Características e Ciclo de Replicação de Vírus

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RESUMO DE MICROBIOLOGIA 
· VÍRUS – CARACTERÍSTICAS GERAIS 
- São os menores agentes infecciosos.
- Contêm apenas um tipo de ácido nucléico – DNA ou RNA.
- O genoma é circundado por um envelope protéico.
- O envelope pode ser delimitado por uma membrana lipídica.
- São inertes no ambiente extracelular.
- Replicam-se em células vivas, são parasitas em nível genético.
- Programam a célula infectada para sintetizar suas macromoléculas.
- Infectam microorganismos unicelular, todas as plantas e animais superiores.
- São altamente simétricos.
Qual a formação dos vírus? 
- Formado por capsídeo, capsômeros, envelope e nucleocapsídeo. 
Capsídeo: É um envelope protéico ou camada que encerra o genoma de acido nucléico, são compostos por capsômeros.
Capsômeros: São unidades morfológicas observadas ao microscópio eletrônico na superfície das partículas virais icosaédricas. 
Envelope: Membrana que contém lipídeos que circunda algumas partículas virais, adquirida durante a maturação do vírus, através da membrana da célula hospedeira. 
Nucleocapsídeo: O complexo acondicionado do genoma viral. 
Comparado com células, o que é incomum sobre os genomas virais?
- Os genomas dos vírus podem ser compostos por DNA ou RNA, sendo que alguns empregam ambos como material genético em diferentes estágios de seu ciclo de replicação. No entanto, apenas um tipo de ácido nucléico é encontrado no vírion de qualquer tipo de vírus em particular. Ele pode ser de fita simples, de dupla-fita e circulares ou lineares.
Ciclo de replicação de um vírus bacteriano:
1- Ligação (adsorção) do vírion à celula hospedeira.
2- Penetração do acido nucléico do vírion na celula hospedeira.
3- Síntese de ácidos nucléicos e proteínas virais pela maquinaria da célula hospedeira. 
4- Montagem dos capsídeos e empacotamento do genoma viral em novos vírions. 
5- Liberação de novos vírions pela célula. 
Ciclo lítico:
1- O fago adere-se a célula hospedeira e injeta o seu DNA.
2 – O DNA do fago adota a forma de um circulo e entra em ciclo lítico ou lisogênico.
3- O DNA e as proteínas dos novos fagos são sintetizados e montados, formando novos vírions. 
4 – Ocorre lise celular, com liberação de novos vírions fágicos.
Ciclo lisogênico:
1- O fago adere-se a célula hospedeira e injeta o seu DNA.
2- O DNA do fago adota a forma de um circulo e entra em ciclo lítico ou lisogênico.
3- O DNA do fago integra-se ao cromossomo bacteriano por recombinação e se torna um prófago.
4- A bactéria lisogênica reproduz-se normalmente.
Ocorre muitas divisões celulares.
5- Ocasionalmente, o prófago pode ser removido do cromossomo bacteriano por outro evento de recombinação, iniciando um ciclo lítico.
 
Resumindo:
• Um vírus é um parasita intracelular obrigatório que requer uma célula hospedeira adequada para replicação. O vírion é uma forma extracelular de um vírus e contém um genoma de RNA ou DNA dentro de um envoltório protéico. 
• O ciclo de replicação do vírus pode ser dividido em cinco grandes etapas: ligação (adsorção), penetração (entrada de todo o vírion ou injeção apenas do ácido nucléico), síntese de ácido nucléico e proteínas, montagem e empacotamento e libertação do vírion. 
• Os vírus podem replicar apenas em suas células hospedeiras apropriadas.
• A ligação de um vírion de uma célula hospedeira é um processo altamente específico. Proteínas de reconhecimento no vírus reconhecem receptores específicos na célula hospedeira. 
• Existem vírus animais com todos os modos conhecidos de replicação do genoma viral. Muitos vírus animais são envelopados, pegando porções de membrana hospedeira à medida que saem da célula. 
• O número de vírus na Terra é maior do que o número de células por 10 vezes. A maior parte da diversidade genética na Terra reside nos genomas de vírus
AULA 7
· HERPES-VÍRUS
- Patógenos humanos virais de maior importância (amplo espectro de doenças).
- Capacidade de estabelecer infecções persistentes durante toda a vida de seus hospedeiros, sofrendo reativação periódica. 
- Ainfecção reativada pode ser, do ponto de vista clínico, muito diferente da doença causada pela infecção primária.
- Grandes número de genes, alguns dos quais têm se mostrado suscetíveis à quimioterapia antiviral.
- Possui DNA de fita dupla, linear e sequências repetidas.
- Presença de envelope com glicoproteinas virais e receptores Fc.
- Codificam muitas enzimas, estabelecem infecções latentes, persistem nos hospedeiros infectados, frequentemente reativos em hospedeiros imunossuprimidos.
Replicação viral
1) O vírus funde-se com a membrana plasmática e o DNA viral é liberado do capsídeo ao poro nuclear, seguido de circularização do genoma e transcrição dos genes imediatos iniciais.(Após a fusão, o capsídeo é transportado através do citoplasma até um poro nuclear. Em seguida, ocorre desnudamento, e o DNA associa-se ao núcleo. O DNA viral forma imediatamente um círculo após sua liberação do capsídeo. A expressão do genoma viral é estreitamente regulada e ordenada de modo sequencial, em forma de cascata.)
