Factores que influenciam na resistência antibacteriana em infecções causadas por Staphylococcus aureus

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Faculdade de Ciências de Saúde
Curso de Licenciatura em Farmácia
Disciplina de Saúde de Comunidade V
3º Nível; Semestre V 
Factores que influenciam na resistência antibacteriana no tratamento de infecções causadas por Staphylococcus aureus em pacientes atendidos no Hospital Geral de Marrere no segundo semestre de 2021
1º Grupo
Discentes Docentes
António Domingos Halauone dr. Neivaldo Murrube
Enia Sufali Amade dr. Ribeiro Vasco
Esmeralda Manuel Pastola Simé
Ibraimo Issa
Isac José Armando Xavier
Nampula; Setembro de 2021
17
Discentes
António Domingos Halauone
Enia Sufali Amade
Esmeralda Manuel Pastola Simé
Ibraimo Issa
Isac José Armando Xavier
Factores que influenciam na resistência antibacteriana no tratamento de infecções causadas por Staphylococcus aureus em pacientes atendidos no Hospital Geral de Marrere no segundo semestre de 2021
	Trabalho de carácter avaliativo da disciplina de Saúde da Comunidade V, realizados em grupo cinco elementos, cujo objectivo é de elaboração de protocolo para uma investigação pratica em Saúde, leccionado por docentes dr. Neivaldo Murrube e dr. Ribeiro Vasco
 
 
 
Nampula, Setembro de 2021
Resumo 
S. aureus mostram um grande poder de adaptação aos agentes antimicrobianos adquirindo passo a passo a resistência a todos antibióticos disponíveis para o tratamento das infecções por ela causada. Há por referir três mecanismos de resistência a antibióticos em S. aureus: resistência mediada por enzimas (Penicilinases ) as quais desactivam os antibióticos, resistência intrínseca devida a inactivação da drogas e responsáveis pela resistência a meticilina e a modificação de proteínas de união a penicilinas (PBPs). Ainda mais, estas bactérias podem expressar o fenómeno de tolerância em que ocorre uma dissociação das acções inibitórias e bactericida de antibióticos . Dentre estes o mecanismo mais importante é o da resistência intrínseca que é mais complexa devido a vários factores que podem afectar também a sua expressão.
Palavras-chave: Factores, Resistência antibacteriana, Staphylococcus aureus.
Abstract
S. aureus has shown a great power of adaptation to antimicrobial agents, acquiring, step-bystep, and resistance to all available antibiotics for treatment of the infections it causes. S. aureus hás three major mechanisms of resistance to antibiotics: enzyme mediated (penicillinase or) by which the antibiotic is inactivated; intrinsic resistance, which is not due to drug inactivation and accounts for methicillin resistance; and modifications of penicillin-binding proteins (PBPs). Additionally, S. aureus can express the tolerance phenomenon, in which there is a dissociation of the inhibitory and killing actions of antibiotics. Of these, the most important mechanism is intrinsic resistance, which is probably more complex because several factors can affect its expression.
Key words: Factors, Antibacterial resistence, Staphylococcus aureus
Índice
Resumo	1
Introdução	3
Objectivos	4
Geral	4
Específicos	4
Pergunta de investigação	5
Justificativa de estudo	5
Empregabilidade do estudo	5
Hipóteses	5
Variáveis	5
Fundamentação teórica	6
Formas de resistência que afectam a terapia antimicrobiana	7
Transferência de informação genética	7
Mutação	8
Biofilme	8
Principais mecanismos de acção de antibióticos	9
Inibição da síntese da parede celular	9
Inibição da síntese proteica	9
Inibição na síntese dos ácidos nucleicos	9
Mecanismo de resistência do S. aureus	9
Resistência a penicilinas	9
Resistência a meticilina	10
Matérias e Métodos	11
Critérios de inclusão	11
Critérios de exclusão	11
Critérios de não inclusão	11
Técnicas e instrumentos de recolha de dados	11
A recolha de dados será feito por meio do:	11
Com ajuda dos seguintes materiais:	12
Plano de análise e tratamento de dados	12
Resultados esperados	13
Referências bibliográficas	14
Anexos	16
Introdução 
A resistência antimicrobiana é considerada um dos maiores desafios a nível mundial. Estima-se que 700 mil mortes sejam causadas anualmente pela resistência aos antimicrobianos. Com base nessas análises, estima-se que até 2050, a AMR poderá causar mais mortes que o câncer Os antimicrobianos são uma das classes de medicamentos mais prescritas e dispensadas para uso terapêutico e profilático. (1)
A infecção por S. aureus foi pela primeira vez descrita por Ogston, entre 1880 e 1882.
