Tut. P2 - Infecção Viral

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Maria Tereza Trindade Teixeira - Medicina
Tut���a: In�e�ção V�r��
Os vírus são os microrganismos
mais simples e, em geral, os
menores que existem. São
parasitas intracelulares
obrigatórios, que dependem de
sua célula hospedeira para
sobreviver e reproduzir.
Contêm uma quantidade mínima
de informações genéticas, na
forma de DNA ou RNA (mas não
ambos) e possuem uma estrutura
proteica simples (denominada
capsídeo) sendo, em alguns
casos, envolvida por um envelope
de membrana.
São classificados de acordo com o
ác. nucléico que possuem e por
diferenças na estrutura de seus
envoltórios.
Ácido nucleico:
O ácido nucleico dos vírus pode
ser de fita simples ou dupla.
Assim, existem vírus que
apresentam o familiar DNA de
dupla-fita, DNA de fita simples,
RNA de dupla-fita e RNA de fita
simples. Dependendo do vírus, o
ácido nucleico pode ser linear ou
circular. Em alguns vírus (como o
vírus da gripe), o ácido nucleico é
segmentado. A quantidade total
de ácido nucleico varia de poucos
milhares de nucleotídeos até 250
mil nucleotídeos.
Capsídeo e envelope:
O ácido nucleico de um vírus é
protegido por um revestimento
proteico, chamado de capsídeo. A
estrutura do capsídeo é
determinada basicamente pelo
ácido nucleico do vírus e constitui
a maior parte da massa viral,
sobretudo dos vírus menores.
Cada capsídeo é composto de
subunidades proteicas,
denominadas capsômeros. Em
alguns vírus, as proteínas que
compõem os capsômeros são de
um único tipo; em outros, vários
tipos de proteínas podem estar
presentes. A organização dos
capsômeros é característica para
cada tipo de vírus.
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Em alguns vírus, o capsídeo é
envolto por um envelope, que
geralmente consiste em uma
combinação de lipídeos, proteínas
e carboidratos.
Os envelopes podem ou não
apresentar espículas, constituídas
por complexos
carboidrato-proteína que se
projetam da superfície do
envelope. Alguns vírus se ligam à
superfície da célula hospedeira
através das espículas, que são
características tão marcantes de
alguns vírus que podem ser
utilizadas para a identificação. Os
vírus cujos capsídeos não são
envoltos por um envelope são
conhecidos como vírus não
envelopados. Nesse caso, o
capsídeo protege o ácido nucleico
viral do ataque das nucleases
presentes nos fluidos biológicos e
promove a ligação da partícula às
células suscetíveis.
● A interação entre os anticorpos
do hospedeiro e as proteínas
virais inativa o vírus e
interrompe a infecção.
Entretanto, muitos vírus
podem escapar dos anticorpos,
pois os genes que codificam as
proteínas virais de superfície
são suscetíveis a mutações.
● O vírus influenza
frequentemente sofre
alterações em suas espículas. É
por essa razão que se contrai
gripe mais de uma vez.
Morfologia geral:
Os vírus podem ser classificados
em vários tipos morfológicos
diferentes, com base na
arquitetura do capsídeo.
➢ Vírus helicoidal: O ácido
nucleico viral é encontrado
no interior de um capsídeo
oco e cilíndrico que possui
uma estrutura helicoidal. Os
vírus que causam raiva e a
febre hemorrágica Ebola
são helicoidais.
➢ Vírus poliédricos: Muitos
vírus animais, vegetais e
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bacterianos são poliédricos,
isto é, têm muitas faces. O
capsídeo da maioria dos
vírus poliédricos tem a
forma de um icosaedro. O
adenovírus é um exemplo
de um vírus poliédrico com
a forma de um icosaedro.
➢ Vírus envelopado: Como
mencionado anteriormente,
o capsídeo de alguns vírus é
coberto por um envelope.
Os vírus envelopados são
relativamente esféricos.
Quando os vírus helicoidais
e os poliédricos são envoltos
por um envelope são
denominados vírus
helicoidais envelopados ou
vírus poliédricos
envelopados. Um exemplo
de vírus helicoidal
envelopado é o vírus
influenza.
➢ Vírus complexos: Alguns
vírus, particularmente os
vírus bacterianos, têm
estruturas complicadas e
são chamados de vírus
complexos. Um bacteriófago
é um exemplo de um vírus
complexo. Alguns
bacterianos possuem
capsídeos com estruturas
adicionais aderidas.
Taxonomia:
As novas e rápidas técnicas de
sequenciamento de DNA
permitiram que o Comitê
Internacional de Taxonomia Viral
começasse a agrupar os vírus em
famílias com base em seu
genoma e estrutura (os critérios
mais importantes para a
classificação dos vírus são:
hospedeiro, morfologia, e o tipo
de ácido nucleico). O sufixo -virus
é usado para os gêneros, ao passo
que as famílias de vírus recebem o
sufixo -viridae, e as ordens, o
sufixo -ales. No uso formal, os
nomes das famílias e dos gêneros
são usados da seguinte maneira:
família Herpesviridae, gênero
Simplexvirus, Human herpesvirus
2.
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● Uma espécie viral é um grupo
de vírus que compartilham a
mesma informação genética e
o mesmo nicho ecológico, as
espécies virais são designadas
por nomes descritivos
informais, como vírus da
imunodeficiência humana
(HIV), as subespécies (se
existirem) são designadas com
um número (HIV-1).
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Influenzavirus A:
Esse nome se refere ao gênero, e
a ESPÉCIE é o vírus da influenza
tipo A (gripe). Os subtipos
diferem por causa de certas
proteínas localizadas na superfície
do vírus. Cada combinação
corresponde a um subtipo
diferente. Quando falamos de
“vírus da gripe humana”, nos
referimos àqueles subtipos
amplamente disseminados entre
seres humanos. Existem apenas
três subtipos conhecidos de vírus
influenza humano (H1N1, H1N2 e
H3N2). Nesse caso, as alterações
nas proteínas que promovem os
diferentes subtipos acabam por
definir também os seres que
serão afetados por esses subtipos.