2) Alfa-proteínas, produto dos genes iniciais, possui função na replicação do DNA, estimulam a transcrição de genes iniciais. 
3) Beta-proteínas, produtos dos genes iniciais, funcionam na replicação do DNA produzindo DNA concatemérico. Os genes tardios são transcritos.
4) Gama-proteínas, produtos dos genes tardios e consistindo principalmente em proteínas estruturais virais, participam na montagem do vírion. O DNA virai de unidade de comprimento é clivado a partir dos concatâmeros e acondicionado nos capsídeos. As partículas virais envoltas acumulam-se no retículo endoplasmático e são transportadas para a célula.
Herpes-vírus simples (HSV):
Diferenças entre o tipo 1 e 2
- O HSV-1 e o HSV-2 infectam as células epiteliais e estabelecem infecções latentes nos neurônios. Classicamente, o vírus tipo 1 está associado a lesões orofaríngeas e provoca crises recorrentes de "herpes labial". O vírus tipo 2 infecta primariamente a mucosa genital, sendo responsável principalmente pelo herpes genital. Ambos os vírus também causam doença neurológica.
- Diferem quanto ao modo de transmissão; o HSV-1 propaga-se por contato, geralmente envolvendo saliva infectada, enquanto o HSV-2 é transmitido sexualmente ou a partir de infecção genital materna para o recém-nascido.
- As lesões produzidas na pele e nas mucosas pelo HSV-1 e pelo HSV-2 são idênticas, assemelhando-se às induzidas pelo vírus Varicela-zóster.
Varicela-zóster
- A varicela (catapora) é uma doença leve e altamente contagiosa, que acomete principalmente crianças. Do ponto de vista clínico, caracteriza-se por erupção vesiculosa generalizada da pele e das mucosas. A doença pode ser grave em adultos e indivíduos imunocomprometidos.
- O zóster (cabreiro) é uma doença esporádica e incapacitante de adultos ou indivíduos imunocomprometidos, caracterizada por exantema cuja distribuição se limita à pele inervada por um gânglio sensorial. As lesões assemelham-se às da varicela.
- O vírus varicela-zóster é morfologicamente idêntico ao HSV; não tem reservatório animal, propaga-se em culturas de tecido embrionário humano e produz corpúsculos de inclusão intranucleares típicos.
Replicação viral
- O vírus varicela-zóster é inalado, infectando as células da mucosa nasal e da orofaringe.
- O vírus infecta os linfonodos próximos, são replicados e ganham a circulação sanguínea (viremia primária).
- A infecção de outras células do corpo ocorre com a replicação no fígado e baço, resultando em viremia secundária.
- O vírus causa sucessivas lesões maculares cutâneas que evoluem para lesões bolhosas e depois para crostosas.
- O sistema imunológico controla o processo infeccioso, porém o vírus pode entrar em latência nas células ganglionares.
- Caso haja uma baixa da imunidade em decorrência da idade ou por outros motivos, pode ocorrer uma reativação viral, levando a nova infecção cutânea e a formação do zoster.
- A transmissão para outros indivíduos ocorre pelo contato com secreções respiratórias, ou pelo contato direto com as lesões cutâneas.
Patogênese
- O período de incubaçãocom viremia primária dura 10 a 21 dias.
- Uma fase viremica secundária resulta no transporte do vírus até a pele e a mucosa respiratória.
- A replicação nas células epidérmicas provoca o exantema característico da varicela, conhecido como catapora.
- A indução da imunidade específica contra o vírus varicela-zóster é necessária para interromper a replicação viral.
- O vírus tem acesso as células dos gânglios trigemios e das raízes dorsais durante a infecção primária, estabelecendo um estado de latência.
Epidemiologia
· A varicela dissemina-se facilmente por aerossóis (perdigotos) e contato direto. Um paciente com varicela pode transmitir a doença de um curto período antes do surgimento das primeiras erupções até os primeiros dias após o surgimento das mesmas. A infecção por contato é menos comum no zóster, talvez em virtude de o vírus estar ausente no trato respiratório superior em casos típicos. Os pacientes com zóster podem ser fonte de varicela em crianças suscetíveis, possivelmente pela presença do DNA virai em suas salivas.
Citomegalovírus (cmv)
- O CMV é uma importante causa de comprometimento mental e de déficit de desenvolvimento após infecções congênitas.
- Infecções assintomáticas causadas por CMV são comuns na infância.
- Transplantados apresentam grande risco na reativação de doenças causadas pelo CMV, especialmente a pneumonia.
- O CMV pode ser transmitido de pessoa para pessoa de várias maneiras diferentes, exigindo, em todos os casos, um estreito contato com material que contenha o vírus. O período de incubação é de 4 a 8 semanas em crianças de mais idade e adultos normais após exposição ao vírus.
Vírus epstein-barr (ebv)
- Provoca infecções latentes em linfócitos B.
- Causa a mononucleose infecciosa e está associado com diferentes tipos de neoplasias humanas, incluindo o linfoma de Burkitt e o carcinoma nasofaríngeo.
- Pode estar associado a linfomas de Hodgkin e não Hodgkin, outros distúrbios linfoproliferativos em indivíduos imunodeficientes e carcinoma gástrico.
AULA 8 
· HEPATITE VIRAL
- Doença sistêmica que afeta primeiramente o fígado.
- Vários agentes etiológicos com características clinicas semelhantes
- 5 principais: A e E.
