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1 RAYSSA OLIVEIRA SANTOS - MEDICINA As infecções do trato respiratório superior são uma queixa comum dos pacientes ambulatoriais, resultando em uma grande proporção de visitas ao consultório médico. Embora a grande maioria das infecções seja de origem viral e autolimitada, algumas podem necessitar de hospitalização, principalmente na população pediátrica. As etiologias bacterianas de algumas das infecções do trato respiratório superior podem ser primárias ou superinfecções oriundas dos processos virais originais, sendo passiveis de tratamento. OTITE MÉDIA é uma infecção da orelha média ocasionada por vírus ou bactérias, pode ser aguda ou crônica. qualquer processo que leve a obstrução da trompa de Eustáquio pode resultar na retenção de líquidos e infecção concomitante da orelha média. Os fatores predisponentes mais comuns são infecções do trato respiratório superior e rinites alérgicas sazonais. Em crianças, a dor na orelha pode se manifestar como a sensação de um “puxão de orelha”. Os pacientes também podem se queixar de diminuição da audição e febre. No exame com o otoscópio, a membrana timpânica apresenta-se eritematosa com uma perda do reflexo luminoso e mobilidade reduzida. Em alguns casos, a membrana timpânica pode intumescer e, depois, se romper. Bactérias e vírus podem causar otite média. Entre os vírus, o vírus sincicial respiratório, o coronavírus e o rinovírus estão comumente associados. SINUSITE É a inflamação dos seios paranasais que pode ser aguda ou crônica. Uma depuração mucociliar ineficiente, resultado de uma infecção viral ou rinite alérgica, pode obstruir o orifício do seio. Dessa forma, o muco se acumula na cavidade sinusal. A estase pode levar ao crescimento bacteriano excessivo e a uma superinfecção. A sinusite frequentemente envolve o seio maxilar, uma vez que o óstio do seio encontra-se localizado em uma porção superior e a drenagem do muco necessariamente precisa ocorrer na direção oposta à gravidade. Muitos casos iniciam com uma infecção viral do trato respiratório superior. Esta condição é propicia para o desenvolvimento de superinfecções bacterianas. FARINGITE É uma inflamação da garganta causada principalmente por vírus. A maioria dos casos de faringite é causada por vírus respiratórios, como os adenovírus, vírus influenza A e B, vírus parainfluenza, rinovírus e coronavírus. Outras causas virais incluem o vírus de Coxsackie (herpangina), vírus Epstein-Barr (mononucleose infecciosa) e o herpes-vírus simples, especialmente do tipo 1.. O vírus da imunodeficiência humana desencadeia uma síndrome retroviral aguda que possui a faringite como parte da sua sintomatologia. Testes rápidos de detecção de antígenos de SGA e cultura de amostras de garganta são, em geral, utilizados na confirmação do diagnóstico. A distinção entre uma faringite bacteriana e uma faringite viral por meio de um exame de garganta pode ser bastante difícil. RESFRIADO O resfriado comum é uma infecção viral do trato respiratório superior, incluindo algumas ou todas as seguintes estruturas: nariz, garganta, seios nasais, trompas de Eustáquio, traqueia e laringe. Os vírus que desencadeiam o resfriado comum são transmitidos principalmente por meio de aerossóis gerados por espirros ou pelo contato direto. Os vírus não envelopados, como os rinovírus e adenovírus, são particularmente estáveis no meio ambiente e, em geral, são transmitidos por meio do contato mão-superfície de contato. viral 2 RAYSSA OLIVEIRA SANTOS - MEDICINA CRUPE O estridor inspiratório consiste no principal achado clínico, jun- tamente com uma tosse forte, semelhante a latido de cachorro, e uma voz rouca. O crupe é uma inflamação da laringe, traqueia e de grandes brôn- quios (laringotraqueobronquite). Os vírus parainfluenza, principalmente do tipo 1, são a causa mais comum. O vírus influenza e o vírus sincicial respiratório correspondem a 1 a 10% dos casos.. LARINGITE É uma inflamação das pregas vocais da laringe As manifestações clínicas incluem rouquidão e incapacidade de se comunicar por meio da fala (afonia). A laringite pode ser acompanhada ou precedida por uma infecção do trato respiratório superior. Os vírus parainfluenza e rinovírus são as causas mais comuns de laringite. Outros vírus respiratórios, como o vírus influenza, adenovírus e coronavírus foram isolados de pacientes doentes ESTRUTURA V IRAL BÁSICA Suas formas são frequentemente denominadas por termos coloquiais (p. ex., es- feras, bastões, balas ou tijolos), mas na realidade são estruturas complexas de simetria geométrica precisa. A forma das partículas virais é determinada pelo arranjo de subunidades repetitivas