Um genoma segmentado
permite o rearranjo dos genes
virais e a criação de novos vírus
influenza A se partículas virais de
duas espécies diferentes
infectarem a mesma pessoa ou
animal.
● Se um porco é infectado com
um vírus influenza humano e
um vírus influenza aviário ao
mesmo tempo, os vírus podem
sofrer rearranjo e gerar um
novo vírus, que tem a maioria
dos genes do vírus humano, à
exceção de uma
hemaglutinina e/ou uma
neuraminidase proveniente do
vírus aviário. O novo vírus
resultante poderia então
infectar seres humanos e se
disseminar entre as pessoas,
mas apresentaria as proteínas
de superfície (hemaglutinina
e/ou neuraminidase) não
observadas previamente em
vírus influenza que infectam
seres humanos.
Gripe:
É causada pelo vírus influenza.
Seus sintomas geralmente
aparecem de forma repentina,
com febre, vermelhidão no rosto,
dores no corpo e cansaço. Entre o
segundo e o quarto dias os
sintomas do corpo tendem a
diminuir enquanto os sintomas
respiratórios aumentam,
aparecendo com freqüência uma
tosse seca. Como no resfriado, na
gripe a presença de secreções
nasais e espirros é comum.
O vírus da gripe pertence à família
Orthomyxoviridae, que
compreende os vírus influenza A,
B e C, os quais comprometem
aves e mamíferos. Duas proteínas
da cápsula viral são empregadas
para classificar o vírus influenza: 1.
hemaglutinina (H), responsável
pela adesão do vírus na célula do
hospedeiro; e 2. neuraminidase
(N), que insere o material genético
do vírus na célula infectada. Os
números após as letras H e N
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especificam a cepa à qual
pertence o vírus (H1N1, H2N2 e
H3N2).
Entre humanos, a gripe é
transmitida, principalmente, pela
tosse e pelos espirros, mas
também pode ser transmitida por
saliva e secreções nasais.
O risco de transmissão situa-se
entre 24 horas antes do início dos
sintomas e três dias após o
término da febre. O período de
incubação dura de um a quatro
dias.
Os sintomas mais comuns são
calafrios, febre, dor de garganta,
rinorreia, mialgias, artralgia,
cefaleia, tosse seca, fadiga e
mal-estar. Pode haver, também,
diarreia, vômitos, rouquidão e
hiperemia conjuntival. As queixas
respiratórias, exceto a tosse, ficam
mais evidentes com a progressão
da doença e mantêm-se por três a
quatro dias após o
desaparecimento da febre. A tosse
pode durar algumas semanas.
Em geral, os sintomas da gripe
(exceto a tosse, a fadiga e o
mal-estar) desaparecemem uma
semana, mas podem surgir
complicações, como sinusite, otite,
piora de comorbidades crônicas
(p. ex., asma, insuficiência
cardíaca, diabetes) e pneumonia.
Particularmente em crianças,
idosos e imunocomprometidos,
há risco de causar pneumonia
fatal.
As altas taxas de mutação no
genoma do vírus influenza geram
diversidade antigênica e novos
subtipos virais, possibilitando o
escape das vacinas e a resistência
aos antivirais.
Resfriado:
Os principais agentes são os vírus:
Sincicial respiratório (VSR),
Adenovírus e Rinovírus. O quadro
de resfriado inicia com dor de
garganta, febre baixa, tosse seca,
espirros e coriza hialina, porém, o
estado geral é muito bom e
apresenta duração de poucos dias.
O RV pertence à família dos
picornavírus, que é dividida em
três espécies: RV-A, B e C.
Costumam circular na população
durante todo o ano, e seu período
de incubação é estimado em 1,9
dias.
Quando não comprometem
asmáticos, os sintomas do
resfriado comum estão limitados
ao trato respiratório superior.
Rinorreia e obstrução nasal são os
proeminentes, e estão associados
à resposta inflamatória
neutrofílica combinada ao
aumento da permeabilidade
vascular e da secreção de muco.
Diferentemente de outros vírus
respiratórios (influenza e sincicial
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respiratório), o RV não destrói a
barreira epitelial das vias aéreas.
➢ Tratamento: O tratamento
é puramente sintomático e
não há indicação de
antibiótico. Corticosteroides
orais ou inalatórios,
anti-histamínicos, codeína e
inalação de vapor d’água
não têm valor,
particularmente em
crianças.
Rinofaringite aguda:
Doença infecciosa de vias aéreas
superiores mais comum na
infância, geralmente é
autolimitada e apresenta boa
evolução. Espera-se de cinco a oito
episódios por ano nas crianças
menores de cinco anos.
Causada quase que
exclusivamente por vírus. Entre as
centenas deles, os mais
frequentes são rinovírus,
coronavírus, vírus sincicial
respiratório (VSR), parainfluenza,
influenza, coxsackie, adenovírus
e outros mais raros. Alguns
agentes, como o VSR e o
adenovírus, podem estar
associados à evolução para
infecção de vias aéreas inferiores.
Pode ocorrer obstrução dos óstios
dos seios paranasais e tubária,
permitindo, por vezes, a instalação
de infecção bacteriana secundária
(sinusite e otite média aguda).
A gripe, causada pelo vírus da
influenza, costuma ser classificada
separadamente do resfriado
comum, caracterizando-se por um
quadro de IVAS com maior
repercussão clínica.
Sinais e sintomas: A rinofaringite
pode iniciar com dor de garganta,
coriza, obstrução nasal, espirros,
tosse seca e febre de intensidade
variável. Alguns pacientes com
essa infecção têm o seu curso sem
a presença de febre.
Determinados tipos de vírus
podem também causar diarréia.
Ao exame físico, percebe-se
congestão da mucosa nasal e
faríngea e hiperemia das
membranas timpânicas.
Tratamento: Repouso no período
febril, hidratação e dieta conforme
aceitação, higiene e desobstrução
nasal, umidificação do ambiente,
antitérmico e analgésico.
Sinusite aguda:
Infecção bacteriana dos seios
paranasais, com duração menor
de 30 dias.