- Hepatite esporádica: Vírus da febre amarela, citomegalovírus, vírus, Epstein-Barr, herpes-vírus simples, vírus da rubéola e os enterovírus.
As hepatites podem se diferenciar em relação ao tipo de transmissão.
- Os principais sintomas da hepatite: Perda de apetite, urina escura, fezes clara, dor de cabeça, olhos e peles amareladas, mal-estar, enjôo e vômito, dor nas juntas. 
Tipos de Hepatite
· Hepatite A: 
-Transmissão fecal-oral. 
- Raramente é associado com a transfusão.
- Acomete principalmente crianças.
- Pertence à família do picornavírus.
- Partícula esférica de 27 a 32 nm, de simétrica cúbica, genoma de RNA de fita única linear com tamanho de 7,5 kb.
- Termoestável e acidoestável.
- Destruído por autoclave, fervura, cloração, irradiação ultravioleta.
- Detecção do vírus por PCR em fezes, soro e fluidos. 
- Em geral não é crônica.
- Acomete mais pessoas com baixa renda, falta de higiene. 
- Incidente o ano todo, mas predominante no outono.
· Hepatite B: 
- Pertence à família Hepadnavírus e gênero Orthohepadnavírus.
- Transmissão pode ser sanguínea, sexual e vertical
- 5 a 10% de associação com transfusão.
- Acomete mais adulto.
- Profilaxia é feita através de vacinas, globulina específica e controle de doadores.
- Vírion: Cerca de 42 nm de diâmetro total (nucleocapsídeos. 18 nm).
- Genoma: Uma molécula de DNA de fita dupla, circular, de 3,2kbp. No vírion, a fita de DNA negativa está presente em toda a sua extensão, enquanto a fita positiva é parcialmente completa. A lacuna deve ser completada no início do ciclo de replicação.
- Proteínas: Dois polipeptídios principais estão presentes (um glicolisado) no HBsAg, um polipeptídeo está presente no HBcAg.
- Envelope: Contem HBsAg e lipídeo.
- Replicação: Através de uma cópia intermediária de RNA do genoma do DNA (HBsAg no núcleo; HBsAg no citoplasma). Tanto o vírus maduro quanto as partículas esféricas de 22 nm consistem em HBsAg secretado pela superfície celular.
- Características marcantes: A família é constituída por muitos tipos que infectam seres humanos e animais inferiores (p.ex. marmotas, esquilos e patos). Causam hepatites aguda e crônica, progredindo frequentemente para um estado de portador permanente e para carcinoma hepatocelular.
- Incidencia o ano todo.
· Hepatite C: 
- Transmissão sanguínea, pode ser sexual e perinatal.
- 50% relacionada com a transfusão.
- Acometem jovens e adultos.
- RNA de fita positiva, 6 genótipos principais e mais 100 subtipos.
- Maioria dos casos de hepatite NANB pós transfusional é provocada pelo HCV.
- 70 a 80% dos pacientes com HCV desenvolve hepatite crônica.
- Pode levar ao desenvolvimento de carcinoma hepatocelular.
- Transmitido quase exclusivamente pela exposição parenteral a sangue, produtos de sangue e objetos contaminados com sangue.
- Período de incubação em média de 7 semanas, podendo variar de duas a 26 semanas. 
- Incidente durante todo o ano.
· Hepatite D: 
-Transmissão sanguínea, superinfecção e vertical.
- RNA circular de fita simples e polaridade negativa, de 1,7 kb de tamanho.
- O HDV é o menor dos patógenos humanos conhecidos e assemelha-se aos patógenos subvirais de plantas.
- É um vírus defeituoso que adquire um envelope de HBsAg para a sua transmissão.
- O HDV é classificado no gênero deltavírus, que não é atribuído a nenhuma família de vírus.
- A hepatite D está associada à hepatite B.
· Hepatite E: 
- Fecal-oral e esporádica, pertence a família herpesviridae.
- RNA de fita simples e polaridade positiva, tendo 7,2 kb de tamanho.
- Transmitido por via entérica e ocorre de modo epidêmico nos países em desenvolvimento.
- Cepas do HEV em animais são comuns no mundo inteiro (suínos). 
- A doença não cronifica e é auto-limitada.
- Sintomas semelhantes à hepatite A.
- Alta letalidade em gestantes.
- Baixa prevalência no Brasil.
Resumindo:
- Os cinco vírus associados a quadros de hepatites são classificados em diferentes famílias e gêneros, variando no vírion, características genômicas e padrão de replicação.
- HAV E HEV são transmitidos por contaminação orofecal. HBV, HCV e HDV são transmitidos por vias parenterais.
- HAV causa surtos com frequência em escolas, creches, instituições de idosos e acampamentos militares, entre outros.
- Enquanto HBV, HCV e HDV causam infecções crônicas, HA V e HEV estão apenas associados a infecções assintomáticas ou agudas.
- Os marcadores sorológicos ajudam a determinar o agente causal de um determinado caso de hepatite viral.
- A maioria dos indivíduos infectados com HBV na infância desenvolve infecções crônicas, sendo um grupo de risco para o desenvolvimento de doenças hepáticas na fase adulta.
- A maioria das infecções causadas pelo HCV resulta em infecções crônicas, mesmo em adultos, sendo um grande risco para o desenvolvimento tardio de doenças hepáticas.