que formam a cobertura proteica (capsídeo) do vírus. As subunidades repetidas do capsídeo fornecem ao vírus uma aparência simétrica que é útil para propósitos de classificação. Alguns nucleocapsídeos virais possuem simetria esférica (icosaédrica), ao passo que outros possuem simetria helicoidal. Todos os vírus possuem uma cobertura proteica chamada de capsídeo, que recobre o genoma. O capsídeo é composto por subunidades repetidas chamadas de capsômeros. Em alguns vírus, o capsídeo representa a superfície externa, mas em outros, o capsídeo é coberto por um envelope lipoproteico que se torna a superfície externa da partícula. A estrutura composta pelo genoma de ácido nucleico e pelas prote ínas do capsídeo é denominada nucleocapsídeo. O envelope viral consiste em uma membrana que contém lipídeos originados da célula do hospedeiro e proteínas codificadas pelo vírus. Na maioria dos casos, o envelope é adquirido enquanto o vírus deixa a célula por um processo chamado de brotamento. Em geral, vírus envelopados são transmitidos por contato direto com sangue e fluidos corporais, ao passo que vírus não envelopa- dos podem sobreviver mais tempo no ambiente e ser transmiti- dos por meios indiretos, como pela rota fecal-oral. O genoma de alguns vírus consiste em DNA, ao passo que o genoma de outros consiste em RNA. Esses genomas de DNA e RNA podem ser tanto de fita simples quanto de dupla-fita. Alguns vírus de RNA, como o vírus influenza e o rotavírus, possuem um genoma segmentado (i.e., o genoma é composto por vários fragmentos). As proteínas de superfície virais medeiam a ligação com os receptores celulares do hospedeiro. Essa interação determina a especificidade de hospedeiro e de órgãos/tecidos do vírus. As proteínas de superfície são alvos de anticorpos (i.e., anticorpos ligados a essas proteínas de superfície impedem que o vírus se ligue ao receptor celular). Isso “neutraliza” (inibe) a replicação viral. 3 RAYSSA OLIVEIRA SANTOS - MEDICINA CLASSIFICAÇÃO V IRAL A classificação dos vírus é baseada em critérios químicos e morfológicos. Os dois principais componentes dos vírus usados para classificação são (1) o ácido nucleico (seu peso molecular e sua estrutura) e (2) o capsídeo (seu tamanho e sua simetria e se ele é envelopado). PARVOVÍRUS São vírus nus icosaédrica muito pequenos com um DNA linear de fita simples. Existem dois tipos de parvovírus: defectivos e não defectivos.. Os parvovírus defectivos (p. ex., vírus adenoassociados) necessitam de um vírus auxiliar para replicação. O DNA dos parvovírus defectivos é incomum porque a fita positiva de DNA e a fita negativa de DNA são carregadas em partículas diferentes. .Os parvovírus não defectivos são melhor ilustrados pelo vírus B19, que está́ associado a crises aplásticas em pacientes com anemia falciforme e com eritema infeccioso. POLIOMAVÍRUS São vírus icosaédricos com DNA dupla-fita circular superenovelado. Dois exemplos de poliomavírus humanos são o poliomavírus JC, isolado de pacientes com leucoencefalopatia multifocal progressiva, e o vírus BK, isolado da urinade pacientes imunossuprimidos submetidos a transplante de rins.. PAPILOMAVÍRUS São vírus icosaédricos nus com DNA de dupla-fita superenovelados.. O patógeno humano nessa família corresponde ao papilomavírus humano (HPV, human papillomavirus). Ele causa papilomas (verrugas) em vários locais do corpo, e algumas linhagens causam carcinoma cervical vírus de dna 4 RAYSSA OLIVEIRA SANTOS - MEDICINA HEPADNAVÍRUS São vírus com duplo envoltório composto por um capsídeo icosaédrico coberto por um envelope. O DNA é de dupla-fita circular, considerado incomum, pois a fita completa não é um círculo covalentemente fechado, e a outra fita é aproximadamente 25% menor que a fita completa. O vírus da hepatite B é um patógeno humano dessa família. HERPES-VÍRUS São vírus envelopados (100 nm de diâmetro) com um nucleocapsídeo icosaédrico e DNA de dupla-fita linear. Eles são conhecidos por causarem infecções latentes. Os cinco patógenos humanos mais comuns são os herpes-vírus simples 1 e 2, vírus da varicela-zóster, citomegalovírus e vírus Epstein-Barr (que causa a mononucleose infecciosa). POXVÍRUS São os maiores vírus cujos hospedeiros principais são vertebrados, apresentam forma semelhante a tijolos, um envelope com uma aparência não usual, e uma simetria complexa de capsídeo. Eles são nomeados pelas lesões de pele, ou “pocks”, que causam. O vírus da varíola e o vírus do molusco contagioso são dois importantes membros ADENOVÍRUS São vírus icosaédricos nus com DNA de dupla-fita linear. . Eles causam faringites, doenças do trato respiratório superior e inferior e uma variedade de outras infecções menos