Os seios paranasais são
constituídos por cavidades
pertencentes a quatro estruturas
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ósseas: maxilar, etmoidal, frontal e
esfenoidal. Estas cavidades
comunicam-se com as fossas
nasais através de pequenos
orifícios (óstios). Os seios mais
frequentemente comprometidos
são o maxilar e etmoidal.
Os agentes bacterianos mais
comuns são o Streptococcus
pneumoniae, o Haemophilus
influenzae não-tipável e a
Moraxella catarrhalis. Agentes
infecciosos virais podem estar
associados a quadros de sinusite.
Crianças com rinite alérgica, ou
outros fatores de risco têm maior
propensão a episódios recorrentes
ou crônicos de sinusite.
Sinais e sintomas: Halitose, tosse
diurna, com piora à noite. Em
alguns casos, pode ocorrer febre.
Nas formas moderadas a graves,
as manifestações citadas podem
ser mais intensas,
acompanhando-se de edema
palpebral, cefaléia, prostração,
desconforto ou dor, espontâneos
ou provocados, no local do(s)
seio(s) afetado(s) ou nos dentes.
Ao exame do nariz, pode
constatar-se congestão da
mucosa e presença de secreção
purulenta no meato médio.
Tratamentos: Repouso inicial,
umidificação do ar em lugares
muito secos, analgésico e
antitérmico: acetaminofeno ou
ibuprofeno, descongestionantes
tópicos ou sistêmicos. Além de
antimicrobianos e talvez
tratamento cirúrgico.
Faringoamigdalitis aguda
estreptocócica:
É uma infecção aguda da
orofaringe, na maioria das vezes,
produzida por um estreptococo
beta-hemolítico, o Streptococcus
pyogenes do grupo A. O meio
mais comum de contágio é pelo
contato direto com o doente, por
secreções respiratórias.
A importância desta doença está
no fato de que, além das
complicações provocadas
diretamente pela infecção, ela
pode desencadear reações como
febre reumática (FR) e
glomerulonefrite difusa aguda
(GNDA), conforme o tipo de cepa.
Sinais e sintomas: O início é mais
ou menos súbito, com febre alta,
dor de garganta, prostração,
cefaléia, calafrios, vômitos e dor
abdominal. Na inspeção da
orofaringe, há congestão intensa e
aumento de amígdalas, com
presença de exsudato purulento e
petéquias no palato.
Tratamento: Repouso no período
febril, estimular ingestão de
líquidos não ácidos e não
gaseificados e de alimentos
pastosos, de preferência frios ou
gelados, analgésico e antitérmico:
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acetaminofeno ou ibuprofeno,
irrigação da faringe com solução
salina isotônica morna. Além dos
antibióticos, as primeiras escolhas
são a penicilina G ou a amoxicilina.
Laringite viral aguda:
Denominada de crupe viral, essa
laringite é uma inflamação da
porção subglótica da laringe, que
ocorre durante uma infecção por
vírus respiratórios. A congestão e
edema dessa região acarretam
um grau variável de obstrução da
via aérea.
O vírus parainfuenza I e II e o vírus
sincicial respiratório são os
agentes causais mais comuns.
Adenovírus, influenza A e B e vírus
do sarampo também podem estar
envolvidos.
Sinais e sintomas: Coriza,
obstrução nasal, tosse seca e febre
baixa, vai evoluindo para tosse
rouca, disfonia, afonia ou choro
rouco e estridor inspiratório. Em
casos de obstrução mais grave,
surge estridor mais intenso,
tiragem supraesternal, batimentos
de asa do nariz, estridor
expiratório e agitação. Nos casos
extremos, além de intensa
dispnéia e agitação, surgem
palidez, cianose, torpor,
convulsões, apnéia e morte.
Tratamento:
● Casos leves: tratamento
domiciliar ou ambulatorial.
Alimentação leve, com
pequenas porções e
frequentes, hidratação.
● Casos moderados a graves
(1% a 5% dos casos
necessitam de atendimento
de emergência):
encaminhar para unidade
de emergência hospitalar.
Sintomas e sinais de
gravidade: suspeita de
epiglotite, estridor
progressivo, estridor
importante em repouso,
retrações torácicas,
agitação, febre alta, toxemia,
palidez, cianose ou torpor.
Otite média aguda:
São a causa mais comum de
procura de atendimento médico e
uso de antibióticos em crianças. É
a inflamação da mucosa que
reveste a cavidade timpânica.
Destaque para três agentes: S.
pneumoniae, H. influenzae
não-tipáveis e M. catarrhalis
(bactérias).
Sinais e sintomas: mão no
ouvido, rinorréia, inapetência,
vômitos, diarréia, entre outros. Em
lactentes são comuns febre,
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irritabilidade, choro e dificuldade
para sugar. À otoscopia a presença
de inflamação e líquido (efusão)
na orelha média. Otorréia
purulenta ocorre se houver
perfuração da membrana.
Tratamento: Atualmente, a
amoxicilina é considerada como
primeira opção terapêutica para
OMA devido a seu baixo custo,
espectro de ação, boa penetração
na orelha média, facilidade de
administração e baixa taxa de
eventos adversos. Devem-se
reservar os antibióticos de amplo
espectro para casos de falha
terapêutica ou situações de alto
risco.
Os vírus, da mesma maneira que
outros organismos, precisam se
multiplicar para continuarseu
ciclo infeccioso e se disseminar
para novos hospedeiros. Todos os
vírus necessitam de uma célula
viva que forneça pelo menos parte
do maquinário necessário para
esse processo.
Curva de crescimento viral:
● No primeiro evento mostrado
o vírus desaparece, como
representado pela linha
contínua que decai até o eixo x.
● Apesar de a partícula viral não
estar mais presente, o ácido
nucleico viral continua a
funcionar e começa a se
acumular no interior da célula,
como indicado pela linha
tracejada.
● O tempo no qual nenhum
vírus é encontrado no interior
da célula é conhecido como
período de eclipse. O período
de latência, em contrapartida,
é definido pelo tempo do início
da infecção até o
aparecimento do vírus ex-
tracelularmente.