- As doenças hepáticas associadas ao HCV são frequentemente causadas por transplantes hepáticos, ou por transfusões sanguíneas.
- Superinfecções pelo HDV em portadores de HBV podem resultar em hepatite fulminante fatal.
- HBV e HCV causam câncer hepático, que em geral se manifesta anos após a infecção.
- Vacinas estão disponíveis para o HAV e para o HBV.
AULA 9
· PICORNAVÍRUS
- Família muito grande de vírus com relação ao número de membros
- Vírions pequenos e de baixa complexidade genética.
- Dois grandes grupos de patógenos humanos: Enterovírus (isolados da garganta e da porção inferior do intestino) e rinovírus (isolados principalmente da orelha e da garganta).
- Grande diversidade de doenças, infecção subclínica é a mais comum e a doença mais grave é a poliomielite.
- Não possui envelope.
- A replicação ocorre no citoplasma.
- A família é constituída por inúmeros tipos de enterovírus e rinovírus que infectam seres humanos e animais inferiores, causando várias doenças que incluem desde poliomielite até meningite asséptica e resfriado comum.
FamíliaPicornaviridae 
. Os 4 primeiros contem importantes patógenos humanos:
- Enterovírus (enterovírus e rinovírus).
- Hepatovírus (vírus da hepatite A).
- Kobuvírus (Aichi vírus).
- Parechovírus (parechovírus).
- Aphthovírus (vírus da febre aftosa).
- Cardiovírus (cardiovírus).
Grupo dos enterovírus: Poliovírus
- A poliomielite é uma doença infecciosa aguda.
- Em sua forma grave, afeta o SNC.
- Destruição dos neurônios motores na medula espinal.
- Paralisia flácida.
- Não são afetados pelo éter nem pelo desoxicolato de sódio.
- Afetado por cloro, mas matéria orgânica promove resistência.
- Boca constitui a porta de entrada do vírus.
- Multiplicação primária na orofaringe ou no intestino.
- SNC pode ser invadido através do sangue circulante.
Rinovírus
- Vírus causadores do resfriado comum (doença leve das vias respiratórias superiores).
- Isolados das secreções nasais, garganta e secreções orais.
- Responsáveis por cerca de metade das exacerbações da asma.
- Mais de 150 sorotipos.
- Penetra no organismo através das vias respiratórias superiores.
- A replicação limita-se ao epitélio superficial da mucosa nasal.
- A secreção nasal aumenta em quantidade e na sua concentração protéica.
- O calafrio constitui um sintoma inicial do resfriado comum
“Experimentos efetuados em condições controladas mostraram que o resfriamento, inclusive o uso de roupas úmidas, não provoca resfriado nem aumenta a suscetibilidade ao vírus.”
Resfriado
- Período de incubação é curto, de 2 a 4 dias.
- Doença aguda dura 7 dias (tosse improdutiva durante 2 a 3 semanas).
- Adulto médio apresenta um ou dois episódios por ano.
- Espirros, obstrução e corrimento nasais e faringite.
- Cefaleia, tosse discreta, mal-estar e sensação de calafrio.
- Pouca ou nenhuma febre.
- Mucosas nasal e nasofaríngea tornam-se avermelhadas e edematosas.
- Infecção bacteriana secundária pode induzir otite média aguda, sinusite, bronquite ou pneumonite.
- A recuperação da doença normalmente ocorre antes da presença de anticorpos
Resumindo:
- A família Picornaviridae é um grupo grande e formado por muitos membros.
- Os picornavírus são vírus pequenos, de RNA de fita simples, que são replicados no citoplasma. O isolado genômico de RNA é infeccioso.
- Uma protease viral bloqueia a síntese proteica do hospedeiro, resultando na síntese preferencial das proteínas virais.
- Cerca de 100 soro tipos de enterovírus e um adicional de 150 sorotipos de rinovírus são até o momento identificados.
- Alguns dos principais patógenos humanos estão nesta família de vírus incluindo os poliovírus, rinovírus e outros enterovírus.
- As doenças causadas por esses vírus incluem paralisia, meningite asséptica, pleurodinia, miocardites, hepatites, lesões cutâneas, doenças respiratórias, diarreia, febres, conjuntivites, resfriado comum e doenças infantis graves.
- Os rinovírus são os causadores do resfriado comum.
- A contaminação fecal é o mecanismo mais comum de disseminação, incluindo como fontes água, alimentos, mãos e objetos contaminados.
- Os rinovírus são transmitidos por secreções respiratórias contaminadas, sendo a contaminação pelas mãos um importante meio de transmissão.
- A infecção subclínica é a condição mais comum causada pelos enterovírus.
- Nenhum reservatório animal é conhecido para os enterovírus humanos.
- Tanto vacinas atenuadas quanto inativadas contra pólio estão disponíveis.
- Um programa mundial para erradicação da poliomielite está ocorrendo.
AULA 10
· FAMÍLIA ORTOMIXOVIRIDAE
Características gerais
- Importante determinante de morbidade e mortalidade.
- Origem do termo “influenza” na idade média, influência das constelações planetárias.
- 3 tipos imunológicos.
- Pandemias: Mutabilidade e rearranjo gênico.
- Ocorrência principalmente no inverno.
Gêneros
- InfluenzavÍrus A – FLUAV: Thogotovirus Transmitido por carrapatos (África); meningite.
- InfluenzavÍrus B – FLUBV: Isavirus Vírus da anemia infecciosa do salmão.
