Sistema Complemento e Utilidade Clinica

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1 Ester RattI ATM 25 
Sistema Complemento 
Sistema composto por várias proteínas solúveis: 
presentes no soro e superfície celular 
Compõe um mecanismo efetor da imunidade 
humoral e da imunidade inata 
Sua ação é altamente regulada 
Ativada em condições especificas e vias 
especificas 
Essas proteínas interagem entre si e com 
moléculas do sistema imune para eliminar os 
microrganismos 
efeitos finais: fagocitose e inflamação 
ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO 
A ativação do complemento é sempre feita após 
a ligação com o antígeno 
Isso pode acontecer por microrganismos ou por 
anticorpos ligados a microrganismos / antígenos 
Gera uma Proteólise sequencial de proteínas -> 
Geração de complexos de enzimas com atividade 
proteolítica (ZIMÓGENOS: enzimas com ação 
proteolítica) 
Isso gera uma AMPLIFICAÇÃO DO SINAL 
Produtos de ativação do complemento: ligam-se 
covalentemente a superfícies de células 
microbianas, a anticorpos ligados, e a corpos 
apoptótico 
ATIVAÇÃO: INIBIDA POR PTNs REGULADORAS 
PRESENTES EM CÉL. NORMAIS DO HOSPEDEIRO E 
AUSENTES EM MICRORGANISMOS 
VIAS DE ATIVAÇÃO 
IMUNIDADE HUMORAL 
VIA CLÁSSICA: ativada por anticorpos ligados a 
antígenos 
IMUNIDADE INATA (não precisa de anticorpos) 
VIA ALTERNATIVA: ativada na superfície das 
células microbianas na ausência de anticorpo 
VIA DAS LECTINAS: ativada por uma lectina 
plasmática que se liga a resíduos de manose em 
microrganismos 
 Geração de complexos de enzimas -> clivagem 
da proteína mais abundante do complemento: 
C3 
 
 
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VIA DAS LECTINAS 
Ativação é feita pela ligação de 
polissacarídeos microbianos a 
lectinas circulantes: 
• Lectina ligadora de 
manose plasmática 
(MBL) 
• Ficolinas 
Isso acontece sempre na 
ausência de anticorpos 
Moléculas com maior presença de manoses: 
neisseria, cândida e salmonella 
Quando houver uma infecção por elas, vai ter a 
preferencia da ativação do complemento pela via 
das lectinas. 
Se houver um defeito nessa via os indivíduos 
serão mais suscetíveis às infecções por essas 
bactérias 
 
 
 
A opsonização é proporcionada tanto pela ligação 
de um anticorpo quanto pela ligação do 
complemento 
 
O complemento ligado covalentemente a parede 
microbiana vai se ligar ao receptor do fragmento 
C3b que está no antígeno e isso vai proporcionar 
a fagocitose do micróbio 
Essa fagocitose antes da produção de anticorpos 
é muito importante para o combate da infecção, 
pois ajuda a conter ela até que os anticorpos 
sejam formados de fato 
VIA ALTERNATIVA 
A ativação da via alternativa ocorre nas 
superfícies de células microbianas e não em 
células de mamífero 
 
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PROPERDINA: único fator de regulação positiva 
do complemento (há uma amplificação do sinal) 
 
A C3-convertase da via alternativa funciona para 
amplificar a ativação do complemento iniciado 
por qualquer uma das vias 
VIA CLÁSSICA 
 
A via clássica é iniciada pela ligação da proteína 
C1 do complemento aos domínios CH2 de IgG ou 
aos domínios CH3 de IgM ligadas ao antígeno (so 
com a ligação ao antígeno que o sitio de ligação é 
exposto) 
A ligação do fragmento C1 a duas 
imunoglobulinas vai fazer com que essa C1 tenha 
capacidade de clivar outras moléculas do 
complemento como a C4 e C2 
Essa ativação de C1 é dependente da presença de 
cálcio (hipocalcemia pode dar defeito na ativação 
da via clássica) 
 