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Adsorção, penetração e
desnudamento:
As proteínas da superfície do
vírion ligam-se a receptores
protéicos específicos na superfície
da célula. A especificidade dessa
ligação determina o espectro de
hospedeiro do vírus.
Os receptores para vírus na
superfície celular são proteínas
que possuem outras funções na
vida da célula.
! Os poliovírus podem entrar
somente em células de seres
humanos e outros primatas, ao passo
que o vírus da raiva pode entrar em
todas as células de mamíferos.
A partícula viral penetra por meio
de seu englobamento por uma
vesícula pinocitótica, dentro da
qual o processo de desnudamento
se inicia. O pH baixo no interior da
vesícula favorece o
desnudamento. No
desnudamento o capsídeo é
removido pelas enzimas celulares
existentes nos lisossomos,
expondo o genoma viral.
O rompimento da vesícula ou a
fusão da camada externa do vírus
com a membrana da vesícula
deposita o cerne do vírus no
citoplasma.
Síntese viral:
A síntese viral compreende a
formação das proteínas
estruturais e não estruturais a
partir dos processos de
transcrição e tradução .
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Nos vírus inseridos nas classes
DNA de fita dupla, RNA de fita
dupla, RNA de fita simples positiva
e RNA de fita simples negativa, o
processo de tradução do RNA
mensageiro ocorre no citoplasma
da célula hospedeira. Já nos vírus
da classe DNA de fita simples
positiva, este processo ocorre no
núcleo.
Em todas estas classes, o RNA
mensageiro sintetizado vai se ligar
aos ribossomas, codificando a
síntese das proteínas virais.
As primeiras proteínas a serem
sintetizadas são chamadas de
estruturais, pois vão formar a
partícula viral. As tardias são as
proteínas não estruturais, que
participam do processo de
replicação viral.
Na classe RNA de fita simples
positiva, os vírus de RNA realizam
a transcrição reversa formando o
DNA complementar
(RNA>DNA>RNA), devido a
presença da enzima transcriptase
reversa (família Retroviridae).
Montagem e maturação:
Nessa fase, as proteínas vão se
agregando ao genoma, formando
o nucleocapsídeo. A maturação
consiste na formação das
partículas virais completas, que,
em alguns casos, requerem a
obtenção do envoltório lipídico ou
envelope.
Este processo, dependente de
enzimas tanto do vírus quanto da
célula hospedeira, pode ocorrer no
citoplasma ou no núcleo da célula.
De uma forma geral, os vírus que
possuem genoma constituído de
DNA condensam as suas partes
no núcleo, enquanto os de RNA,
no citoplasma.
Liberação:
A saída do vírus da célula pode
ocorrer por lise celular ou
brotamento. Na lise celular (ciclo
lítico), a quantidade de vírus
produzida no interior da célula é
tão grande que a célula se rompe,
liberando novas partículas virais
que vão entrar em outras células.
Geralmente, os vírus não
envelopados realizam este ciclo,
ao passo que os envelopados
saem da célula por brotamento.
Neste caso, os nucleocapsÌdeos
migram para a face interna da
membrana celular e saem por
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brotamento, levando parte da
membrana.
Observação: Replicação dos
bacteriófagos
Em relação aos bacteriófagos, nos
dois ciclos (lítico e lisogênico), as fases
de replicação são quase idênticas.
Entretanto, no ciclo lítico, o vírus
insere o seu material genético na
célula hospedeira, onde as funções
normais desta são interrompidas pela
inserção do ácido nucleico viral,
produzindo tantas partículas virais
que ao encher demasiadamente a
célula, a arrebenta, liberando um
grande número de novos vírus.
Concluindo, no ciclo lítico há uma
rápida replicação do genoma viral,
montagem e liberação de vírus
completos, levando a lise celular, ou
seja, a célula infectada rompe-se e os
novos vírus são liberados.
No lisogênico, o vírus insere seu
ácido nucleico na célula hospedeira,
onde este torna-se parte do DNA da
célula infectada e a célula continua
com suas funções normais. Durante a
mitose, o material genético da célula
com o do vírus incorporado sofre
duplicação, gerando células-filhas
com o genoma. Logo, a célula
infectada transmite as informações
genéticas virais sempre que passar
por mitose e todas as células estarão
infectadas também.
Os vírus tipicamente infectam
vários tipos celulares, por
endocitose mediada por receptor,
após a ligação a moléculas de
superfície celular normais. Os
vírus podem causar lesão tecidual
e doença por diversos
mecanismos. A replicação viral
interfere na síntese proteica e na
função celular normal, leva à lesão
e, por fim, à morte da célula
infectada. Esse resultado é um
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tipo de efeito citopático dos vírus,
e a infecção é dita lítica porque a
célula infectada é lisada. Os vírus
podem estimular respostas
inflamatórias que causam dano
aos tecidos. Os vírus também
podem causar infecções latentes.
Imunidade Inata ao vírus:
Os principais mecanismos da
imunidade inata contra vírus são a
inibição da infecção por
interferons do tipo I e o killing das
células infectadas mediado por
células NK.
A infecção por muitos vírus está
associada à produção de
interferons (IFNs) do tipo I pelas
células infectadas, bem como por
células dendríticas em resposta
aos produtos virais. Diversas vias
bioquímicas disparam a produção
de IFN. Entre essas vias, estão o
reconhecimento de RNA e DNA
viral por receptores do tipo Toll
endossômicos.
Essas vias convergem na ativação
de proteínas quinases que, por
sua vez, ativam fatores de
transcrição reguladores de
interferon, que estimulam a
transcrição do gene de IFN. Os
IFNs do tipo I atuam inibindo a
replicação viral tanto em células
infectadas como em células não
infectadas.
As células NK matam células
infectadas por vírus e constituem
um importante mecanismo de
imunidade contra vírus no início
do curso da infecção, antes de as
respostas imunes adaptativas
terem se desenvolvido. A
expressão de MHC de classe I
frequentemente é “desligada” nas
células infectadas por vírus, como
um mecanismo para escapar dos
linfócitos T citotóxicos. Isso
permite que as células NK matem
as células infectadas, uma vez que
a ausência de classe I libera as
células NK de um estado normal
de inibição. A infecção viral
também pode estimular a
expressão de ligantes de célula NK
nas células infectadas.