- InfluenzavÍrus C – FLUCV: Quaranjavirus (QRFV) Transmitido por carrapatos, isolado de duas crianças com doença febril no Egito.
Estrutura e composição:
- Esféricas, helicoidal, 80 a 120 nm de diâmetro.
- RNA fita simples (sentido negativo-antisenso-ssRNA).
- A e B = 8 segmentos, C=7 segmentos.
- Envelopado.
- 9 proteínas diferentes: Nucleoproteína (NP) = RNAm viral Ribonucleoproteina (RNP) {Nucleocapsídeo}.
- PB1, PB2 e PA + RNP Transcrição e replicação do RNA viral.
- M1 e M2 Formação de camada sob o envelope, brotamento e desnudação.NS1 e NS2 Multifuncionais
- Hemaglutina (HÁ) {envelope} e neuraniminidase (NA).
- Sensíveis ao calor (56ºC/30 min), pH ácido (3,0) e solventes lipídicos
PA = Polimerase
PB1 = Polimerase
PB2 = Polimerase
HA= adsorção fusogênica
NA= Atividade sialidásica – liberação
RNP= ribonucleoproténa
NP= Nucleoproteína- formação do nucleopcapsídeo
M= Brotamento e desnudamento
N= Multifuncional
Envelope lipídico:
- O lipídeo é adquirido quando o nucleocapsídeo viral brota através de uma membrana celular durante o processo de maturação. 
- O brotamento só ocorre em locais em que foram inseridas proteínas específicas do vírus na membrana da célula do hospedeiro (HÁ e NA).
- Variação antigênica do vírus e imunidade do hospedeiro.
Hemaglutinina:
- Determina as características antigêncas do vírus.
- Reconhece o ácido sialico na superfície das células e é responsável pela ligação às células do sistema respiratório.
- Capacidade de promover aglutinação de hemácias.
- Peptídeo fusogênico: Desnudamento.
- Nomenclatura em função da variação dos aminoácidos que a compõe.
- A resposta imunológica protetora do hospedeiro é dirigida contra determinantes antigênicos das proteínas ou glicoproteínas expostas na superfície da partícula viral.
Mecanismo de ataque
- A HA reconhece o ácido siálico: Adsorção na célula alvo.
- Penetração: Endocitose pela célula alvo.
- Fusão da membrana endossômica (pH dependente) + envelope viral.
- Inserção do peptídeo fusogênico da HÁ na membrana endossômica.
- Proteína M2 atua como canal de prótons acidificando o interior da partícula viral a partir de um ambiente endossômico fisiologicamente acidificado.
- Desnudamento.
Neuraminidase:
- A NA atua no final do ciclo de replicação viral.
- Trata-se de uma enzima sialidase que remove o ácido siálico dos glicoconjugados.
- Facilita a liberação das partículas virais das superfícies das células infectadas durante o processo de brotamento e ajuda a evitar a autoagregação dos virions.
- É possível que a NA ajude o vírus a transpor a camada de mucina nas vias respiratórias para alcançar as células-alvo epiteliais.
Replicação:
Fixação, penetração e desnudamento do vírus
- Adsorção ao ácido siálico da superfície celular através do receptor localizado na HÁ.
- As partículas virais são internalizadas em endossomos.
- Fusão entre o envelope viral e a membrana endossômica desencadeando o processo de desnudamento.
- Liberação de RNP virais no citosol.
- Direcionamento para o núcleo celular
Transcrição, tradução, replicação e maturação
- Proteínas virais iniciais necessárias para a replicação e transcrição – nucleoproteína (NP) e a proteína polimerase (PB1) – são transportadas para o núcleo.
- A atividade RNA polimerase da proteína PB1 sintetiza RNA de fita simples e de sentido positivo (RNAss+) a partir do genoma viral de sentido negativo (RNAss-) (3).
- Esses moldes de RNAss+ são copiados pela atividade RNA polimerase da PB1 (4).
- As moléculas de RNAm transcritas de alguns segmentos genômicos codificam para proteínas estruturas como a hemaglutina (HA) e a neuraminidase (NA).
- Esses mensageiros são traduzidos por ribossomos associados ao retículo endoplasmático e transportados para membrana celular (5).
Os segmentos do genoma viral são empacotados: Brotamento da progênie de virions (6)
PROPRIEDADES DOS ORTOMIXOVÍRUS
Tipos imunológicos: A, B e C
· INFLUENZA A
- Altamente variável, responsável pelos casos de pandemia.
- Contém cepas humanas e animais (aves, equinos, suínos, focas e baleias, gatos)
· INFLUENZA B
- Pode apresentar variações e raramente ocasiona pandemia.
- Contémcepas humanas
· INFLUENZA C
- Antigênicamente estável e só afeta indivíduos imunologicamente comprometidos.
- Contém cepas humanas e suínas.
- 7 segmentos de RNA, AUSÊNCIA do gene neuraminidase
Variações antigênicas
1) Drift – Impulso antigênico
 - Alterações antigênicas menores.
 - Geralmente ocasionadas por mutações no RNA viral.
 - 2 ou mais mutações para surgimento de cepa epidemiologicamente significativa.
2) Shift - Mudança antigênica
- Alterações antigênicas maiores (H e N).
- Ocasionadas por rearranjo gênico (recombinação e rearranjo de RNAs).
- Outros agentes infecciosos das vias respiratórias não exibem essa variação antigênica significativa.
