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ENZO AMARAL AVIDAGO - 2º PERÍODO / 2019.1 [NOME DA EMPRESA] PROF. CARLOS MARCELINO DE OLIVEIRA [TÍTULO DO DOCUMENTO] ENZO AMARAL AVIDAGO - 2º PERÍODO / 2019.1 PROF. CARLOS MARCELINO DE OLIVEIRA Enzo Amaral Avidago 1 1. FUNÇÕES DOS RINS • EXCREÇÃO DE SUBISTÂNCIAS → trata-se da eliminação de material indesejado, substâncias químicas estranhas, fármacos e metabólitos hormonais, que são ingeridos ou produzidos pelo metabolismo. Esses produtos incluem ureia (do metabolismo dos aminoácidos), creatinina (da creatina muscular), ácido úrico (dos ácidos nucleicos), produtos finais da degradação da hemoglobina (tais como a bilirrubina) e metabólitos de vários hormônios. Os rins também eliminam a maioria das toxinas e das outras substâncias estranhas que são produzidas pelo corpo e ingeridas, tais como pesticidas, fármacos e aditivos alimentícios. • REGULAÇÃO DO EQUILÍBRIO DE ÁGUA E DOS ELETRÓLITOS → para a manutenção da homeostasia, a água e praticamente todos os eletrólitos do corpo, possuem o equilíbrio entre o ganho (devido à ingestão ou à produção pelo metabolismo) e a perda (por excreção ou consumo metabólico) mantido, em grande parte, pelos rins. A entrada de água e de muitos eletrólitos é controlada principalmente pelos hábitos da ingestão de sólidos e de líquidos da pessoa, requerendo que os rins ajustem suas intensidades de excreção para coincidir com a ingestão de várias substâncias. • REGULAÇÃO DA PRESSÃO ARTERIAL → os rins têm papel dominante na regulação da pressão arterial a longo prazo, pela excreção de quantidades variáveis de sódio e água. Os rins também contribuem para a regulação a curto prazo da pressão arterial, pela secreção de hormônios e fatores ou substâncias vasoativas (p. ex., renina) que levam à formação de produtos vasoativos (p. ex., angiotensina II). • REGULAÇÃO DO EQUILÍBRIO ÁCIDO-BASE → os rins contribuem para a regulação pela excreção de ácidos e pela regulação dos estoques de tampões dos líquidos corporais. Os rins são a única forma de eliminar certos tipos de ácidos do corpo, tais como os ácidos sulfúrico e fosfórico, gerados pelo metabolismo das proteínas. • REGULAÇÃO DA PRODUÇÃO DE HEMÁCIAS → os rins secretam a eritropoetina que estimula a produção de hemácias pelas células-tronco hematopoéticas na medula óssea. Pessoas com doença renal grave ou que tiveram seus rins removidos e fazem hemodiálise desenvolvem anemia grave, como resultado da diminuição da produção de eritropoetina. • GLICONEOGÊNESE → durante o jejum prolongado, os rins sintetizam glicose a partir de aminoácidos e outros precursores. • SECREÇÃO, METABOLISMO E EXCREÇÃO DE HORMÔNIOS → renina; eritropoitina; di-hidroxivitamina D. ! Na Doença Renal Crônica ou na Insuficiência Renal Aguda, essas funções de manutenção da homeostasia são interrompidas e rapidamente ocorrem anormalidades graves dos volumes e da composição do líquido corporal. Com a insuficiência renal total, potássio, ácidos, líquidos e outras substâncias se acumulam no corpo, causando a morte em poucos dias, a não ser que intervenções clínicas, como a hemodiálise, sejam iniciadas para restaurar, ao menos parcialmente, o equilíbrio corporal de líquidos e eletrólitos. 2. ANATOMIA FISIOLÓGICA DOS RINS Os dois rins se situam na parede posterior do abdome, fora da cavidade peritoneal; o lado medial de cada rim apresenta região chamada hilo. Pelo hilo passam a artéria e veia renais, vasos linfáticos, suprimento nervoso e o ureter, que carreia urina do rim para a bexiga. Na bexiga, a urina é armazenada e periodicamente eliminada do corpo. A artéria renal entra no rim pelo hilo e, então, se divide progressivamente para formar artérias interlobares, artérias arqueadas, artérias interlobulares (também chamadas artérias radiais) e arteríolas aferentes, que terminam nos capilares glomerulares, onde grandes quantidades de líquido e de solutos (exceto as proteínas plasmáticas) são filtradas para iniciar a formação da urina. As extremidades distais dos capilares, de cada glomérulo, coalescem para formar a arteríola eferente, que forma segunda rede de capilares, os capilares peritubulares, que circundam os túbulos renais. A alta pressão hidrostática nos capilares glomerulares (cerca de 60 mmHg) resulta na filtração rápida de líquidos e de eletrólitos, enquanto pressão hidrostática mais baixa, nos capilares peritubulares (cerca de 13 mmHg), permite sua rápida reabsorção. Os capilares peritubulares se esvaziam nos vasos do sistema venoso que cursam paralelos aos vasos arteriolares. Os vasos sanguíneos do sistema venoso progressivamente formam a veia interlobular, veia arqueada, veia interlobar e veia renal, que deixam o rim pelo hilo, paralelo à artéria renal e ao ureter. Enzo Amaral Avidago 2 • NÉFRON → cada néfron contém um grupo de capilares glomerulares chamado glomérulo, pelo qual grandes quantidades de líquido são filtradas do sangue; e longo túbulo, no qual o líquido filtrado é