Imunidade Adaptativa aos
Vírus:
A imunidade adaptativa contra
infecções virais é mediada por
anticorpos, os quais bloqueiam a
ligação e a entrada do vírus nas
células hospedeiras, e por CTLs,
que eliminam a infecção
destruindo as células infectadas.
Os anticorpos são efetivos contra
os vírus somente durante o
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estágio extracelular das vidas
desses microrganismos. Os vírus
podem ser extracelulares antes de
infectar as células hospedeiras, ou
quando são liberados das células
infectadas por brotamento viral ou
com a morte das células
infectadas.
Os anticorpos antivirais se ligam
ao envelope viral ou aos antígenos
do capsídeo e atuam
principalmente como anticorpos
neutralizadores, para prevenir a
fixação e entrada dos vírus nas
células hospedeiras. Assim, os
anticorpos previne tanto a
infecção inicial como a
disseminação célula à célula.
Os anticorpos secretados,
especialmente do isotipo IgA, são
importantes para neutralizar os
vírus juntos aostratos respiratório
e intestinal.
Além da neutralização, os
anticorpos podem opsonizar
partículas virais e promover sua
eliminação pelos fagócitos. A
ativação do complemento
também pode participar na
imunidade viral mediada por
anticorpos, principalmente via
promoção de fagocitose e,
possivelmente, pela lise direta dos
vírus contendo envelopes
lipídicos.
A importância da imunidade
humoral na defesa contra
infecções virais é sustentada pela
observação de que a resistência a
um vírus particular, induzida por
infecção ou vacinação, costuma
ser específica para o tipo
sorológico (anticorpo-definido) do
vírus.
Os anticorpos neutralizantes
bloqueiam a infecção viral das
células e a disseminação viral
célula à célula, entretanto, depois
que os vírus entram e passam a se
replicar no meio intracelular,
tornam-se inacessíveis aos
anticorpos. Portanto, a imunidade
humoral induzida por infecção
prévia ou vacinação é capaz de
conferir proteção aos indivíduos a
partir da infecção viral, mas por si
só não consegue erradicar uma
infecção estabelecida.
A eliminação de vírus residentes
nas células é mediada por CTLs
que matam as células infectadas.
A principal função fisiológica dos
CTLs é a vigilância contra a
infecção viral. A maioria dos CTLs
vírus-específicos são células T CD8
+ que reconhecem peptídeos
virais citosólicos, em geral
sintetizados endogenamente,
apresentados por moléculas de
MHC classe I. Se a célula infectada
for uma célula tecidual e não uma
célula apresentadora de antígeno,
como uma célula dendrítica, a
célula infectada pode ser
fagocitada pela célula dendrítica
que processa os antígenos virais e
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os apresenta às células T CD8+
naive.
A diferenciação integral dos CTLs
CD8 + muitas vezes requer
citocinas produzidas por células
auxiliares CD4 + ou
coestimuladores expressos em
células infectadas.
As células T CD8 + sofrem uma
intensa proliferação durante a
infecção viral, e a maioria das
células que proliferaram são
específicas para alguns peptídeos
virais. Os efeitos antivirais dos CTLs
são devidos principalmente ao
killing das células infectadas,
porém outros mecanismos são a
ativação de nucleases nas células
infectadas, as quais degradam os
genomas virais, e também à
secreção de citocinas, como o
IFN-γ, que ativa fagócitos e pode
ter alguma atividade antiviral.
Nas infecções latentes, o DNA
viral persiste nas células
hospedeiras, porém o vírus não se
replica nem mata as células
infectadas. A latência
frequentemente é um estado de
equilíbrio entre infecção e
resposta imune. Os CTLs gerados
em resposta ao vírus podem
controlar a infecção, mas são
incapazes de erradicá-la. Como
resultado, os vírus persistem nas
células infectadas, às vezes, por
toda a vida do indivíduo.
A reativação da infecção está
associada à expressão de genes
virais responsáveis pelos efeitos
citopáticos e pela disseminação
do vírus. Esses efeitos citopáticos
podem incluir a lise das células
infectadas ou a proliferação
descontrolada das células.
Qualquer deficiência na resposta
imune do hospedeiro pode
resultar em falha no controle de
uma infecção latente reativada.
! Em algumas infecções virais, a lesão
tecidual pode ser causada por CTLs.
Certo grau de imunopatologia
acompanha as respostas do
hospedeiro a muitas (se não a
maioria das) infecções virais. Um
modelo experimental de uma doença
cuja patologia é primariamente
devida à resposta imune do
hospedeiro é a infecção pelo vírus da
coriomeningite linfocítica em
camundongos, que induz inflamação
das meninges medulares espinais. O
vírus infecta as células meníngeas,
mas é não citopático e não lesa
diretamente as células infectadas. O
vírus estimula o desenvolvimento de
CTLs vírus-específicos que matam as
células meníngeas infectadas
durante uma tentativa fisiológica de
erradicar a infecção. Portanto, a
meningite se desenvolve em
camundongos normais com sistemas
imunes intactos, entretanto os
camundongos deficientes em células
T não desenvolvem a doença e, em
vez disso, se tornam portadores do
vírus. Essa observação parece
contradizer a situação usual, em que
indivíduos imunodeficientes são mais
16
Maria Tereza Trindade Teixeira - Medicina
suscetíveis a doenças infecciosas do
que os indivíduos normais.
Imuno Evasão por vírus:
Os vírus desenvolveram
numerosos mecanismos para
evadir a imunidade do hospedeiro.
● Os vírus podem alterar
seus antígenos e, portanto,
deixarem de ser alvos das
respostas imunes: Os
antígenos afetados são mais
comumente glicoproteínas
de superfície reconhecidas
por anticorpos, porém os
epítopos podem sofrer
variação. Os principais
mecanismos de variação
antigênica são as mutações
pontuais e o rearranjo dos
genomas, que levam à
deriva antigênica e à
variação antigênica. Esses
processos são de grande
importância na
disseminação do vírus
influenza.
