna compulsório a notificação de eventos adverso s para indústria de medicamento. Então, a Indústria Farmacêutica por essa RDC deve designar o profissional da saúde que seja responsável pela farmacovigilância e seja responsável a registrar, trabalhar e acompanhar os eventos adversos a respeito dos medicamentos. Em 2014, a lei 13.121, que dispõe sobre o exercício e a fiscalização das atividades farmacêuticas, reconhece a farmácia como estabelecimento de saúde e obriga o farmacêutico a desenvolver farmacovigilância. O farmacêutico deve notificar os eventos adversos a medicamentos. 
Em 2018, tem um acontecimento importante para a farmacovigilância que é quando a Anvisa separa o monitoramento de medicamentos e vacinas do monitoramento dos outros produtos de saúde de uma maneira geral, então o notivisa permanece com a notificação de eventos adversos produzidos outra s tecnologias em saúdes e hemoderivados, mas a parte de vacinas e medicamentos passa ser notificada pelo sistema vigimed ( vigilância de medicamentos). Isso ocorreu com o objetivo de tornar a base de da dos de medicamentos e vacinas no Brasil mais harmônico com a vigibase do programa internacional recentemente. 
Em 2020, a RDC nº406, que regulamenta a farmacovigilância para detentores de registro , estabelece as boas práticas e normas de forma de farmacovigilância para os detentores de registro e , por meio desta instrução normativa nº 63, dispõe sobre o relatório periódico de avaliação benefício e risco para o detentor de registro. Esses relatórios são importantes, pois trazem relatórios das indústrias brasileiras de acordo com os guias internacionais da farmacovigilância, sendo denominado relatório periódico de avaliação benefícios e riscos para detentores de registro de medicamentos de uso humano. A interface do Brasil com banco de dados internacional é por meio do vigimed. No site da Anvisa, os profissionais têm acesso ao notivisa e o vidmed para fazer a notificação . 
• Vigimed: clicando na aba do vigimed, abre um formulário de notificação espontânea, que é um formulário padrão com todos os campos de informação, semelhante a notificação espontânea de todos os países que integram o programa internacional. Os campos de formulários são: identificação notificador (informação sigilosa), seguido por explicar se é sobre o medicamento a informação e selecionar nesse formulário com as informações do paciente, depois do evento adverso ao medicamento e por último as informações do medicamento suspeito. Assim, é um conjunto de informações que detalham como foi a exposição do paciente ao medicamento, o tempo que levou para ocorrência do efeito adverso a partir do momento que o paciente utilizou medicamento, deve -se detalhar quais são os sintomas e sinais a parentes da reação adversa e detalhar o medicamento em relação à forma farmacêutica, concentração, via de administração, lote, fabricante para que se possa fazer a rastreabilidade do medicamento e ver as características do medicamento. A notificação espontânea, independentemente de ter relação causal estabelecida ou comprovada, deve-se notificar a suspeita de evento adverso a medicamento, por isso são necessárias todas as informações. 
Fluxo de informações 
O fluxo de informações na prática clínica , no processo de utilização de medicamentos, é verificado o evento e a ocorrência de um evento adverso ao medicamento, com isso, é relatado ao profissional de saúde, que notifica para o centro de monitora mento vigimed. O vigimed faz o processamento e a transcrição para o centro internacional (semelhantes aos de todos os programas) e é importante que esse recebimento seja feito em centro capaz de com pilar as informações e evoluir as informações para que depois sejam transmitidas para o centro internacional , que é capaz de gerar os sinais acerca de uma reação adversa que tem importância clínica e seja nova, além de ser capaz de gerar alertas. A partir disso, surgem as hipóteses de eventos adversos a medicamento e, dependendo do sinal (se são fortes, se tem altas evidências que ocorreram em muitas pessoas, se tem importância clínica grande). Em seguida, essa relação causal deve ser confirmada por meio de estudos longitudinais que possam estabelecer a relação de causalidade entre a ocorrência do evento e a exposição medicamento.