O sistema de nomenclatura
- Tipo, hospedeiro de origem, origem geográfica, número da cepa, ano do isolamento, descrição antigênica da HA e NA.
- As descrições antigênicas da HA e NA são fornecidas entre parênteses para o tipo A. o hospedeiro de origem não é indicado no caso dos vírus isolados em seres humanos:
. A/Hong Kong/03/68(H3N2)
. A/Brazil/02/78 (H3N2)
. A/suíno/lowa/15/30(H1Nl)
. Até hoje foram diagnosticados 16 subtipos de Hemaglutinina e 9 de neuraminidase.
- Para o vírus da influenxa B.
Tipo/local de origem ou nome da cepa/ ano de origem - Ex: B/Lee/40.
Pandemias de influenza A durante os últimos 100 anos
- 1918-19: O vírus H1N1 causou mundialmente cerca de 50 milhoes de mortes. O vírus tem genes semelhantes aos do vírus da gripe aviária.
- 1957-58: O vírus H2N2 causou cerca de 70 mil mortes nos Estados Unidos. Foi inicialmente identificado na China no final do mês de fevereiro de 1957. O vírus continha uma combinação de genes dos vírus influenza humano e aviário.
- 1968-69: O vírus H3N2 causou cerca de 34 mil mortes nos Estados Unidos. O vírus continha genes dos vírus influenza humano e aviário.
- 2009-10: O vírus H1N1 causou pelo menos 14 mil mortes em todo o mundo. Uma vacina foi disponibilizada nos países desenvolvidos e em desenvolvimento 3 meses após os primeiros casos.
INFECÇÕES PELO VÍRUS INFLUENZA EM SERES HUMANOS
Transmissão
- DIRETA: Através de secreções das vias respiratórias de uma pessoa contaminada, ao espirrar, tossir ou falar.
- INDIRETA: Transmitido pelas mãos, que após o contato com superfícies recentemente contaminadas podem transportar o vírus diretamente para a boca, nariz e olhos.
Patogênese e patologia
- Escape a imunidade inata: Tosse, IgA.
Infecção de algumas células do epitélio respiratório (rápida propagação para células adjacentes).
- A NA viral reduz a viscosidade da película de muco nas vias respiratórias, deixando os receptores de superfície celular expostos, promovendo a disseminação de líquido contendo vírus para as porções inferiores do trato.
- Destruição celular e descamação da mucosa das vias respiratórias: Suscetibilidade à infecções secundárias.
- Regeneração completa: Após 1 mês.
- PERÍODO DE INCUBAÇÃO: 1 a 4 dias, depende do tamanho da dose viral e estado imunológico.
- DISSEMINAÇÃO VIRAL: Começa no dia anterior ao aparecimento dos sintomas, atinge o pico em 24 horas e permanece elevada por um ou dois dias. DECLÍNIO nos 5 dias seguintes.
INFLUENZA VÍRUS
Manifestações clínicas
A) Sem complicações:
. Calafrios, cefaléia, tosse seca, febre alta, dores musculares generalizadas, mal estar, anorexia -febre por 3 a 5 dias, assim como sintomas sistêmicos.
. Sintomas respiratórios: 3 a 4 dias.
. Tosse e fraqueza: 2 a 4 semanas.
* Convulsão febril 
. Em crianças: vômito; importante causa de crupe em crianças com menos de um ano de idade: Otite média.
B) Pneumonia -Staphylococos aureus , Streptococospneumoniae , Haemophylus.
C) Sindrome de Reye
. Encefalopatia aguda ( 2- 16 anos de idade).
. Influenza A, B e Herpes-vírus 
- Sério risco para pessoas idosas, jovens, adultos e pessoas com problemas pulmonares, renais, cardíacos, diabetes ou câncer. 
- Após o desaparecimento da febre, que surge no 2o ou 3o dia após a infecção, o acometimento do sistema respiratório inferior se intensifica, surgindo sintomas como tosse com catarro e fraqueza que podem durar até 2 semanas. 
- A obstrução nasal e a faringite são comuns, também podendo ocorrer conjuntivite. 
- Após 6 a 24 h do início dos sintomas, uma pneumonia grave pode surgir abruptamente, com taquipneia, taquicardia, cianose, febre alta e hipotensão, levando à hipóxia e morte dentro de 1 a 4 dias. 
- Nestes casos, pode existir uma infecção viral combinada especialmente com bactérias. 
- As complicações por infecção pelos FLUV podem surgir na forma de bronquite, bronquiolite, laringotraqueobronquite (crupe viral), pneumonia, sinusite, conjuntivite, enterite, exantema e miocardite, sendo maior o risco de sua ocorrência em pacientes imunocomprometidos e idosos, especialmente aqueles com doença cardiopulmonar. 
- Em gestantes, a maior incidência de complicações pode surgir durante o 2o e 3º trimestres de gravidez, sem conduzir, contudo, a malformações congênitas. 
- Foi observada uma associação entre a infecção por FLUV e a exacerbação de quadros de asma. 
- O FLUVC leva, geralmente, a uma infecção mais branda, semelhante ao resfriado comum.
IMUNIDADE 
- Permanente e específica do subtipo.
Humoral:
. Os anticorpos contra a HA e a NA são importantes na imunidade contra a influenza.
