Herança Autossômica Dominante

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Universidade Nove de Julho Maria Lívia 
Herança Autossômica 
Dominante 
Principais Características: 
• Transmissão vertical do fenótipo da doença;
• Ausência de salto de gerações;
• Números aproximadamente iguais de homens e 
mulheres afetados;
• Transmissão pai-filho pode ser observada;
• Risco de recorrências - 50% (risco de qualquer 
filho de genitor afetado herdar o fenótipo);
• O fenótipo alterado aparece em todas as 
gerações, ao que chamamos de transmissão 
vertical do gene afetado;
• Exemplos Clínicos:
‣ Polidactilia: 6 ou + dedos nas mãos/pés 
(penetrância incompleta e expressividade 
variável);
‣ Acondroplasia;
‣ Neurofibromatose;
‣ Síndrome de Marfan;
‣ Retinoblastoma;
‣ Doença de Huntington.
• Fatores que afetam a expressão de gene 
causadores de doença autossômica:
‣ A maioria das doença genéticas varia no seu 
grau de expressão, e as vezes uma pessoa tem 
o genotipo causador da doença, mas nunca 
manifesta o fenótipo;
‣ Ocasionalmente, doenças genéticas são 
observadas na ausência de qualquer histórico 
familiar prévio;
‣ Mutação nova;
‣ Penetrância reduzida;
‣ Penetrância dependente da idade;
‣ Expressividade variável.
Penetrância e Expressividade: 
• Quantificam a modificação da expressão gênica 
em função da variação ambiental e genotípica;
• Elas medem respectivamente a porcentagem de 
casos nos quais o gene é expresso e o nível de 
expressão;
• Penetrância: porcentagem de indivíduos de 
uma população com um determinado genótipo 
que exibem o fenótipo associado a esse genótipo
‣ Completa: quando o gene produz o fenótipo 
correspondente sempre que estiver presente 
em condições de se expressar;
‣ Incompleta: quando apenas uma parcela dos 
indivíduos com o mesmo genótipo expressa o 
fenótipo correspondente.
• Expressividade: corresponde ao modo de 
expressão do alelo, que pode ser uniforme ou 
variável
‣ Uniforme: ocorre quando um alelo expressa 
sempre um único tipo de fenótipo, de fácil 
reconhecimento;
‣ Variável: quando a expressão do alelo resulta 
no aparecimento de vários padrões de 
fenótipos ou vários graus de expressão.
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Síndrome de Marfan: 
• Caracterizada por uma desordem do tecido 
conjuntivo (excessivamente elástico), nota-se 
membros anormalmente longos (aracnodactilia);
• A maioria destes indivíduos são altos (56% tem 
estatura maior que 90% das pessoas de sua 
idade) e 88% tem dedos muito longos e finos;
• Seu nome vem de Antoine Marfan, o pediatra 
francês que primeiro a descreveu, em 1896.
• Manifestações Clínicas:
‣ Esquelético: caracterizado por estatura 
elevada, escoliose, braços e mãos alongados e 
deformidade torácica - pectus excavatum;
‣ Cardiovascular: caracterizado por alterações 
da valva mitral e dilatação da artéria aorta;
‣ Ocular: caracterizado por miopia e luxação 
do cristalino;
‣ Pleiotropia: capacidade de atingir órgãos tão 
diferentes.
• Genética da Síndrome:
‣ Gene FBN1;
‣ Localização: cromossomo 15 (braço longo);
‣ Proteína: fibrilina-1 (importante componente 
na formação das fibras elásticas):
- Sua produção anormal resulta em fibras 
elásticas anormais produzindo as alterações 
que caracterizam a síndrome.
• Fibrilina: proteína do tecido conjuntivo
‣ Encontrada na aorta, no periósteo e no 
ligamento suspensório do cristalino;
‣ Papel no tecido conjuntivo: explicam o papel 
pleiotrófico;
‣ Periósteo: tecido conjuntivo que reveste os 
ossos e proporciona uma força de oposição no 
crescimento normal do osso
- Periósteo mais elástico: supercrescimento 
dos ossos, resultando em defeitos do 
esqueleto.