 Identificação de um sinal 
O sinal é a informação que surge de uma ou várias fontes, incluindo observações até estudos experimentais, e que sugere uma relação causal entre uma intervenção em um evento ou um conjunto de eventos relacionados, seja um evento adverso ou até um e feito benéfico , sendo que a tal relação ainda é desconhecida. Normalmente, é necessário que exista mais de uma notificação para que seja gerado um sinal, mas, dependendo da gravidade do evento, se as informações tiverem uma alta qualidade, pode ser que seja gerado um sinal com uma única notificação, além disso, também pode ser incluída como sinal as reações adversas que já são conhecidas. Então, quando se percebe que houve uma mudança no padrão de intensidade ou frequência da notificação, que aumentou o número de notificações repentinamente, isso também indica o sinal e, com isso, é necessário que se verifique quais são os fatores que estão influenciando essa ocorrência. 
O sistemade notificação voluntária cumpre esse papel a partir da observação do conjunto das notificações e se verifica ocorrência do sinal. A grande vantagem de trabalhar com sistema de notificação espontânea é porque esse sistema tem alta capilaridade, ou seja, todos os serviços de saúde são capazes de gerar informação e se comunicar por meio de um sistema informatizado , notificar as informações. Isso gerava capilaridade, que significa ter alta sensibilidade/alta capacidade de verificar a ocorrência de um sinal/ocorrência de caso novo e que teve importância clínica. Por exemplo, um número grande de notificações oriundas de ambulatórios, hospitais terciários e quaternários, assim como consultórios e farmácias clínicas, significa que uma situação rara pode ser detectada assim como uma reação sem alta importância clínica também. Então se diz que a identificação de sinal é o resultado próprio de um tipo de sistema que gera uma base de informações muito grande, sendo uma vantagem do sistema de notificação espontânea . 
Reações adversas 
Reação adversa a o medicamento é qualquer resposta prejudicial ou indesejável não-intencional a um medicamento que ocorre nas doses usualmente emprega dos no ser humano para profilaxia diagnóstico e terapia da doença para modificação de funções fisiológicas. Então, reação adversa ao medicamento por vezes ocorre pela extensão do próprio mecanismo de ação primário do medicamento ou então pode estar relacionada ao efeito buscado do medicamento, mas se manifestar de forma indesejável. Ela pode ocorrer também por mecanismo diferente do mecanismo principal dado por uma particularidade do indivíduo que pode ser uma hipersensibilidade, onde o sistema imunológico do paciente não reconhece o medicamento e entende o medicamento como xenobiótico e, com o mecanismo de defesa, ele produz a hipersensibilidade ou alergia, e pode ser também que o paciente não tenha capacidade de metabolizar o medicamento, como ocorre devido ao poli morfismo das CYPs na metabolização do medicamento, por vezes o paciente não tem uma enzima importante para metabolização do medicamento, com isso não metaboliza e pode desenvolve r problemas agudos e graves.
Dessa forma, existem duas maneiras de se entender a reação adversa ao medicamento: 
1) aquela que ocorre por um mecanismo dependente da dose do medicamento e 
2) aquela que ocorre de forma independente a dose do medicamento. As que ocorre m de forma independente são as m ais graves, tendo baixa mobilidade, baixa prevalência, baixa incidência, mas tem altíssima mortalidade. As reações adversas, dependendo do tipo da reação adversa, terão maior impacto clínico e maior importância clínica ou não. 
 Eventos adversos 
O evento adverso é qualquer ocorrência médica indesejável em paciente na qual tenha sido administrado medicamento sem que necessariamente exista relação causal com o tratamento , podendo ser qualquer sinal desfavorável e não-intencional, sintoma ou doença temporalmente associada ao uso do medicamento. Logo, e vento adverso é e vento desfavorável que ocorre durante ou após o uso do medicamento ou outra intervenção, então o evento adverso inclui ocorrências com medicamentos e também com outras intervenções com o, por exemplo, infecção hospitalar, obstrução de sonda que o paciente esteja utilizando, reações adversas a medicamentos, interações medicamentosas, inefetividade terapêutica. erro de medicação e etc. 