Inicialmente, os S. aureus eram susceptíveis à penicilina, mas rapidamente surgiram microrganismos produtores de beta-lactamases, uma protease serina que hidroliza o anel beta-lactâmico tornando o S. aureus resistente a este fármaco. Estima-se que cerca de 80% dos S. aureus na Europa e cerca de 90% nos EUA produzam beta-lactamases. A resistência à penicilina associa-se a resistência à ampicilina, sendo estes microrganismos sensíveis a outros -lactâmicos, como a nafcilina e oxacilina, à combinação de penicilina e inibidor das lactamases e à maioria das cefalosporinas. Staphylococcus aureus resistente a meticilina são atualmente um grave problema de saúde pública. Este micro-organismo além de produzir diversos fatores de virulência tornando-o altamente patogênico, é resistente à quase todos os antimicrobianos utilizados na clínica médica, restando poucas alternativas terapêuticas. Diante deste fato, torna-se urgente a busca por novos agentes antimicrobianos e nesta perspectiva, os compostos de origem vegetal têm sido alvo de várias pesquisas em todo mundo. (2)
								
Objectivos
Geral 
· Descrever os factores que influenciam na resistência antibacteriana para o tratamento de infecções causadas por Staphylococcus aureus.
Específicos
· Mencionar os factores que influenciam na resistência antibacteriana das infecções causadas por S. aureus.
· Explicar o mecanismo de resistência de S. aureus
· Indicar as variáveis mais susceptíveis a resistência antibacteriana
· Identificar os fármacos mais prescritos para tratamnto de infecções causadas por S. aureus.
Pergunta de investigação
· Quais são os factores inerentes na resistência antibacteriana no tratamento das infecções causadas por S. aureus em pacientes atendidos no Hospital Geral de Marrere no segundo semestre de 2021
Justificativa de estudo
· Como as infecções bacterianas tem sido um dos maiores problemas que afecta a população a nível mundial e entre as infecções causadas por bactérias de Gram positivas, o S. aureus é o mais virulento e sendo uma das áreas prioritárias de pesquisas em ciências de saúde, portanto, é de maior interesse conhecer os factores que interferem na resistência antibacteriana ao tratamento de infecções por Staphylococcus aureus a fim de minimizar a ocorrência de casos.
Empregabilidade do estudo
· O estudo é importante pois conhecendo os factores que influenciam na resistência de infecções bacterianas especificamente as causadas por S. aureus, permitirá implementação de estratégias para minimizar o problema.
Hipóteses
· H0: Não há factores que influenciam na resistência antibacteriana no tratamento de infeccoes causadas por S. aureus.
· H1: Há factores que influeciam na resistência antibacteriana no tratamento de infecções causadas por S. aureus.