‣ Lesão aórtica (principal manifestação 
cardíaca): a aorta é rica em fibras elásticas - 
circunferência da aorta está entremeada por 
grande no de fibras musculares e discreta 
matriz de sustentação - 95% morrem por 
alterações cardíacas.
• Padrão de Herança:
‣ Incidência de 1:10.000 nascidos vivos, sendo 
igualmente frequente em homens e mulheres;
‣ Em 75% dos casos é por hereteridade 
autossômica dominante (um dos pais ou 
ambos é afetado), no entanto 25% dos casos 
são mutações novas (nenhum dos pais 
afetados);
‣ Penetrância completa;
‣ Expressividade variável.
• Diagnóstico:
‣ Sinais de Marfan: teste do 
tamanho do polegar com a 
flexão dos dedos;
‣ Requisitos principais:
- Nos casos esporádicos;
- Nos casos familiares.
‣ Sequenciamento genético do gene FBN1;
‣ Cabe ao geneticista clínico a investigação da 
família para aconselhamento genético dos 
afetados.
• Tratamento: não existe cura (paliativo)
‣ Acompanhamento cardiologista;
‣ Fisioterapia;
‣ Acompanhamento psicológico;
‣ Cinta ortopédica - correção da escoliose.
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Doença de Huntington: 
• Doença neurológica degenerativa genética, 
causa degeneração dos núcleos lenticulares, 
responsável entre outras funções pelo controle 
de movimentos voluntários;
• Caracterizada por alterações psiquiátricas, 
cognitivas e motoras progressivas;
• Deve seu nome ao médico norte-americano 
George Huntington, de Ohio, descrita em 1872;
• Manifestações Clínicas:
‣ Coréia: movimentos involuntários, rápidos, 
irregulares e sem finalidade, associados à 
diminuição da força muscular;
‣ Ocorrem especialmente nas extremidades 
(mãos e antebraços) e na face;
‣ Decadência mental progressiva;
‣ Problemas psiquiátricos: demência e 
distúrbio afetivo;
‣ Perda da visão periférica;
‣ Perda substancial de neurônios no cérebro;
‣ Em alguns casos - perda de 25% do peso total 
do cérebro.
• Marcador Genético:
‣ Gene HTT ou HD;
‣ Localização: cromossomo 4 (braço curto);
‣ Proteína: huntingtina;
‣ Penetrância completa;
‣ Expressividade variável.
• Huntingtina:
‣ Várias repetições do tripleto CAG neste gene 
-> poliglutamina;
‣ Excesso de repetições -> huntingtina mutante;
‣ Normal: 10 a 26 repetições; 
‣ Afetado: acima de 36 cópias;
‣ Quanto maior o nº de repetições, início mais 
precoce do distúrbio;
‣ Presente em vários tecidos do corpo;
‣ Cérebro (axônios, dendritos e corpo celular): 
quase exclusiva do citoplasma neuronal;
‣ Possíveis funções na célula:
- Migração vesicular (neurotransmissores e 
enzimas) e de exocitose de substâncias;
- Ex: GABA secretado por neurônios 
(aumento na sequência de glutamina -> 
apoptose -> morte dos neurônios -> 
diminuição de GABA -> mais ativ. 
excitatória no córtex motor -> coréia e 
contrações musculares).
- Mecanismos anti-apoptóticos.
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• Epidemiologias:
‣ 1:20.000 (Europa);
‣ Mais frequente em brancos;
‣ Sintomas aparecem dos 30 aos 50 anos - 
antecipação (2 anos - raro) - Penetrância 
relacionada a idade;
‣ Desenvolvimento lento, provocando uma 
degeneração progressiva do cérebro;
‣ Na fase final leva à morte (após diagnóstico 
inicial: 10-15 anos).