. A resistência ao desenvolvimento da infecção está relacionada com o anticorpo dirigido contra a HA, enquanto a redução da gravidade da doença e da capacidade de transmitir o vírus por contato está relacionada com anticorpos dirigidos contra a NA. 
. A proteção correlaciona-se tanto com anticorpos séricos quanto com anticorpos IgA secretores nas secreções nasais. 
. Os anticorpos séricos persistem por muitos meses a anos.
. Uma pessoa com baixos títulos de anticorpos pode ser infectada, mas irá apresentar uma forma leve da doença.
. A imunidade pode ser incompleta, uma vez que pode ocorrer reinfecção pelo mesmo vírus.
. Quando um tipo viral sofre impulso antigênico, a pessoa com anticorpos preexistentes contra a cepa original pode contrair apenas infecção leve pela nova cepa. 
. Infecções subsequentes ou imunizações reforçam a resposta por anticorpos para o primeiro subtipo de influenza experimentado anos antes, fenômeno chamado "pecado original.
Celular 
- As células T citotóxicas provocam a lise das células infectadas. 
- A resposta dos linfócitos T citotóxicos exibe reatividade cruzada (i. e., são capazes de lisar células infectadas por qualquer subtipo de vírus), parecendo ser dirigida contra as proteínas internas e as glicoproteínas de superfície.
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
- As características clínicas das infecções respiratórias virais podem ser produzidas por muitos vírus diferentes. 
- O diagnóstico de influenza baseia-se: 
. Na identificação dos antígenos virais e do ácido nucleico viral em amostras.
. Isolamento do vírus, ou na demonstração de resposta imunológica específica pelo paciente.
. Lavados nasais, gargarejos e swabs de garganta constituem as melhores amostras para os testes diagnósticos, devendo ser obtidos até 3 dias após o aparecImento dos sintomas.
PCR
. Testes rápidos baseados na detecção do RNA de influenza com transcriptase reversa (RTPCR) são os preferidos para o diagnóstico de influenza. 
. A RT-PCR é rápida ( < 1 dia), sensível e específica.
CULTURA DE CÉLULAS
. Ovos embrionados e células renais primárias.
. Os vírus isolados podem ser identificados por inibição da hemaglutinação, utilizandose antissoro contra o subtipo- 3 a 7 dias.
SOROLOGIA
. Pesquisa por anticorpos ou ag.
. Elisa.
 EPIDEMIOLOGIA
- O vírus influenza ocorre no mundo inteiro, causando surtos anuais de intensidade variável. 
- Estima-se que epidemias anuais sazonais de influenza causem 3 a 5 milhões de casos de doença grave e 250.000 a 500.000 mortes no mundo. 
- O impacto econômico dos surtos de influenza A são significativos pela morbidade associada às infecções. 
- Os três tipos de vírus influenza variam acentuadamente quanto a seus padrões epidemiológicos.
- O vírus influenza C é o menos importante; provoca doença respiratória esporádica e leve, mas nãocausa epidemias de influenza. 
- Algumas vezes, o vírus influenza B provoca epidemias, enquanto o vírus influenza tipo A pode atravessar continentes pandemias.
VACINA
- Influenza A H1N1 , A H3N2 - 2 cepas de B (Yamagata e Victoria).
- Vírus Fragmentado, Inativado, Cultivado em ovos de galinha (alérgicos a ovo: atenção!).
- Recomendada para todas as crianças de 6 meses a 18 anos e para grupos de alto risco, como os indivíduos com maior risco de complicações associadas a infecção por influenza (tanto doenças cardíacas crônicas como de pulmão, inclusive crianças com asma, ou distúrbios metabólicos ou renais.
- Residentes de enfermarias; pessoas infectadas pelo HIV.
- Pessoas a partir de 65 anos, bem como indivíduos que possam transmitir influenza a grupos de alto risco (profissionais da área médica, profissionais que fazem acompanhamento domiciliar e membros da família).
Resumindo:
- Os vírus influenza são os principais agentes virais respiratórios. 
- O vírus influenza do tipo A apresenta elevada variação antigênica e causa a maioria das epidemias e todas as pandemias globais. 
- O vírus influenza do tipo B pode apresentar variação antigênica, sendo assim, responsável por alguns casos epidêmicos. 
- O vírus influenza do tipo c é antigenicamente mais estável. 
- O vírus influenza do tipo A pode ser isolado de aves aquáticas, patos, perus, porcos e cavalos. 
- O genoma viral é composto de RNA de fita simples, segmentados e de sentido negativo. 
- Glicoproteínas de surperfície, hemaglutinina (HA) e neuraminidase(NA) estão associadas à antigenicidade viral e à imunidade do hospedeiro. 
- As mudanças antigênicas menores na HA e na NA, denominadas de impulso antigênico, ocorrem aleatoriamente e são causadas pelo acúmulo de mutações pontuais. 
- As mudanças antigênicas maiores na HA e na NA, denominadas de mudança antigênica, resultam em um novo subtipo de vírus influenza e são causadas por rearranjo de seguimentos do genoma dos vírus humanos e das aves. 
- Uma vez que muitos vírus podem causar infecções respiratórias, o diagnóstico das infecções causadas pelo influenza, baseado na sintomatologia clínica, não é confiável, necessitando de confirmação laboratorial.
- A imunidade contra o vírus influenza é duradoura, porém subtipo específico. Somente anticorpos anti-HA e antiNa são protetores.