Variáveis 
	Principais variáveis
	Variáveis sócio-demográficas
	 Variáveis do conhecimento 
	Idade 
	Factor 
	Sexo
	Higiene 
	Género
	Medicamento (Antibióticos)
	Nível de escolaridade
	
Fundamentação teórica 
Staphylococcus são bactérias Gram-positivo, esféricos, imóveis, possuem aproximadamente 1 de diâmetro e são encontrados predominantemente sob a forma de cachos irregulares. Alguns representantes destes microrganismos compõem a flora normal da pele e das mucosas dohomem, enquanto outros são responsáveis por vários tipos de infecções, podendo levar a septicemias fatais. (3)
O gênero Staphylococcus pertence à família Staphylococcaceae e possui, atualmente, mais de 30 espécies, sendo que três delas aparecem com frequência como agentes importantes em bacteriologia médica (S. aureus, S. epidermidis e S. saprophyticus). Alguns exemplares destas bactérias podem desenvolver resistência a antimicrobianos, sendo responsáveis por grande par cela de multirresistência em infecções hospitalares e criando problemas terapêuticos de difícil solução. (3)
O Staphylococcus aureus, a espécie considerada como mais patogénica do género, é geralmente hemolítico, podendo produzir um pigmento amarelo.
Caracteriza-se pela produção da enzima coagulase e fermentação do manitol. Por produzir várias enzimas e toxinas extra celulares é causa de várias doenças, desde intoxicações de fundo alimentar a síndromes gravíssimas, como a do choque tóxico.
A característica da lesão causada por esta bactéria é o aparecimento de abcessos localizados e de supurações focais. A partir do foco, o microrganismo pode se disseminar por via linfática e sanguínea para outras partes do corpo. Doenças como osteomielite, pneumonia, meningite e endocardite, podem ter associação com este microrganismo. (3)
Para o combate de suas infecções, utilizam-se antibióticos, que são substâncias produzidas a partir de microrganismos ou sintéticos que podem actuar como bactericida, eliminando a bactéria ou bacteriostático retardando o seu crescimento e a sua multiplicação (3).
Em 1928, Alexander Fleming descobriu ao acaso a penicilina utilizado clinicamente a partir de 1940, principalmente em pacientes na segunda guerra mundial, causando uma revolução no tratamento de muitas doenças em humanos e animais. Após esse período, novos antibióticos foram descobertos, como estreptomicina, tetraciclinas, cloranfenicol, neomicina, aminoglicosídeos (4).
As bactérias desenvolveram mecanismos para sobrevivência no hospedeiro que podem ser explicadas pela selecção natural, dita por Charles Darwin, como transferência de genes, mutações e formação de biofilmes (5)Assim, em 1961 apareceram os primeiros casos de resistência a penicilina, e com o passar de tempo foi surgindo a resistência antibacteriana a diferentes antibióticos. (6) Staphylococcus aureus apresenta uma marcada capacidade para se adaptar a diferentes condições ambientais e representa um importante agente causador de doenças infecciosas em humanos e animais (7) (8) (9)
Formas de resistência que afectam a terapia antimicrobiana
As bactérias apresentam uma grande capacidade de responder a ameaças ambientais, ao sistema imune do hospedeiro e à presença de antibióticos, por isso conseguem desenvolver diferentes formas de resistência para se adaptarem ao meio em que vivem o que acaba afectando negativamente a eficácia antimicrobiana em diversas terapias (10)
Como diversos antibióticos fazem parte de uma mesma classe, quando um microrganismo desenvolve resistência a um medicamento, também acaba desenvolvendo a toda classe relacionada Um dos principais factores que favorecem o desenvolvimento de resistência bacteriana é a presença do antibiótico, relatado desde a década de 80 por McGowan Juniorr (1983) que pode levar a um desequilíbrio da flora bacteriana do paciente, favorecendo a proliferação de microrganismos oportunistas, contribuindo para o surgimento de novas infecções (11) (12). Alguns dos meios mais importantes para o desenvolvimento da resistência são através da transferência de genes de resistência entre bactérias ou a partir de mutações cromossômicas.