• Diagnóstico:
‣ Clínico: observação dos sintomas 
‣ Teste genetico: mutação no gene HTT 
(histórico familiar);
‣ Laboratorial: exames de liquor (dosagem do 
GABA (corpos celulares dos neurônios) 
bastante reduzida), sangue, urina e Raio-X 
normal;
‣ Exame de neuroimagem: atrofia do núcleo 
caudado, sendo observados nos estágios 
tardios e intermediários da doença;
‣ Na doença avançada pôde-se encontrar atrofia 
cortical mais difusa.
• Prognóstico:
‣ A sobrevida varia muito de indivíduo para 
indivíduo, mas geralmente é de cerca de 10-20 
anos após o aparecimento do 1º sintoma;
‣ A morte não é pela doença, mas sim, como 
consequência de problemas:
- Respiratórios (30%);
- Cardíacos (25%) causado pelo movimento 
ineficiente da musculatura;
- Suicídio (7%) que tem um risco aumentado 
pelo quadro depressivo;
- Lesões de quedas frequentes por má 
nutrição.
• Tratamento: se restringe a amenizar os 
sintomas motores, e os psiquiátricos, com 
fármacos e outros eventuais tratamentos que o 
paciente posso buscar para melhorar o quadro 
específico.
Doença Renal Pol i c í s t i ca 
A u t o s s ô m i c a D o m i n a t e 
(DRPAD): 
• Doença renalpolicística;
• Diferente doenças renais císticas;
• Autossômica: cromossomos não sexuais;
• Dominante: a doença é causada por variantes 
patogênicas em heterozigose.
• Doença renal monogênica mais comum;
• Prevalência de 1:400 a 1:1000;
• Doença mono x poligênica:
‣ Monogênica: variantes patogênicas em um 
gene é suficiente pra levar à doença;
- Ex: fibrose cística, anemia falciforme.
‣ Poligênica: é necessária variantes potenciais 
patogênicas em mais de um gene para levar à 
doença.
- Ex: hipertensão arterial sistêmica, diabetes 
mellitus tipo 2.
• Genética da doença:
‣ Gene: PKD1 e PKD2;
‣ Localização: cromossomo 16 (braço curto, 
PKD1) e cromossomo 4 (braço longo, PKD2)
‣ Proteína: policistina 1 e 2.
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• Os cistos se formam nos túbulos renais e saem 
na urina;
• Mecanismo de Formação Focal dos 
Cistos: o Modelo de “Dois Eventos”
‣ Em heterozigose a doença pode acontecer, 
mas não é suficiente para a formação de cistos;
‣ É preciso que além da mutação germinativa 
(gametogênese, meiose) no PKD1 ou PKD2 
ocorra uma mutação somática (mitose) no 
alelo previamente normal;
‣ Inevitavelmente, alguma célula vai apresentar 
alteração somática (por isso o caráter 
dominante);
• O aporte de cálcio é importante para o controle 
proliferativo celular, em indivíduos portadores 
de DRPAD há redução nesse aporte, o que afeta 
a dinâmica celular.
• Por se tratar de uma doença crônica, a função 
renal “dá conta” até um certo ponto, mas depois 
vai abruptamente.
• Orientações Gerais:
‣ Estimular atividade física, mas evitar esportes 
de contato;
‣ Manter peso adequado;
‣ Ingestão proteica entre 0,8-1,0/kg/dia;
‣ Evitar drogas nefrotóxicas;
‣ Cessar tabagismo e etilismo;
‣ Aumentar ingestão hídrica e restringir sal na 
dieta (5,5g/dia);
‣ Evitar ingestão de cafeína e derivados;
‣ Evitar exposição desnecessária a estrógenos 
em mulheres.
• Aumento na ingestão de água:
‣ ADH: ação pró-cistogênica ao se ligar aos 
receptores V2;
‣ A diminuição de seu nível sérico poderia 
resultar em efeito protetor;
‣ Estudos randomizados com água estão em 
andamento;
‣ Alvo: 250-280 mOsm/kg/dia.