● Alguns vírus inibem a
apresentação de antígenos
proteicos citosólicos
associados ao MHC de
classe I. Os vírus produzem
várias proteínas que
bloqueiam diferentes etapas
no processamento,
transporte e apresentação
do antígeno. A inibição da
apresentação antigênica
bloqueia a montagem e
expressão de moléculas de
MHC de classe I e a exibição
de peptídeos virais. Como
resultado, as células
infectadas por esses vírus
não podem ser
reconhecidas nem mortas
por CTLs CD8 +.
● Alguns vírus produzem
moléculas que inibem a
resposta imune. Os
poxvírus codificam
moléculas que são
secretadas por células
infectadas e se ligam a
várias citocinas, incluindo
IFN-γ, TNF, IL-1, IL-18 e
quimiocinas. As proteínas
ligantes de citocinas podem
atuar como antagonistas
competitivos das citocinas.
● Algumas infecções virais
crônicas estão associadas
à falha das respostas de
CTLs, chamada exaustão, a
qual permite a persistência
viral. A estimulação
antigênica persistente pode
levar à regulação positiva de
receptores inibidores da
célula T. Há evidência de
exaustão da célula T CD8 +
em infecções virais
humanas crônicas, incluindo
as infecções por HIV e pelo
vírus da hepatite.
● Os vírus podem infectar e
destruir ou inativar células
imunocompetentes. O
exemplo evidente é o HIV,
que sobrevive infectando e
eliminando as células T CD4
17
Maria Tereza Trindade Teixeira - Medicina
+, principais indutoras das
respostas imunes a
antígenos protéicos.
Os diferentes sinais e sintomas da
doença viral observados em um
hospedeiro são determinados por
características específicas do
agente, e também do hospedeiro,
as quais são influenciadas por
fatores genéticos de ambos. A
patogênese viral refere-se à
interação de fatores virais e do
hospedeiro, que levam à produção
de doenças. Um vírus patogênico
tem que ser capaz de infectar e
causar sinais da doença em um
hospedeiro suscetível.
No processo da patogênese viral
podemos observar doenças mais
severas ou mais brandas. Isso
ocorre devido à existência de
cepas virais mais ou menos
virulentas(capacidade de um
agente infeccioso produzir efeitos
graves ou fatais), ou às diferentes
respostas imunológicas do
hospedeiro.
Transmissão:
Os vírus são transmitidos para um
indivíduo por várias rotas
diferentes, e suas portas de
entrada são variadas.
● Disseminação pessoa a
pessoa: ocorre pela
transferência de secreções
respiratórias, saliva, sangue
ou sêmen e pela
contaminação fecal de água
e de alimentos.
● Entre mãe e filho: no útero
por meio da placenta, no
momento do nascimento
ou durante a amamentação.
A transmissão entre mãe e
filho é denominada
transmissão vertical.
● Transmissão de animais
para seres humanos: pode
ocorrer tanto diretamente
pela mordida de um
hospedeiro reservatório,
como na raiva, quanto
indiretamente por meio da
picada de um inseto-vetor,
como um mosquito, que
transfere o vírus de um
reservatório animal para
uma pessoa.
Rotas de entrada:
As portas de entrada para os
patógenos incluem as
membranas mucosas, a pele e a
deposição direta sob a pele ou as
membranas. Mesmo após
entrarem no corpo, os
microrganismos não
necessariamente causam
doenças. A ocorrência de doenças
depende de vários fatores, e a
18
Maria TerezaTrindade Teixeira - Medicina
porta de entrada é apenas um
deles.
Muitos patógenos têm uma porta
de entrada preferencial, a qual é
um pré-requisito para serem
capazes de causar doenças. Se
eles entrarem no organismo por
outra porta de entrada, a doença
talvez não ocorra.
Membranas mucosas: Muitas
bactérias e vírus têm acesso ao
corpo pela penetração das
membranas mucosas que
revestem os tratos respiratório,
gastrintestinal, urogenital e a
conjuntiva. A maioria dos
patógenos entra no hospedeiro
via mucosas dos tratos gastrintes-
tinal e respiratório.
O trato respiratório é a porta de
entrada mais fácil e
frequentemente utilizada pelos
microrganismos infecciosos. Mi-
cróbios são inalados para dentro
da cavidade nasal ou boca em
gotículas de umidade e partículas
de pó. As doenças mais
comumente adquiridas através do
trato respiratório incluem o
resfriado comum, pneumonia,
tuberculose, gripe (influenza) e
sarampo.
Os microrganismos podem ter
acesso ao trato gastrintestinal
através de água, alimentos ou
dedos contaminados. A maioria
dos micróbios que entram no
corpo por essa via é destruída pelo
ácido clorídrico (HCl) e pelas
enzimas presentes no estômago,
ou pela bile e enzimas no intestino
delgado. Os micróbios no trato
gastrointestinal podem causar
poliomielite, hepatite A, febre
tifoide, disenteria amebiana,
giardíase, shiguelose (disenteria
bacilar) e cólera.
O trato urogenital é a porta de
entrada de patógenos que são
sexualmente transmissíveis.
Alguns micróbios que causam
ISTs podem entrar no organismo
através das membranas mucosas
íntegras. Outros requerem a
presença de cortes ou abrasões de
algum tipo. Exemplos de DSTs
incluem a infecção pelo HIV,
verrugas genitais, cla- mídia,
herpes, sífilis e gonorreia.
A conjuntiva é uma membrana
mucosa delicada que reveste as
pálpebras e cobre a parte branca
dos globos oculares. Embora seja
uma barreira relativamente
eficiente contra infecções, certas
doenças, como a conjuntivite, o
tracoma e a oftalmia neonatal,
podem ser adquiridas pela
conjuntiva.
Pele: A pele íntegra é
impenetrável para a maioria dos
microrganismos. Alguns
micróbios podem ter acesso ao
corpo através de aberturas na
pele, como folículos pilosos e
19
Maria Tereza Trindade Teixeira - Medicina
ductos sudoríparos. Sua proteção
se deve ao epitélio estratificado da
pele, pH, ácidos graxos (gordura),
secreÁıes (suor), e os pêlos que
revestem a epiderme.