comuns. Existem pelo menos 40 tipos antigênicos, alguns dos quais causam sarcomas em animais, mas não causam tumo- res em seres humanos. PICORNAVÍRUS Eles têm 28 nm de diâmetro e possuem RNA de fita simples, polaridade positiva, linear e não segmentado dentro de seu capsídeo icosaédrico nu. O nome “picorna” é derivado de pico (pequeno) que contém RNA. Existem dois grupos de patógenos humanos: (1) enterovírus, como poliovírus, vírus de Coxsackie, ecovírus e vírus da hepatite A; e (2) rinovírus. HEPEVÍRUS São vírus nus (30 nm de diâmetro) com nucleocapsídeo icosaédrico. Eles possuem RNA de fita simples, polaridade positiva, linear, não segmentado. O principal patógeno humano é o vírus da hepatite E. CALICIVÍRUS São vírus nus (38 nm de diâmetro) com um capsídeo icosaedrico. Eles possuem RNA de fita simples, polaridade positiva, linear, não segmentado. O principal patógeno humano é o norovírus. REOVÍRUS São vírus nus com dois capsídeos icosaédricos. Eles possuem 10 ou 11 segmentos de RNA de dupla-fita lineares. O nome é um acrônimo de “respiratory enteric orphan”, uma vez que eles foram originalmente encontrados nos tratos respiratório e entérico e não foram associados a nenhuma doença humana. O principal patógeno humano é o rotavírus, que causa diarreia, principalmente em crianças. O genoma do rotavírus possui 11 segmentos de RNA de dupla-fita. vírus de rna 5 RAYSSA OLIVEIRA SANTOS - MEDICINA FLAVIVÍRUS São vírus envelopados com um capsídeo icosaédrico e RNA de fita simples, polaridade positiva, linear, não segmentado. Os flavivírus incluem o vírus da hepatite C, o vírus da febre amarela, o vírus da dengue, o vírus do Oeste do Nilo, e os vírus da encefalite de Saint Louis e da encefalite japonesa TOGAVÍRUS São vírus envelopados com um capsídeo icosaédrico e RNA de fita simples, polaridade positiva, linear, não segmentado. Nessa família, há dois principais grupos de patógenos humanos: os alfavírus e os rubivírus. O grupo dos alfavírus inclui os vírus da encefalite oriental e ocidental; o grupo dos rubivírus consiste apenas no vírus da rubéola. RETROVÍRUS São vírus envelopados com um capsídeo icosaédrico e duas fitas idênticas (denominados diploides) de RNA de fita simples, polaridade positiva, linear. O termo retro trata da transcrição reversa do genoma de RNA em DNA. Existem dois grupos de interesse médico: (1) o grupo dos oncovírus, que contém os vírus de sarcoma e leucemia (p. ex., vírus linfotrófico de células T humanas [HTLV]) e (2) o grupo dos lentivírus (“vírus lentos”), que inclui o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e alguns patógenos de animais (p. ex., o vírus visna). ORTOMIXOVÍRUS Esses vírus (mixovírus) são envelopados, com um capsídeo helicoidal e oito segmentos de RNA de fita simples, polaridade negativa, lineares. O termo mixo refere-se à afinidade desses vírus por mucinas, e orto foi adicionado para distingui-los dos paramixovírus. O vírus influenza é o principal patógeno humano. PARAMIXOVÍRUS São vírus envelopados com nucleocapsídeo helicoidal e RNA de fita simples, polaridade negativa, não segmentado, linear. Os patógenos humanos importantes são os vírus do sarampo, caxumba, da parainfluenza e sincicial respiratório. RABDOVÍRUS São vírus envelopados em forma de bala com um nucleocapsídeo helicoidal e RNA de fita simples, polaridade negativa, não segmentado, linear. O termo rabdo refere-se à forma de bala. O vírus da raiva é o único patógeno humano importante. FILOVÍRUS São vírus envelopados com nucleocapsídeo helicoidal e RNA de fita simples, polaridade negativa, não segmentado, linear. Eles são longos filamentos altamente pleomórficos, com 80 nm de diâmetro, podendo ter milhares de nanômetros de comprimento. O termo filo significa “fio” e refere-se aos longos filamentos. Os dois patógenos humanos são o vírus ebola e o vírus Marburg. CORONAVÍRUS São vírus envelopados com um nucleocapsídeo helicoidal e um RNA de fita simples, polaridade positiva, não segmentado, linear. O termo corona refere-se ao halo proeminente de espículas que saem do envelope. Os coronavírus causam infecções do trato respiratório, como resfriados comuns e síndrome respiratória aguda grave (SARS, severe acute respiratory syndrome), em seres humanos ARENAVÍRUS São vírus envelopados com um nucleocapsídeo helicoidal e um RNA de fita simples, polaridade negativa, circular, dividido em dois segmentos. (Uma parte de ambos os segmentos é de RNA polaridade positiva, e o termo RNA ambissenso é usado para descrever esse genoma incomum.) O termo arena significa “areia” e refere-se aos grânulos na superfície viral que são ribossomos não funcionais. Dois patógenos humanos dessa família são o vírus