Transferência de informação genética 
Por mecanismo de transferência de informação genética uma bactéria consegue obter um gene que vai lhe conferir resistência através de outra bactéria. Esse processo pode ser dividido em três formas: transformação, transdução e conjugação. A transformação é a forma mais simples, sendo quando a bactéria incorpora um gene de resistência presente no meio. Transdução é quando há passagem do gene entre duas bactérias através do bacteriófago, o que ocorre facilmente em Staphylococcus. (3) Já a conjugação é a forma mais complexa que envolve a recombinação cromossômica célula a célula gerando novas misturas genéticas que serão transmitidas às células-filhas na divisão celular seguinte, esta forma ocorre principalmente em organismos Gram-negativos (13)
Mutação 
As mutações são as formas mais comuns de adquirir-se resistência. Elas podem alterar a acção do antibiótico pela produção de enzimas que vão inactivar o antibiótico (14), adição de moléculas que vão alterar a sua estrutura química, desenvolvimento de barreiras que impedem a entrada de antibiótico dentro da célula como, por exemplo, a resistência à meticilina em Staphylococcus aureus e activação de bombas de efluxo, que são capazes de retirar a molécula de antibiótico de dentro da bactéria, impedindo sua acção no meio intracelular; mecanismo esse que afeta diversas classes de antibióticos, como as fluoroquinolonas, β-lactamas, carbapenêmicos e polimixinas (15)
Biofilme 
Outra forma relevante de resistência é a formação de biofilme, como exemplo quotidiano da rotina clínica tem a formação de placas dentárias bacterianas, que tornam difícil a penetração de antibióticos. De acordo com Boothe (2006) a capacidade de resistência varia para cada microrganismo de acordo com classe e género. Por exemplo, muitos microrganismos ainda são previsivelmente susceptíveis aos antibióticos, como Brucella spp e Clamydia spp, enquanto outros desenvolvem rapidamente mecanismos de resistência contra até mesmo novos antibióticos como, por exemplo, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella spp, Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus. Sendo, este último, o mais complicado entre os citados, pois são intrinsecamente virulentos, capazes de se adaptar a diversas circunstâncias ambientais, associados a infecções com elevado perigo de vida, tanto para os homens, quanto aos animais. (3)
Principais mecanismos de acção de antibióticos
· Inibição da síntese da parede celular 
A parede celular bacteriana é formada por peptidoglicano cuja sua síntese e mediado pela presença de transpeptidases, transglicosilases e carboxipeptidases, portanto, alguns antibióticos actuam inibindo a síntese das proteínas ligantes de penicilina (PBP) que são enzimas que catalisam a etapa final da síntese da parede celular, além de inibirem a formação de peptidoglicano, eles activam autolisinas que destroem a parede celular bacteriana, causando a morte das bactérias (16)
· Inibição da síntese proteica
Os antibióticos que possuem esse mecanismo de acção agem inibindo selectivamente a síntese proteica das bactérias, podendo tanto dificultar a tradução do RNA mensageiro (RNAm) quanto provocar a formação de proteínas defeituosas sem interferir de forma significativa na síntese proteica das células humanas, dado que as bactérias possuem ribossomos 70S com subunidades 50S e 30S e os seres humanos apresentam ribossomos 80S com subunidades 60S e 30S. (16)
· Inibição na síntese dos ácidos nucleicos
Os antibióticos que possuem este tipo de mecanismo actuam inibindo a acção da DNA polimerase, ou seja, interferindo na replicação do DNA bacteriano, além disso, agem também impedindo a produção de ácido fólico que actua como um cofator para a síntese das bases nitrogenadas e bloqueando a produção de mRNA pela RNA-polimerase bacteriana (17)
Mecanismo de resistência do S. aureus
· Resistência a penicilinas