Via parenteral: Outros
microrganismos podem ter acesso
ao corpo quando são depositados
diretamente nos tecidos SOB a
pele ou nas membranas mucosas,
quando essas barreiras são
penetradas ou danificadas. Essa
rota é chamada de via parenteral.
Perfurações, injeções, mordidas,
cortes, ferimentos, cirurgias e
rompimento da pele ou das
membranas mucosas por edemas
ou ressecamentos podem
estabelecer vias parenterais. O
HIV, os vírus que causam
hepatites, e as bactérias que
causam tétano e gangrena
podem ser transmitidos
parenteralmente.
Tropismo:
Se configura como sendo a
predileção de alguns vírus por
determinada célula ou tecido. A
presença ou ausência de
receptores celulares determina o
tropismo viral, ou seja, o tipo de
célula em que são capazes de ser
replicados.
Disseminação:
A maior parte das infecções virais
pode ser localizada na porta de
entrada ou disseminada
sistemicamente pelo corpo. O
melhor exemplo de uma infecção
localizada é o resfriado comum
causado por rinovírus, que envolve
apenas o trato respiratório
superior. Já a gripe, causada pelo
vírus influenza, afeta
principalmente os tratos
respiratórios superior e inferior.
Infecção localizada: os vírus
infectam as células no local de
entrada, replicando-se e
disseminando-se para as células
vizinhas, mas não para o sangue e
nem para o resto do corpo.
Uma infecção localizada exige
uma abordagem diferente da
infecção sistêmica em relação ao
diagnóstico, tratamento e
vacinação. Frequentemente, o
diagnóstico requer amostras do
local da infecção – fezes, e não
sangue, são necessárias para
diagnosticar a infecção por
rotavírus, por exemplo. O
tratamento geralmente requer
medidas locais, como remoção
cirúrgica, aplicação local de
fármacos ou substâncias
químicas.
Exemplos de infecções localizadas
incluem a infecção pelo rinovírus,
que se multiplica localmente no
trato respiratório, mas não
sistemicamente. O papilomavírus
causa infecção localizada nas
células epidérmicas. O rotavírus
causa infecção local no trato
20
Maria Tereza Trindade Teixeira - Medicina
gastrointestinal, mas não se
dissemina.
Infecção sistêmica: em geral o
vírus se multiplica localmente nas
membranas mucosas durante
vários dias, drenando, depois, para
os linfonodos regionais através do
sistema linfático. Neste, ele se
multiplica novamente, e em
seguida é liberado no sangue.
Essa é a viremia primária. A
seguir, ele se dissemina pelo
corpo, multiplicando-se em
órgãos e tecidos permissivos. Isso
permite que seja produzida uma
alta concentração de vírus, que
entra no sangue, causando a
viremia secundária.
Então eles se disseminam para
órgãos-alvo, como a pele, no caso
da varicela, e nesse período o
quadro clínico típico da doença
geralmente se manifesta. A
viremia secundária desencadeia
uma resposta imune significativa,
que tenta controlar a infecção. No
caso de caxumba e rubéola, isso
geralmente é eficaz; no caso do
HIV, o sistema imunológico não
elimina o vírus do corpo.
O diagnóstico de uma infecção
sistêmica leva em consideração os
locais de multiplicação e não
apenas os locais de manifestação
dos sintomas. Uma infecção
sistêmica resulta em uma
resposta de anticorpos mais
consistente, tornando a sorologia
uma ferramenta muito mais útil.
O tratamento específico, se existir,
geralmente é sistêmico. Medidas
preventivas podem ser
direcionadas ao local da
multiplicação primária, ou ser
direcionado para uma resposta
imune sistêmica.
Danos teciduais:
A infecção de uma célula
hospedeira por um vírus animal
21
Maria Tereza Trindade Teixeira - Medicina
geralmente leva a célula à morte.
A morte pode ser causada pelo
acúmulo de uma grande
quantidade de vírus em
multiplicação, pelos efeitos de
proteínas virais na permeabilidade
da membrana plasmática da
célula hospedeira ou pela inibição
da síntese de DNA, RNA ou
proteínas celulares.
Os efeitos visíveis da infecção viral
são conhecidos como efeitos
citopáticos (ECPs). Aqueles
efeitos citopáticos que resultam
na morte celular são chamados de
efeitos citocidas, e aqueles que
resultam em dano celular sem
que ocorra morte são chamados
de efeitos não citocidas. Os ECPs
são usados para o diagnóstico de
muitas infecções virais.
Os efeitos citopáticos variam de
acordo com o vírus. Uma das
diferenças é o ponto no ciclo da
infecção viral em que o efeito
ocorre. Algumas infecções virais
resultam em mudanças precoces
na célula hospedeira; em outras
infecções, essas mudanças não
são visualizadas até estágios bem
mais tardios.
● A síntese macromolecular
da célula hospedeira é
interrompida.
● Os vírus induzem os
lisossomos da célula
hospedeira a liberarem suas
enzimas, resultando na
destruição de componentes
intracelulares e na morte da
célula.
● Muitas infecções virais
induzem mudanças
antigênicas na superfície
das células infectadas. Essas
mudanças geram uma
resposta de anticorpos do
hospedeiro contra as células
infectadas.
● Alguns vírus induzem
mudanças cromossômicas
na célula hospedeira.
Algumas infecções virais,
por exemplo, causam danos
nos cromossomos celulares,
principalmente a ruptura
desses cromossomos.
Evasão:
Esses processos são normalmente
denominados imunoevasão.
Alguns vírus codificam receptores
para vários mediadores de
imunidade como interleucina 1
(IL-1) e fator de necrose tumoral
(TNF). Quando liberadas da célula
infectada por vírus, essas
proteínas ligam-se aos
imunomediadores e bloqueiam
sua capacidade de interagir com
receptores em seus alvos corretos,
as células imunes que medeiam
as defesas do hospedeiro contra
infecções virais. Essas proteínas
codificadas por vírus que
bloqueiam imunomediadores do
hospedeiro são geralmente
chamadasde receptores isca.