C4b: liga-se covalentemente a superfície do 
microrganismo, onde o Ac está ligado e o 
complemento está ativado 
C4a: estimula a inflamação 
C3b: após formado pode se ligar a superfície 
microbiana e participar da via alternativa 
quando IgG estão em forma solúvel não ativam a 
via clássica do complemento, apenas ativa 
quando 2 igG estão ligadas a antígeno. 
IM solúvel não ativa complemento 
Uma única molécula de IgM pode se ligar a 2 
moléculas de C1q: anticorpo mais eficaz para a 
ligação ao complemento 
 
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Todas a vias formam a C3 converta-se para clivar 
o C3 em C3a e b. 
O fragmento C3b é essencial para formar a 
C5convertase para clivar a C5 em a e b 
CLIVAGEM DE C5: início das etapas terminais da 
ativação do complemento 
ESTÍMULOS PRÓ-INFLAMATÓRIOS 
 
C5a, c3a e c4a tem função de ativar eventos pró 
inflamatórios, são anafilotoxinas 
Esses fragmentos se ligam a células da imunidade 
inata, fazendo com que elas liberem seus 
grânulos contendo aminas biogênicas como 
histamina (muita liberação dela – gera processo 
anafilático) e bradicinina, levando a destruição 
dos micróbios 
O sistema complemento ativa o processo 
inflamatório, bem como a inflamação ativa o 
sistema complemento, dessa forma, uma ativa a 
outra, gerando uma amplificação da inflamação 
ATIVAÇÃO DOS COMPONENTES DA VIA 
TERMINAL DO COMPLEMENTO 
Depois de formada a C5 convertase, há a sua 
clivagem em a e b. a C5a ativa a inflamação 
 
E a C5b se junta a outras proteínas formando um 
complexo proteíco 
PROTEÍNAS ESTRUTURALMENTE RELACIONADAS 
E SEM ATIVIDADE ENZIMÁTICA 
Esse complexo proteíco fixa e serve de 
ancoragem para o C9, que vai formar um poro, 
chamado Poly C9, que vai perfurar a membrana. 
Esse compexo que fura a membrana se chama 
 
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MAC e ele vai fazer a lise da bacteria.
 
A citólise não é um processo enzimático A 
inserção do complexo promove a ruptura da 
membrana, com entrada de água e eletrólitos na 
células 
 
 
MECANISMOS REGULATÓRIOS DA ATIVAÇÃO 
DO COMPLEMENTO 
Evitar a ativação do complemento em cél. do 
hospedeiro 
Limitar a duração da ativação do complemento 
Ptns RCA: reguladores da atividade do 
complemento 
Pontos de regulação: 
• Formação da C3-convertase 
• Quebra e inativação da C3 e C5 
convertases 
• DAF: fator acelerador de decaimento 
 
Outros Pontos de regulação: 
• Inibição da formação de MAC 
• C1-INH -> deficiência: angioedema 
hereditário 
➢ Inibição da atividade proteolítica 
de C1r e de C1s 
 
 
 
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OPSONIZAÇÃO 
Papel do complemento na 
opsonização: ele potencializa 
ela, fazendo com que o 
microrganismo seja fagocitado 
e ao mesmo tempo produzir os 
elementos finais da via do 
complemento para produzir a lise celular desse 
microrganismo 
Também ativa a inflamação, fagócitos e células da 
imunidade inata para liberar mediadores 
inflamatórios para também atrair mediadores 
inflamatórios para essa região 
 
 
 
 
ASPECTOS CLÍNICOS 
DEFICIÊNCIA HERDADA OU ADQUIRIDA DE 
• C5-C8: ↑ a suscetibilidade à bacteremia, 
especialmente por Neisseria 
• MBL: ↑ infecções graves por Neisseria 
• C3: infecções piogênicas severas e 
recorrentes dos sinus e do trato 
respiratório 
• Inibidor de C1 ->↑ das anafilatoxinas -> 
permeabilidade capilar -> angioedema 
• DAF: ↑ da hemólise mediada pelo 
complemento -> hemoglobinúria 
paroxística noturna 
TRANSFUSÕES INCOMPATÍVEIS 
• Sangue do tipo A -> indivíduo do tipo 
sanguíneo B 
• Anticorpos ligam-se ao antígeno A nas 
hemácias doadas 
• Complemento é ativado 
➢ ↑ produção de anafilatoxinas: 
choque 
➢ ↑ complexos de ataque à 
membrana: hemólise 
DOENÇAS QUE GERAM IMUNOCOMPLEXOS 
Complexos imunes ligam-se ao complemento -> 
↓ concentração do complemento 
➢ Glomerulonefrite aguda e lúpus 
eritematoso sistêmico 
PACIENTES COM DOENÇA HEPÁTICA SEVERA 
➢ Cirrose alcoólica ou hepatite B crônica 
➢ ↓ Funções hepáticas 
➢ ↓ síntese de proteínas do complemento: 
predispostos a infecções causadas por 
bactérias piogênicas 
Lembrando... 
➢ Somente IgM e IgG fixam complemento 
➢ Uma molécula de IgM ativa complemento 
➢ A ativação por IgG requer a ligação 
cruzada de duas moléculas de IgG 
 