da coriomeningite linfocitária e o vírus da febre do Lass 6 RAYSSA OLIVEIRA SANTOS - MEDICINA BUNIAVÍRUS São vírus envelopados com um nucleocapsídeo helicoidal e RNA de fita simples, polaridade negativa, circular, dividido em três segmentos. Alguns buniavírus contêm RNA ambissenso em seu genoma. O termo bunia refere-se ao protótipo, o vírus Bunyamwera, que foi nomeado pelo local onde foi isolado na África. Esses vírus causam encefalite e várias febres, como a febre hemorrágica da Coreia. Os hantavírus e o vírus Sin Nombre são membros dessa família DELTAVÍRUS O vírus da hepatite delta (HDV) é o único membro desse gênero. Ele é um vírus envelopado com um genoma de RNA covalentemente fechado em círculo que é fita simples, senso negativo. A simetria do nucleocapsídeo é incerta. Ele é um vírus defectivo porque não possui a habilidade de se multiplicar, a não ser que o vírus da hepatite B (HBV) esteja presente dentro da mesma célula. O HBV é necessário porque ele codifica o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), que é parte do envoltório externo do HDV. O genoma de RNA do HDV codifica apenas uma proteína, a proteína interna do cerne, chamada de antígeno delta.* As defesas do hospedeiro contra vírus dividem-se em duas grandes categorias: (1) não específicas, das quais as mais importantes são os interferons e as células natural killer; e (2) específicas, incluindo imunidade humoral e imunidade celular. Os interferons constituem uma precoceprimeira linha de defesa, ao passo que a imunidade humoral e a imunidade celular são efetivas apenas posteriormente, pois são necessários vários dias para induzir os lados humoral e celular da resposta imune. DEFESAS NÃO ESPECÍFICAS 1. Interferons alfa e beta Os interferons alfa e beta constituem um grupo de proteínas produzidas pelas células humanas em resposta a uma infecção viral (ou após a exposição a substâncias indutoras). Eles inibem a replicação dos vírus mediante bloqueio da síntese de proteínas virais, e o fazem por intermédio de dois mecanismos: um é por meio de uma ribonuclease que degrada mRNAs, e o outro é por meio de uma cinase proteica que inibe a síntese de proteínas. Os interferons são divididos em três grupos baseados na célula de origem, que são os leucócitos, fibroblastos e linfócitos. Eles também são conhecidos como interferons alfa, beta e gama, respectivamente. Interferons alfa e beta são induzidos por vírus, ao passo que o interferon g (célula T, imune) é induzido por antígenos e é um dos efetores da imunidade celular. Os indutores mais fortes desses interferons são vírus e RNAs de dupla-fita. A indução não é específica para um vírus em particular. Muitos vírus de DNA e RNA são indutores competentes, em- bora eles difiram em sua eficiência. Os interferons agem por meio de sua ligação a receptores na superfície celular que sinalizam para que a célula produza três proteínas, dessa forma induzindo um “estado antiviral”. . Essas três proteínas são produzidas como precursores inativos até́ o momento em que são ativados por RNAs de dupla-fita sintetizados durante a replicação viral. 7 RAYSSA OLIVEIRA SANTOS - MEDICINA O interferon alfa já́ foi aprovado para uso em pacientes que apresentam condiloma acuminado e hepatite crônica ativa causada pelos vírus da hepatite B ou C. O interferon beta é usado no tratamento da esclerose múltipla. O interferon gama reduz as infecções recorrentes em pacientes que apresentam a doença granulomatosa crônica. 2. Células natural killer Células natural killer (NK) são uma parte importante das defesas inatas contra células infectadas por vírus. Elas são chamadas de células “natural killer” porque são ativas sem a necessidade de serem expostas ao vírus previamente e não são específicas para nenhum vírus. As células NK são um tipo de linfócito T, mas não possuem um receptor para antígenos. Elas reconhecem células infectadas por vírus por meio da ausência de proteínas do MHC (complexo principal de histocompatibilidade) de classe I na superfície das células infectadas. Elas matam células infectadas por vírus por meio da secreção de perforinas e granzimas, que causam apoptose da célula infectada. 3. Fagocitose Os macrófagos, principalmente macrófagos fixos do sistema reticuloendotelial e macrófagos alveolares, são os tipos celulares importantes na limitação de infecções virais. Por outro lado, leu- cócitos polimorfonucleares são a defesa celular predominante em infecções bacterianas.. 4. Defensinas As alfa defensinas s são uma família de peptídeos positivamente car- regados com atividade antiviral.. Elas interferem no vírus da imunodeficiência humana (HIV) ligando-se ao receptor CXCR4 e bloqueando a entrada do vírus na célula. A produção de alfa defensinas pode explicar por que alguns indivíduos infectados com HIV são “não progressores” em longo prazo. 