22
Maria Tereza Trindade Teixeira - Medicina
Além disso, alguns vírus (p. ex.,
vírus da imunodeficiência
humana [HIV]) são capazes de
reduzir a expressão de proteínas
do MHC (complexo principal de
histocompatibilidade) de classe I,
dessa forma reduzindo a
habilidade de células T citotóxicas
de matar células infectadas por
vírus.
Outros vírus são capazes de inibir
a ação do complemento. Vários
vírus sintetizam RNAs que
bloqueiam a fosforilação de um
fator de iniciação (eIF-2), o que
reduz a capacidade de os
interferons bloquearem a
replicação viral.
O vírus Ebola ebola sintetiza duas
proteínas, uma das quais bloqueia
a indução de interferons, ao passo
que a outra bloqueia sua ação.
Coletivamente, esses fatores virais
são chamados de virocinas.
Uma terceira forma importante
pela qual os vírus evadem as
defesas do hospedeiro é pela
exibição de tipos antigênicos
múltiplos (também conhecidos
como sorotipos múltiplos). A im-
portância clínica de um vírus
possuir múltiplos sorotipos é que
um paciente pode ser infectado
com um sorotipo, recuperar-se e
apresentar anticorpos que o
protegerão de infecções por esse
so- rotipo no futuro; entretanto,
essa pessoa ainda pode ser
infectada por outro sorotipo
daquele vírus.
Períodos de infecção:
● No primeiro evento mostrado
o vírus desaparece, como
representado pela linha
contínua que decai até o eixo x.
● Apesar de a partícula viral não
estar mais presente, o ácido
nucleico viral continua a
funcionar e começa a se
acumular no interior da célula,
como indicado pela linha
tracejada.
● O tempo no qual nenhum
vírus é encontrado no interior
da célula é conhecido como
período de eclipse. O período
de latência, em contrapartida,
é definido pelo tempo do início
da infecção até o
aparecimento do vírus ex-
tracelularmente.
23
Maria Tereza Trindade Teixeira - Medicina
Infecção aguda primária: Em
uma infecção viral aguda o vírus
se multiplica sem que o sistema
imunológico tenha qualquer
memória dos antígenos desse
vírus. Portanto, inicialmente, o
corpo precisa contar com a
resposta imune natural.
Logo após a infecção, conforme os
níveis virais estejam aumentando,
o sistema imune desenvolve uma
resposta, desencadeando tanto
uma resposta imune celular como
humoral. A IgM geralmente
aparece primeiro, desaparecendo
após a infecção aguda; a IgG
aparece após a IgM, podendo
continuar presente por longos
períodos, às vezes, a vida toda.
Dependendo do local, outras
imunoglobulinas, como a IgA nas
superfícies mucosas, podem ser
significativas no controle da
infecção e na prevenção da
reinfecção.
Em geral, os sintomas coincidem
com o período de multiplicação
viral, e geralmente desaparecem
depois que o vírus foi eliminado.
Infecção aguda secundária:
Quando uma reinfecção ocorre
com o mesmo vírus, o sistema
imune é capaz de responder
rapidamente devido à memória
imunológica. A multiplicação viral
é suprimida mais rapidamente do
que na infecção primária e seus
níveis geralmente não se tornam
significativos. Muitas vezes, os
sintomas estão ausentes e, se
ocorrerem, eles serão muito mais
leves do que na infecção primária.
Deve ser ressaltado que, em
algumas infecções agudas, como
a influenza, uma variante pode
não proporcionar imunidade
ótima contra outra variante e as
reinfecções podem se apresentar
da mesma maneira que as
infecções primárias. A extensão na
qual a resposta imune a um vírus
protege contra um vírus
relacionado e a extensão em que a
memória imunológica é capaz de
prevenir os sintomas de uma
reinfecção dependem do vírus em
questão.
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Maria Tereza Trindade Teixeira - Medicina
Infecção crônica, reativação e
progressão da doença: Em
alguns casos não é possível
eliminar o vírus do corpo. Os vírus
possuem diversos mecanismos
para escapar do sistema
imunológico e alguns deles
permitem que eles fiquem no
hospedeiro indefinidamente.
Algumas infecções crônicas
eventualmente podem ser
curadas, entretanto algumas
raramente são curadas e outras
não podem ser curadas.
Nos casos em que a infecção viral
se torna crônica, os níveis virais
podem variar, assim como a
intensidade dos sintomas. Por
exemplo, o vírus da hepatite B
pode cursar com agravamentos
ocasionais da infecção com dano
hepático progressivo, enquanto o
HIV apresenta uma progressão
lenta.
Infecção latente e reativação: A
infecção crônica é caracterizada
por apresentar algum nível de
replicação gênica durante as fases
em que o vírus não está ativo.
A infecção latente é caracterizada
pela ausência de replicação nos
períodos inativos. Os vírus que
passam por períodos de latência
verdadeira também podem
apresentar um nível baixo de
multiplicação, como ocorre nos
casos de infecção crônica pelo
vírus da hepatite B.
Excreções:
Quando você está doente com um
vírus, as células em seu corpo que
hospedam a infecção liberam
partículas de vírus infecciosas, que
você então espalha para o
ambiente. Este processo é
denominado eliminação viral.
Essas partículas virais podem ser
viáveis, permitindo causar uma
nova infecção ou podem ser
partículas inviáveis, ou seja, não
são infectivas.
Para o SARS-CoV-2, o vírus que
causa o COVID-19, a eliminação
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Maria Tereza Trindade Teixeira - Medicina
ocorre principalmente quando
falamos, tossimos, espirramos ou
até expiramos. O SARS-CoV-2
também pode ser eliminado nas
fezes de uma pessoa.
A eliminação do agente infeccioso
SARS-CoV-2 começa antes de
uma pessoa começar a exibir os
sintomas e atinge o pico no início
dos sintomas ou logo após
(geralmente quatro a seis dias
após a infecção). A eliminação
pode continuar por várias
semanas após a resolução dos
sintomas de uma pessoa – não há
um prazo padrão e isso não
significa que esse vírus seja
infeccioso.
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