A introdução de penicilinas nos anos 40 como tratamento das infecções causadas por S. auresus mostrou efectividade as enfermidades causadas por este microrganismo, alguns anos a pôs a sua utilização, surgiram casos de resistência. Em 1946, a Inglaterra observou que aproximadamente 60% de infecções por S. aureus resistiam a penicilinas e para mediados de 1950 mostrou-se nível mais elevado de resistência. Actualmente se reporta a penicilina 80%-93% de casos de resistência mundialmente. (18)
A resistênciaa penicilina se deve a produção de penicilnases e conferida por uma penicilina plasmidica, induzivel que inactiva a penicilina G, carboxipenicilinas e ureidopenicilinas. Este mecanismo de indução consiste em penicilina e seus análogos favorecem a produção de uma proteína antidepressora que inibe agente depressor da e aumenta a síntese de penicilinase, esta por sua vez é inactivada por inibidores de (Acido clavulanico, sulbactam e tazobactam). As cefalosporinas não são hidrolisadas. Fig. 1 (18)
Resistência a meticilina
Denominada intrínseca devido a destruição de antibioticos devido a acção de enzimas B-latalatamicos e conferida por uma proteína de união a penicilina PBP adicional denominada PB2, PBP2a (que são proteínas que catalisam as reacções de transpeptitacão de peptoglicano durante a síntese da parede celular) a qual não esta presente em cepas susceptíveis a meticilina. S. aureus produz mais quatro PBPS
(PBP1, PBP2, PBP3 e PBP4), que são inibidas por acção de -lactámicos, incluindo a meticilina. (18)
Matérias e Métodos 
O estudo é do tipo epidemiológico observacional analítico transversal; com abordagem mista, e será realizado no Hospital Geral de Marrere, no segundo semestre do ano de 2021.
A recolha de dados será feita por meio de questionário direccionado a 30 pacientes atendidos nas triagens dos adultos onde ira se procurar saber o nível de escolaridade do paciente, o número de vezes que foi ao centro de saúde com mesma queixa e se anteriormente tomou algum medicamento e por meio de documentos qualitativos públicos hospitalares para identificar as doenças infecciosas mais frequentes e seus respectivos medicamentos. Por meio do programa SPSS, será analisado e processado os dados usando o teste t de Student para comparação das variáveis. E os resultados serão apresentados por meio de tabelas de frequências e gráficos, através de estatística inferencial.
Critérios de inclusão
Serão inclusos no estudo, todos os pacientes que são atendidas nas triagens dos adultos e que tenham historial clínica de infecção bacteriana em três ou mais consultas com os mesmos sintomas no mesmo semestre e também será usado o manual de registos de consultas externas. 
Critérios de exclusão
Serão excluídos do estudo, todos indivíduos que tenham historial clínico de infecção bacteriana com três ou mais consultas com os mesmos sintomas no mesmo semestre e que apresentam as seguintes situações:
· Menores de cinco anos de idade
· Mulheres grávidas
· Doentes crónicos (seropositivos e doentes com Tuberculose).
Critérios de não inclusão
Não serão inclusos no estudo todos indivíduos ou pacientes que não passam na triagem normal.
Técnicas e instrumentos de recolha de dados
A recolha de dados será feito por meio do:
· Questionário
· Documentos qualitativos hospitalares
Com ajuda dos seguintes materiais:
· Papeis
· Caneta
· Lápis
· Borracha.
Resultados esperados
Espera-se que haja factores que influenciam na resistência antibacteriana das quais os pacientes com baixo nível de escolaridade (menos informados) tenham mais resistência antibacteriana em relação aos de alto nível de escolaridade, espera-se também que as pessoas que fazem auto medicação (por meio de hábitos), tenham mais resistência antibacteriana em relação aos pacientes que marcam consultas no hospital,
Referências bibliográficas 
1. SALDANHA, Danielle Maria dos Santos. MAIA de Souza, Marly Barbosa. RIBEIRO, Fonteles. O USO INDISCRIMINADO DOS ANTIBIOTIO. UMA ABORDAGEM NARATIVA DA LITERATURA. 2017.
2. RIBEIRO, Isabel. CASTANHEIRO, Rui. Tratamento e prevenção das infecções e da colonização por Staphylococcus aureus. 2015.