5. Enzima apolipoproteína B editora de RNA (APOBEC3G) A APOBEC3G é um importante membro das defesas inatas do hospedeiro contra infecções retrovirais, sobretudo contra HIV. É uma enzima que causa hipermutações no DNA retroviral pela desaminação de citosinas tanto do mRNA quanto do DNA retroviral, dessa forma inativando essas moléculas e reduzindo a infectividade. O HIV defende-se contra essa defesa inata do hospedeiro produzindo Vif (proteína de infectividade viral), que neutraliza a APOBEC3G, impedindo que as hipermutações ocorram. 6. Febre A temperatura elevada do corpo pode ter um papel nas defesas do hospedeiro, mas sua importância ainda é incerta. A febre age de duas formas: a temperatura alta do corpo pode diretamente inativar partículas virais, sobretudo os vírus envelopados, que são mais sensíveis ao calor do que vírus não envelopados; e a replicação de alguns vírus é reduzida em altas temperaturas, portanto, a febre pode inibir a replicação. 7. Depuração mucociliar O mecanismo de depuração mucociliar do trato respiratório pode proteger o hospedeiro. Seu dano (p. ex., por tabagismo) resulta em uma frequência aumentada de infecções do trato respiratório, principalmente por influenza. 8 RAYSSA OLIVEIRA SANTOS - MEDICINA 8. Circuncisão Há evidências de que a circuncisão previne a infecção por três vírus transmitidos sexualmente: HIV, papilomavírus humano e herpes-vírus simples 2 (HSV-2) DEFESAS ESPECÍFICAS 1. Imunidade ativa A imunidade ativa, na forma de anticorpos e células T citotó- xicas, é muito importante para a prevenção de doenças virais. A primeira exposição ao vírus, causando tanto uma infecção não aparente quanto uma doença sintomática, estimula a produção de anticorpos e ativação de células T citotóxicas. O papel que os anticorpos e células T citotóxicas têm na recuperação dessa primeira infecção é incerto e pode variar de vírus para vírus, mas é evidente que eles possuem um papel essencial em proteger contra a doença quando expostos ao mesmo vírus em algum momento no futuro. A IgA confere proteção contra vírus que entram através da mucosa respiratória e gastrintestinal, e IgM e IgG protegem contra vírus que entram ou são disseminados pelo sangue. A proteção duradoura contra infecções virais sistêmicas, como as doenças infantis sarampo, caxumba, rubéola e catapora (varicela), é uma função da resposta anamnésica (secundária) de IgG. Para certos vírus respiratórios, como os vírus parainfluenza e o vírus sincicial respiratório, o título de IgA na secreção respiratória correlaciona- se com a proteção, ao passo que o título de IgG não. Infelizmente, a proteção por IgA contra a maioria dos vírus do trato respiratório geralmente dura menos que cinco anos. A proteção oferecida pela imunidade ativa pode ser afetada pelo fenômeno do pecado antigênico original. Esse termo refere-se à observação de que quando uma pessoa é exposta a um vírus que tem reatividade cruzada com outro vírus ao qual o indivíduo já́ foi exposto anteriormente, mais anticorpos podem ser produzidos contra o vírus original do que contra o vírus atual. Parece que as células imunes de memória podem responder contra a exposição antigênica original em um nível maior do que contra a subsequente. Como um anticorpo inibe os vírus? Existem dois mecanismos principais. O primeiro é a neutralização da infectividade do vírus pela ligação do anticorpo a proteínas da superfície externa do vírus. Essa ligação tem dois efeitos: (1) ela pode impedir a interação do vírus com o receptor celular, e (2) ela pode ligar as proteínas virais e estabilizar o vírus para que o desnudamento não ocorra. O vírus, portanto, não consegue se replicar. Além disso, um vírus coberto por anticorpos é mais rapidamente fagocitado do que um vírus normal, um processo similar ao efeito de opsonização dos anticorpos em bactérias.. O segundo mecanismo principal é a lise das células infectadas por vírus na presença de anticorpos e complemento. O anticorpo liga-se a novos antígenos vírus-específicos na superfície da célula e então se liga ao complemento, que enzimaticamente degrada a membrana celular. Como a célula é morta antes que uma produção completa do vírus ocorra, a disseminação do vírus é significativamente reduzida. A lise de células infectadas por vírus também é causada por linfócitos T citotóxicos. Essas células T CD8 positivas re- conhecem antígenosvirais apenas quando eles são apresentados em associação com proteínas do MHC de classe I. Eles matam células infectadas por vírus por três métodos: pela liberação de perforinas, que formam cavidades na membrana celular de células infectadas; pela liberação de enzimas proteolíticas, chamadas de granzimas, no interior da célula infectada, que degradam o conteúdo celular; e pela ativação da proteína FAS, que causa morte celular programada (apoptose). A supressão da resposta celular pode ocorrer durante infecções por certos vírus. O exemplo mais conhecido é a perda da reatividade ao teste cutâneo de tuberculina durante infecções por sarampo. Infecções por citomegalovírus ou HIV também podem causar supressão. Alguns vírus podem “regular negativamente” (reduzir) a quantidade de proteínas do MHC de classe I e classe II produzidas pelas células, o que pode ser um mecanismo pelo qual esses vírus suprimem a imunidade celular. 9 RAYSSA OLIVEIRA SANTOS - MEDICINA 2. Imunidade passiva A transferência de soro humano contendo os anticorpos apropriados fornece imunidade de curta duração para indivíduos expostos a certos vírus. O termo passiva refere-se à administração de anticorpos pré-formados. As imunoglobulinas são preparadas por fracionamento alcoólico, que remove qualquer vírus do soro. As três preparações de alto título mais frequentemente utilizadas são empregadas após exposição aos vírus da hepatite B, raiva e varicela-zóster. Preparações de imunoglobulinas com baixo título são utilizadas principalmente para prevenir hepatite A em pessoas que viajam para áreas onde essa infecção é hiperendêmica. Dois exemplos especializados de imunidade passiva incluem a transferência de IgG da mãe para o feto pela placenta e a transferência de IgA da mãe para o recém-nascido pelo colostro. 3. Imunidade de rebanho A “imunidade de rebanho” (também conhecida como “imunidade de grupo”) é a proteção de um indivíduo a uma in- fecção pelo fato de os outros membros da população (o “rebanho”) serem incapazes de transmitir o vírus para aquele indivíduo. A imunidade de rebanho pode ser obtida pela imunização da população com uma vacina que interrompe a transmissão, como a vacina viva atenuada de pólio, mas não com uma vaci- na que não interrompe a transmissão, como a vacina de pólio inativada (apesar de ela proteger o indivíduo imunizado contra a doença). Observa-se que a imunidade de rebanho ocorre com a vacina de pólio viva principalmente porque ela induz IgA no intestino, que inibe a infecção pelo vírus virulento, impedindo a transmissão para outros. Além disso, o vírus vivo vacinal pode se replicar na pessoa imunizada e disseminar- se para outros membros da população, aumentando o número de pessoas protegidas. CURVA DE CRESCIMENTO V IRAL A curva de crescimento representada na mostra que quando um vírion (uma partícula viral) infecta uma célula, ele pode replicar- se em aproximadamente 10 horas para produzir centenas de vírions no interior dessa célula. Essa notável ampli- ficação explica como os vírus se espalham rapidamente de célula a célula. O primeiro evento mostrado na é bastante surpreendente: o vírus desaparece, como representado pela linha contínua que decai até́ o eixo x. Apesar de a partícula viral não estar mais presente, o ácido nucleico viral continua a funcionar e começa a se acumular no interior da célula, como indicado pela linha tracejada. O tempo no qual nenhum vírus é encontrado no interior da célula é conhecido como período de eclipse. O período de eclipse termina com o aparecimento do vírus (linha contínua). O período de latência, em contrapartida, é definido pelo tempo do início da infecção até o aparecimento do vírus extracelularmente. 10 RAYSSA OLIVEIRA SANTOS - MEDICINA C ICLO DE CRESCIMENTO A partícula viral infectante parental liga-se à membrana celular e, então, penetra na célula hospedeira. O genoma viral é “desnudado” pela remoção das proteínas do capsídeo, deixando o genoma livre para funcionar. São sintetizados o RNA mensageiro e as proteínas pre- coces; as proteínas precoces são enzimas usadas para replicar o genoma viral. RNA mensageiro tardio e proteínas são, então, sintetizados. Essas proteínas tardias são proteínas estruturais do capsídeo. Os vírions da progênie são montados a partir do material genético replicado e das proteínas do capsídeo recém- -produzidas, e são, então, liberados da célula EVENTOS PRECOCES As proteínas da superfície do vírion ligam-se a receptores proteicos específicos na superfície da célula por meio de ligações fracas não covalentes. A especificidade dessa ligação determina o espectro de hospedeiro do vírus. A partícula viral penetra por meio de seu englobamento por uma vesícula pinocitótica, dentro da qual o processo de desnudamento se inicia. O pH baixo no interior da vesícula favorece o desnudamento. O