- Há tanto vacinas inativadas quanto atenuadas, porém constantemente tornam-se obsoletas, quando novas variantes antigênicas do vírus influenza aparecem.
- O vírus influenza do tipo A aviário é altamente patogênico.
- O vírus H5N1 causa infecções humanas esporádicas, porém não é observada transmissão pessoa para pessoa
AULA 11
· HIV 
Histórico
- Surgimento: mutação do SIV [transferência da chimpanzés para humanos por volta de 1908 (bushmeat)].
- 1981: pneumonia por Pneumocystis → sarcoma de Kaposi em homens homossexuais com perda de função imune.
- 1983: vírus que infecta as células T auxiliares (HIV).
- Um dos mais importantes problemas de saúde mundial.
- Desenvolvimento da terapia antirretroviral altamente ativa (HAART).
Propriedades importantes dos lentivírus (retrovírus não oncogênico)
- Virion: esférico, 80 a 100 nm de diâmetro, tendo cerne cilíndrico.
- Genoma: RNA de fita simples, linear, de sentido positivo, 9 a 10 kb, diploide; o genoma é mais complexo do que os retrovírus oncogênicos e contém até seis genes de replicação adicionais.
- Proteínas: A glicoproteína de envelope sofre variação antigênica; a enzima transcriptase reversa está contida no interior dos virions, a protease é necessária à produção de vírus infecciosos.
- Envelope presente
- Replicação: A transcriptase reversa faz uma cópia do DNA a partir do RNA genômico; o DNA do provírus atua como molde para o RNA viral. É comum ocorrer variabilidade genética.
- Maturação: Brotamento das partículas a partir da membrana plasmática.
- Características marcantes: Os membros não são oncogênicos e podem ser citocidas; infectam as células do sistema imunológico, os provírus permanecem permanentemente associados as células, a expressão viral é restrita em algumas células in vivo, provocam doenças crônicas de progressão lenta, a replicação em geral é específica da espécie, o grupo inclui o agente causador da AIDS.
Por que o HIV infecta preferencialmente as células TCD4+?
A característica essencial da infecção pelo HIV consiste na depleção dos linfócitos T auxiliares-indutores -resultado da replicação do HIV por essa população de linfócitos bem como da morte de células T não infectadas por mecanismos indiretos. As células T expressam o marcador fenotípico CD4 em sua superfície. A molécula CD4 é o principal receptor do HIV, tendo alta afinidade com o envelope do vírus.
Evolução da infecção pelo HIV:
- Os estágios consistem em infecção primária, disseminação do vírus para os órgãos linfoides, latência clínica, expressão elevada do HIV, doença clínica e morte. A duração entre a infecção primária e a evolução para doença clínica é, em média, de cerca de 10 anos. Nos casos não tratados, a morte em geral ocorre 2 anos após o aparecimento dos sintomas clínicos.
Como uma infecção ativa difere de uma infecção latente?
- Período de latência clínica pode estender-se por até 10 anos. Durante esse período, verifica-se alto nível de replicação viral. Estima-se que 10 bilhões de partículas de HIV sejam produzidas e destruídas diariamente. A meia-vida do vírus no plasma é de cerca de 6 horas, e o ciclo de vida do vírus (desde o momento da infecção de uma célula até a produção de uma nova progênie de vírus que infectam outras células) é, em média, de 2,6 dias.
- O período de latência é definido como o período em que o vírus permanece no organismo sem provocar manifestações clínicas.
- Na ativa, o vírus já contaminou o centro de produção de novos CD4+ na medula óssea e provavelmente passará a ter as manifestações clínicas.
Infecção pelo HIV é sinônimo de AIDS?
Não, quem tem o vírus não necessariamente vai desenvolver a doença. 
Resumindo:
- Acredita-se que o HIV tenha se originado na África e tenha sido trazido para outros países pelo transporte moderno e por práticas de sexo não seguras. 
- A AIDS é o estágio final da infecção por HIV. 
- O HIV é um retrovírus com RNA de fita simples, transcriptase reversa e um envelope fosfolipídico com espículas gp120. 
- As espículas do HIV fixam-se ao CD4 e aos correceptores nas células hospedeiras; o receptor CD4 é encontrado nas células T auxiliares, macrófagos e células dendríticas. 
- O RNA viral é transcrito em DNA pela transcriptase reversa. O DNA viral torna-se integrado ao cromossomo do hospedeiro para dirigir a síntese de novos vírus ou permanecer latente como um provírus.
- O HIV escapa do sistema imune na latência, em vacúolos, ao usar a fusão célula a célula, e por mudança antigênica.
- O HIV-1 é o responsável pela maioria das infecções pelo HIV. O subtipo B do HIV-1 é o mais comum. 
- A infecção pelo HIV é classificada de acordo com os sintomas: fase 1 (assintomática), fase 2 (infecções oportunistas indicadoras) e fase 3 (células CD4 < 200 células/L). 
- A progressão da infecção pelo HIV à Aids leva aproximadamente 10 anos. 
- A vida de um paciente com Aids pode ser prolongada pelo tratamento adequado das infecções oportunistas. 
- Pessoas que não têm CCR5 são resistentes à infecção pelo HIV. 
- Os controladores de elite são sobreviventes de longo prazo que podem ser a chave para o tratamento do HIV. 
- O HIV é transmitido durante contato sexual, por meio de exposição parenteral com sangue e hemoderivados contaminados e de mãe para lactente durante o período perinatal.