Assim, toda reação adversa é um evento adverso, mas nem todo e vento adverso é apenas de reação adversa, ele inclui outros efeitos e eventos relacionados aos medicamentos e a outras intervenções que o paciente exposto ao longo do seu tratamento. A principal diferença entre e feito adverso e o evento adverso é que a reação adversa sempre existirá uma relação causal com o medicamento suspeito e no evento adverso não, porque pode ser causado por outros tipos de intervenção que não necessariamente medicamento. 
 Interação medicamentosa 
A interação medicamentosa é a resposta farmacológica clínica ou laboratorial causada pela combinação do medicamento com outro medicamento. A interação medicamentosa pode ocorrer com alimentos, pode alterar resultados de exames laboratoriais. É importante considerar que a interação medicamento-medicamento pode ocorrer nos vários momentos do comportamento farmacocinético do medicamento no organismo, ou seja, pode competir a nível de absorção, a nível de distribuição plasmática, no momento da metabolização, durante a a biotransformação , os fármacos podem competir por enzimas que biotransformam o medicamento e, com isso, pode ter um e feito indutor ou efeito redutor da ação do outro medicamento. Essas interações são importantes e difíceis de observar e são objetos importantes do escopo da farmacovigilância , sabe-se que quanto maior o número de medicamentos utilizados simultaneamente, maior a probabilidade da ocorrência da interação medicamentosa, mas sabe -se também que existem medicamentos que, pelo seu com portamento farmacocinético principalmente das suas demandas com processo de metabolização, também são fármacos que interagem com facilidade com o outro medicamento como, por exemplo, propranolol e varfarina, que são medicamentos que interagem com vários outros medicamentos. Isso é importante entender, considerar e monitorar para que se prevenir essas interações na prática clínica.
Inefetividade terapêutica 
 Inefetividade terapêutica é ausência ou redução da resposta terapêutica esperada do medicamento sob condições de uso indicado na bula, então, por ter o seu registro autorizado, o medicamento deve ser utilizado na quela indicação que ele foi testado e aprovado. Nessas condições, se foram utilizados e não tiverem efetividade terapêutica, então é preciso monitorar para saber quais fora m os fatores que determinaram essa inefetividade. É muito com um que a inefetividade ocorra pelo desvio da qualidade do medicamento, onde o medicamento pode apresentar -se fora das especificações de qualidade, por exemplo, um comprimido que precisa ser dispersado e dissolvido para ser absorvido e produzir o efeito, ele não consegue ter esse comportamento e então é eliminado sem cumprir essa etapa biofarmacêutica, com isso, esse seu efeito não é efetivado, essas e outras circunstâncias podem levar a inefetividade terapêutica . 
Erro de medicação
 Erro de medicação é qualquer evento evitável que pode causar ou levar ao uso inapropriado de medicamento e causar dano ao paciente, enquanto a medicação está sobre o controle do profissional, do paciente ou do consumidor, envolvendo o uso com finalidade terapêutica ou uso não intencional , podendo ou não ter prescrição. Esses erros de medicação podem ocorrer em qualquer momento do ciclo da assistência ao paciente, podem ser: um erro de prescrição, na separação dos medicamentos, na dispensação, na rotulagem, na grafia e sons semelhantes, o que faz com que o usuário confunda o medicamento, erro na via de administração. Sabe-se que , na atualidade, o erro de medicação tem um alto impacto epidemiológico, a prevalência desses erros principalmente no ambiente hospitalar é muito alta, levando a um aumento do tempo da internação hospitalar e por vezesagravando a situação clínica do paciente. 
Os erros de medi cação são muito importantes serem monitorados a nível local pelo programa de farmacovigilância da unidade assistencial, m as interessa também conhecer os erros de medicação do ponto de vista do seu perfil epidemiológico para o programa nacional e tratamento , para que possa compreender os fatores que determinam e intervir de alguma maneira evitando prevenindo esse erro. 
 Uso off label
 O uso off Label ou uso fora do rotulado compreende os medicamentos utilizados com o uso intencional em situações divergentes da prevista em bula, ou seja, diferente da indicação autorizada no registro. Esse medicamento deve ser utilizado com finalidade terapêutica e sobre prescrição para que seja m considerados de uso off label. Essa diferença no uso pode incluir: diferença na indicação, na faixa etária, no peso, na frequência, na apresentação, na via de administração. 