rompimento da vesícula ou a fusão da camada externa do vírus com a membrana da vesícula deposita o cerne do vírus no citoplasma. EVENTOS INTERMEDIÁRIOS Os vírus de DNA, com uma exceção, replicam-se no núcleo e usam a RNA-polimerase dependente de DNA do hospedeiro para sintetizar seu próprio mRNA. Os poxvírus são a exceção porque se replicam no citoplasma, onde não têm acesso à RNA-polimerase da célula hospedeira. Eles, portanto, carregam sua própria polimerase dentro da partícula viral. A maior parte dos vírus de RNA realiza seu ciclo replicati- vo inteiramente no citoplasma. As duas principais exceções são os retrovírus e os vírus influenza, que possuem um passo replicativo importante no núcleo. Os retrovírus integram uma cópia de DNA do seu genoma no DNA da célula hospedeira, e os vírus in- fluenza sintetizam os genomas de sua progênie no núcleo. Os vírus de RNA dividem-se em quatro grupos com estratégias bastante diferentes para sintetizar mRNA. A estratégia mais simples é ilustrada pelos poliovírus, que possuem RNA de fita simples com polaridade positiva. O segundo grupo possui RNA de fita simples com pola- ridade negativa como seu material genético. Um mRNA precisa ser transcrito pelo uso da fita negativa como molde. Como a cé- lula não possui uma RNA-polimerase capaz de usar RNA como molde, o vírus carrega sua própria RNA-polimerase dependente de RNA O terceiro grupo possui RNA de dupla-fita como material genético. Como a célula não possui enzimas capazes de transcrever esse RNA em mRNA, o vírus carrega sua própria polimerase. Observa-se que a fita positiva de um RNA de dupla-fita não pode ser usada como mRNA, uma vez que está ligada por ligações de hidrogênio à fita negativa. O quarto grupo, exemplificado pelos retrovírus, possui RNA de fita simples de polaridade positiva transcrito em DNA de dupla-fita pela DNA-polimerase dependente de RNA (transcriptase reversa) carregada pelo vírus. Essa cópia de DNA é, então, transcrita em mRNA viral pela RNA-polimerase comum da cé- lula hospedeira (polimerase II). Alguns mRNAs virais são traduzidos em polipeptídeos pre- cursores que precisam ser clivados por proteases para produzir as proteínas estruturais funcionais, ao passo que outros mRNAs são traduzidos diretamente em proteínas estruturais. A replicação do genoma viral é controlada pelo princípio da complementaridade, que requer a síntese de uma fita com sequência de bases complementares; essa fita serve, então, de molde para a síntese do verdadeiro genoma viral. Enquanto a replicação do genoma viral ocorre, as proteínas estruturais do capsídeo que serão usadas pelas partículas da progênie viral são sintetizadas. Em alguns casos, os genomas virais recém-replicados podem servir como moldes para o mRNA tardio que codifica as proteínas do capsídeo. 11 RAYSSA OLIVEIRA SANTOS - MEDICINA EVENTOS TARDIOS As partículas da progênie sãomontadas pelo empacotamento do ácido nucleico viral dentro das proteínas do capsídeo. As partículas virais são liberadas da célula por um dos dois processos descritos a seguir. O primeiro é a ruptura da membra- na celular e liberação das partículas maduras; isso geralmente ocorre com vírus não envelopados. O segundo, que ocorre com vírus envelopados, é a liberação dos vírus por brotamento através da membrana celular externa. O processo de brotamento inicia quando proteínas específicas virais se inserem na membrana celular em locais específicos. O nucleocapsídeo viral, então, interage com esses locais específicos na membrana por meio da proteína de matriz. A membrana celular evagina nesse local, e a partícula envelopada brota da membrana. LISOGENIA Alguns vírus podem usar uma via alternativa, chamada de ciclo lisogênico, na qual o DNA viral se torna integrado no cromossomo da célula hospedeira e nenhuma partícula viral da progênie é produzida nesse momento. O ácido nucleico viral continua a funcionar em seu estado integrado de várias maneiras. Umas das mais importantes funções da lisogenia do ponto de vista médico é a síntese de várias exotoxinas em bactérias, como diftérica, botulínica, colérica e toxinas eritrogênicas, codificadas por genes de um bacteriófago integrado (prófago). Conversão lisogênica é o termo aplicado para as novas propriedades que uma bactéria adquire como resultado da expressão dos genes de um prófago integrado. A conversão lisogênica é mediada pela transdução de genes bacterianos de uma bactéria doadora para uma bactéria receptora por bacteriófagos. 