3. NOGUEIRA, Joseli Maria da Rocha. MIGUEL, Lucieny de Faria Souza. Bacteriologia - Conceitos e Métodos para Formação de Profissionais em Laboratório de Saúde. 
4. SCALDAFERRI, Laura Gaspar. TAMEIRÃO, Emanuely Ramos. FLORES, Sibely Aiva. et al. Formas de resistência microbiana e estrategias para minizar sua ocorrência na terapia antimicrobiana. Revisão. 2015.
5. CASELANI, K. Residuos de medicamentos veternarios em alimentos de origem animal. Arquio de Ciências Veternarias e Zoologia Da Unipar. 2014.
6. HOPMAN, N. E.M. VAN Dijk, M. A. M. BROENS, E. M. WAGENAAR, J. A. HEEDERIK, D. J.Van Geijlswijk, I. M. Quantifying antimicrobialuse in Dutch companion animals. Frontiers in Veterinary Science. 2019.
7. PRESCOTT, J. F. History and current use of an antimicrobil drugs in veterinry medicine. American Society of Microbiology. 2017.
8. HASMAN, H. Moodley, A. Guardabassi, L. Stengger, M. Skov, R. Aurestrup, F. M.. spa type distribuition in Staphylococcus aureus originatingfrom pigs, cattle and poultry. Veterinary Microbiology. 2010.
9. AL-DABBAGH, M. Dobson S. Infectious hazards from pets and domestic animals. 2011 .
10. FLUIT, A. Livestock - associated Staphylococcus aureus. Clinical Microbiology and Infection. 2012.
11. JOLIVET-GOUGEON, A. Bnnaure-Mallet. Biofilms as a mechanismof bacterial resistance. 2014.
12. GUARDABASSI, L. Prescott, J. F. Antimicrobial stewardship in small animal veterinary pratice. from theory to pratice. veterinary Clinics. small animal pratice. 2015.
13. GUARDABASSI, L. Aplle, M.Olsen, J.E.Toutain, P. Weese, S. Optimization of antimicrobial treatment minimize resitance selection. Americam Society of Microbiology. 2018.
14. MUNITA, J. Arias, C.A. Mechanims of antibiotic resistence. Frontiers in Microbiology. 2016.
15. WILSSON, D. N. Ribossome-targeting antibiotics and mechanisms of bacterial resistence. Natural Reviews Micobiology. 2014.
16. RAMIREZ, M. S. Tolmasky, M. E. Aminoglycoside modifying enzymes. Drug resistence Updates. 2010.
17. LEVISION, W. Microbiologia Medica e Imunologia . 13 , 2016.
18. MURRAY, P. R. ROSENTHA, P. R. PFALLER, M. A. Microbiologia Medica. 8 Rio de Janeiro, 2017.
19. MARIBEL, J. Castellano Gonzalez. ARMINDO, J. Perozo-Mena. s.l .Mecanismos de resistencia a antiboticos beta - lactamicos en Staphylococcus aureus. : Kasmera, 2010.
Anexos
Fonte. (18)
Questões éticas
Antes da aplicação do questionário, será direccionado um termo de consentimento, assim como serão consideradas integralmente todas as orientações.
Questionário para a colheita de dados
Data de questionario:____/_____/_____
Idade_____
Sexo:_____M_____F
Nível de escolaridade: Superior_____Médio ____Básico _____Outro_____
Já ouviu falar de resistência antibacteriana? Sim_____ Não ____
Em que meio? Rádio ___TV ____Palestra ____ Outros ____
Qual a decisão que tem tomado logo após qualquer dor______________
Se toma medicamento, qual ou quais são ______________
Alguma vez adquiriu medicamento sem receita médica? Sim____ Não____
Se sim, aonde? O bairro____ no Mercado_____ Na Farmácia____
Tem tido medicamentos de reserva em casa? Sim____ Não_____
Se sim, qual ou quais?_______________
A quantas vezes vai ao centro de saúde com mesma queixa?_______________