Uma população muito exposta a utilização off label é a pediatria por que existe uma variedade muito grande de idade dentro do que se define pediatria desde o neonato até 30 dias, desde o nascimento até 1 ano, de pois de 1 ano até 5 anos, a primeira infância, enfim, assim sucessivamente até os 12 anos de idade. Essa variabilidade de idade , peso e massa corporal cria uma confusão em relação a adaptação das formas farmacêuticas para os medicamentos. Outra coisa é a questão da autorização para indicação dos medicamentos de uma maneira geral para uso pediátrico, uma vez que as crianças não são testadas nos ensaios clínicos controlados de fase 1 , 2 e 3 que são previstos para autorização de registro , então raramente se encontra um medicamento cuja bula está prescrito uso pediátrico. Logo, a população pediátrica é órfã de medicamento e isso é um problema de saúde pública. Dessa forma, muitos médicos prescrevem medicamentos para pediatria fora da indicação prevista na bula. Isso deve ser feito c om muita cautela. Hoje, existe no mundo e principalmente na Inglaterra formulários de medicamentos que já podem ser usados na pediatria, onde já existe evidência determinadas na literatura científica própria, a OMS indica uma lista de medicamento para uso na pediatria, entretanto, não existe medicamento para uso neonatal, onde aparentemente apenas a cafeína pode ser usada na neonatologia . 
Outro exemplo é na dermatologia que muitas vezes se utiliza medicamentos para os estéticos que não foram testados para essa finalidade.
Resumo 	
O sistema de notificação espontânea é um tipo de vigilância denominada vigilância passiva e que te m uma importância grande para farmacovigilância internacional para construção da segurança do medicamento a nível internacional. Ele tem como vantagens: a cobertura de toda a população usuária de medicamento, então todos os medicamentos comercializados no mundo são contemplados por esse sistema , se verifica tanto a notificação de pacientes ambulatoriais quanto pacientes hospitalizados, a possibilidade de o próprio paciente verificar a reação adversa e evento adverso e notificar é um método não intervencionista, ou seja, é observacional e a capaz de gerar hipóteses por meio de sinais em um método muito barato, então a vigilância passiva é um método muito importante para a geração de hipótese e de sinais de eventos adversos à medicamentos.
Embora tenha algumas limitações, como a própria subnotificação que por vezes os profissionais não notificam ou porque não veem importância nessa ação, sendo necessária uma maior sensibilização desse profissional, ou às vezes pela culpabilidade , principalmente porque os prescritores acreditam que notificar uma reação adversa pode e star relacionado com o erro que ele pode ter praticado na prescrição 
inadequada, da mesma forma que os profissionais como enfermeiros e farmacêuticos também não se sentem à vontade para notificar erros de medicação , por exemplo, porque não estão relacionados diretamente à sua prática. Então, é necessário mudar essa cultura e esse pensamento que a farmacovigilância é policialesca ou punitiva, isso é ao contrário, tanto que os notificadores tem seu nome em sigilo, é necessário que os profissionais entendam que faz parte da construção da história e da segurança do medicamento, acompanhados por meio de monitoramento permanentemente a sua utilização. Outra dificuldade é a dificuldade de detectar reações que ocorrem de forma mais retardadas, porque geralmente o paciente usa o medicamento e muito de pois da sua utilização que a reação pode ocorrer, o que torna difícil de verificar e estabelecer nexo causal entre a reação que ocorreu tardiamente e a exposição. O número de pacientes expostos a o medicamento não pode ser verificado , o que se verifica é a frequência da notificação dos eventos de determinado medicamento, m as isso não permite calcular a incidência , porque não se sabe o número de todos os indivíduos que foram expostos aos medicamentos. Isso é uma grande dificuldade, então é desconhecido o número de sujeitos expostos ao medicamento. Assim, o método não permite testar direta mente uma hipótese de relação de causalidade. Entretanto, é o sistema fundamental para compilação de dados com a perspectiva de avaliar sinais e também a hipótese de provável causal idade entre a exposição aos medicamentos e a ocorrência de eventos adversos .