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➢ IgG4 não fixa complemento 
➢ Sítio de ligação ao complemento da cadeia 
pesada de IgM e IgG encontra-se 
indisponível para a ligação ao 
componente C1 do complemento quando 
o antígeno não estáligado ao anticorpo. 
RESUMO 
REVER VIDEO FIM DA AULA 9 
O que é o sistema complemento: Proteínas 
solúveis termolábeis 
Síntese: fígado 
Podem ter atividade pró-enzimática ou não 
Funções: lise de células bacterianas, tumorais e 
aloenxertos; geração de mediadores que 
participam da inflamação e atraem neutrófilos; 
opsonização 
A ligação de C3b a seus receptores na superfície 
de células B ativadas intensifica a produção de 
anticorpos 
Ativação sequencial dos componentes do 
complemento: a via clássica, a via de lectina ou a 
via alternativa 
Molécula central da cascata do complemento: 
C3b 
Funções de C3b 
• associa-se a outros componentes do 
complemento, gerando C5 convertase: enzima 
que leva à produção do complexo de ataque à 
membrana 
• opsoniza bactérias: fagócitos possuem 
receptores de C3b 
C3a 
• anafilatoxina 
C5a 
• anafilatoxina > C3a 
• fator quimiotáxico 
C5a e o complexo C5, 6, 7 atraem neutrófilos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Utilidade Clínica do Complemento 
Dosagem de diferentes componentes para fins diagnósticos (biomarcadores) 
Alvo terapêutico 
Marcador de prognóstico 
ALTERAÇÃO NAS PROTEÍNAS DO COMPLEMENTO: suscetibilidade a infecções 
 
Deficiência do complemento pode ser inata (hereditária) ou adquirida 
Adquirida como: 
➢ Perda da funcionabilidade do órgão que produz 
➢ Consumo dos componentes 
➢ Déficit nutricional que não permite ter matéria prima para síntese dessas moléculas 
➢ Aumento na depuração das proteínas 
 
 
 
 
 
 
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Genética: 
 
COMPLEMENTO DAS GLOMERULOPATIAS 
 
DOSANDO O COMPLEMENTO 
 
 
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COMPLEMENTO COMO ALVO TERAPÊUTICO 
 
 
 
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Questões 
As dosagens de quais componentes do complemento são realizadas na clínica? 
Como vão estar os níveis séricos dos componentes do complemento em um paciente com uma doença 
hepática? 
Se no angioedema hereditário houve a produção de bradicinina e a ativação do complemento induz a 
liberação de histamina, porque o paciente tem edemas sem prurido? 
O componente 4 (C4) está baixo em pacientes com angioedema hereditário, devido a alta taxa de clivagem 
pelo C1 que não está sendo inibido como deveria. Você espera encontrar qual anormalidade na via 
alternativa do complemento? E nos componentes terminais da via? 
Apesar da deficiência de alguns componentes do complemento em indivíduos com angioedema 
hereditário, o paciente não é anormalmente suscetível a infecções. Por quê? 
Os sintomas de pacientes com angioedema hereditário muitas vezes são semelhantes a uma reação 
anafilática (edema intenso). Se você recebesse um paciente com este tipo de sintoma na emergência e 
tivesse a sua disposição epinefrina e inibibor C1NH, qual você usaria primeiro? Por quê?