12 RAYSSA OLIVEIRA SANTOS - MEDICINA A capacidade dos vírus de causar doença pode ser analisada sob dois níveis distintos: as mudanças que ocorrem no interior de células individuais, e o processo que ocorre no paciente infectado CÉLULA INFECTADA Existem quatro principais efeitos de uma infecção viral em uma célula: a) Morte A morte da célula provavelmente ocorre devido à inibição da síntese de macromoléculas. A inibição da síntese de proteínas celulares do hospedeiro frequentemente ocorre primeiro e é provavelmente o efeito mais importante. A inibição da síntese de DNA e RNA pode ser um efeito secundário. É importante observar que a síntese de proteínas celulares é inibida, mas a síntese de proteínas virais ainda ocorre. b) Fusão das células para formar uma célula multinucleada A fusão de células infectadas por vírus produz células gigantes multinucleadas, que caracteristicamente se formam após infecções por herpes- vírus e paramixovírus. A fusão ocorre como resultado de mudanças na membrana celular, provavelmente causadas pela inserção de proteínas virais na membrana. c) Transformação maligna A infecção por certos vírus causa transformação maligna, que é caracterizada por crescimento descontrolado, sobrevivência prolongada e mudanças morfológicas, como áreas focais de células arredondadas e empilhadas. d) Nenhuma mudança aparente A infecção de células acompanhada de produção viral pode ocorrer sem mudanças morfológicas ou mudanças funcionais intensas. Essa variação destaca a grande variação na natureza da interação entre o vírus e a célula, variando da destruição rápida da célula até um relacionamento simbiótico no qual a célula sobrevive e multiplica-se, independentemente da replicação do vírus. PACIENTE INFECTADO A patogênese no paciente infectado envolve: a) Transmissão do vírus e sua entrada no hospedeiro Os vírus são transmitidos para um indivíduo por várias rotas diferentes, e suas portas de entrada são variadas. Por exemplo, disseminação pessoa a pessoa ocorre pela transferência de secreções respiratórias, saliva, sangue ou sêmen e pela contaminação fecal de água e de alimentos. A transferência de sangue, tanto por transfusão quanto pelo compartilhamento de agulhas durante uso de drogas intravenosas, pode transmitir vários vírus (e bactérias). A transmissão também pode ocorrer entre mãe e filho no útero por meio da placenta, no momento do nascimento ou durante a amamentação, denominada de transmissão vertical. A transmissão de animais para seres humanos pode ocorrer tanto diretamente pela mordida de um hospedeiro reservatório, como na raiva, quanto indiretamente por meio da picada de um inseto-vetor, como um mosquito, que transfere o vírus de um reservatório animal para uma pessoa. b) Patogênese e imunopatogênese Os sinais e sintomas da maioria das doenças virais indubitavel- mente são o resultado da morte de células pela inibição da síntese macromolecular induzida por vírus. A morte das células infectadas por vírus resulta em perda de função e nos sintomas da doença. 13 RAYSSA OLIVEIRA SANTOS - MEDICINA Entretanto, existem algumas doenças que não são ocasiona- das pelos danos ou pela destruição causados pelo vírus em células infectadas. Por exemplo, a diarreia induzida por rotavírus é causada principalmente pela estimulação do sistema nervoso entérico. Acredita-se que enterócitos infectados por rotavírus produzam citocinas que estimulam os neurônios entéricos, resultando em excesso de fluido e secreção eletrolítica no lúmen do intestino. Existem outras doenças nas quais a morte celular por ataque imune possui um papel importante na patogênese. Tanto células T citotóxicas quanto anticorpos possuem um papel considerável na imunopatogênese. c) Virulência Linhagens de vírus variam muito na sua capacidade de causar doença. Por exemplo, existem linhagens de poliovírus que mutaram suficientemente para terem perdido a capacidade de causar pólio em indivíduos imunocompetentes (i.e., elas são atenua- das). Essas linhagens são usadas nas vacinas. Os genes virais que controlam a virulência desses vírus são pouco caracterizados, e o processo de virulência é pouco conhecido. d) Disseminação viral A maior parte das infecções virais pode ser localizada na porta de entrada ou disseminada sistemicamente pelo corpo. O melhor exemplo de uma infecção localizada é o resfriado comum causado por rinovírus, que envolve apenas o trato respiratório superior. Já a gripe, causada pelo vírus influenza, afeta principalmente os tratos respiratórios superior e inferior. Os vírus respiratórios pos- suem um período de incubação curto, uma vez que se replicam diretamente na mucosa, mas infecções sistêmicas como poliomielite e sarampo, possuem períodos de incubação longos, uma vez que há́ necessidade de viremia e locais secundários de replicação.
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