convertido em urina, no trajeto para a pelve renal. Os capilares glomerulares são recobertos por células epiteliais, e todo o glomérulo é envolvido pela cápsula de Bowman. O líquido filtrado dos capilares glomerulares flui para o interior da cápsula de Bowman e daí para o interior do túbulo proximal que se situa na zona cortical renal. A partir do túbulo proximal, o líquido flui para o interior da alça de Henle, que mergulha no interior da medula renal. No final do ramo ascendente da alça existe um pequeno segmento que tem em sua parede placa de células epiteliais especializadas, conhecidas como mácula densa. Depois da mácula densa, o líquido entra no túbulo distal que, como o túbulo proximal, se situa no córtex renal. O túbulo distal é seguido pelo túbulo coletor cortical, que levam ao ducto coletor cortical. ! O rim não possui capacidade de regenerar novos néfrons, por esse motivo, normalmente, após 40 anos de idade, o número de néfrons diminui cerca de 10% a cada 10 anos. Essa perda não põe em risco à vida, pois alterações adaptativas nos néfrons remanescentes os permitem excretar quantidade aprorpiada de água, eletrólitos e produtos residuais. - TÚBULO CONTORCIDO PROXIMAL: ocorre o início do processo de reabsorção (glicose, aminoácidos, água, cloreto de sódio, íons fosfato e cálcio) e excreção do filtrado. - ALÇA DE HENLE: ocorre reabsorção de água na parte delgada descendente e bombeamento de sódio do fluido tubular na parte delgada ascendente. - TÚBULO CONTORCIDO DISTAL: ocorre trocas iônicas, absorção de sódio e excreção de potássio; controle do pH. 3. FILTRAÇÃO GLOMERULAR As intensidades com que as diferentes substâncias são excretadas na urina representam a soma de três processos renais → filtração glomerular; reabsorção de substâncias dos túbulos renais para o sangue; e secreção de substâncias do sangue para os túbulos renais. A formação da urina começa quando grande quantidade de líquido é filtrada dos capilares glomerulares para o interior da cápsula de Bowman. A maior parte das substâncias no plasma, exceto as proteínas, é livremente filtrada, de modo que a concentração dessas substâncias no filtrado glomerular da cápsula de Bowman é a mesma do plasma, formando um líquido praticamente sem proteínas. Conforme o líquido filtrado sai da cápsula de Bowman e flui pelos túbulos, é modificado pela reabsorção de água e solutos específicos, de volta para os capilares peritubulares ou pela secreção de outras substâncias dos capilares peritubulares para os túbulos. Existem 4 diferentes formas de depuração renal: A. A substância é livremente filtrada pelos capilares glomerulares, mas não é reabsorvida e nem tampouco secretada. Portanto, a intensidade da excreção é igual à intensidade com que foi filtrada. Certas substâncias indesejáveis no corpo, tais como a creatinina, ureia, ácido úrico e uratos são depuradas pelos rins dessa maneira, permitindo a excreção de praticamente todo o filtrado. B.A substância é livremente filtrada, mas também é parcialmente reabsorvida pelos túbulos de volta para a corrente sanguínea. Portanto, a intensidade da excreção urinária é menor que a da filtração pelos capilares glomerulares. Esse padrão é típico para muitos eletrólitos corporais, como os íons sódio, cloreto e bicarbonato. C. A substância é livremente filtrada pelos capilares glomerulares, mas não é excretada na urina porque toda a substância filtrada é reabsorvida pelos túbulos de volta para a corrente sanguínea. Esse padrão ocorre para algumas substâncias nutricionais que estão presentes no sangue, como aminoácidos e glicose; permitindo a conservação dessas substâncias nos líquidos corporais. D. A substância é livremente filtrada pelos capilares glomerulares, não sendo reabsorvida, mas quantidades adicionais dessa substância são secretadas do sangue capilar peritubular para os túbulos renais. Esse padrão frequentemente ocorre com fármacos, ácidos e bases orgânicas, e permite que essas substâncias sejam rapidamente retiradas do sangue, para serem excretadas, em grande quantidade, na urina. Enzo Amaral Avidago 3 4. MICÇÃO Trata-se de um processo pelo qual a bexiga se esvazia quando fica cheia. Esse processo envolve duas etapas principais → primeira, a bexiga se enche progressivamente até que a tensão na sua parede atinja nível limiar. Essa tensão dá origem ao segundo passo, que é um reflexo nervoso chamado reflexo da micção, que esvazia a bexiga ou, se isso falhar, ao menos causa um desejo consciente de urinar. Embora o reflexo da micção seja um reflexo autônomo da medula espinal, ele também pode ser inibido ou facilitado por centros no córtex ou tronco cerebrais. 5. ANATOMIA FISIOLÓGICA DA BEXIGA A bexiga é câmara de músculo liso, composta por duas partes principais → o corpo que é a parte principal da bexiga e onde a urina é armazenada; e o colo, extensão afunilada do corpo, passando inferior e anteriormente ao triângulo urogenital e conectando-se com a uretra. O músculo liso vesical é chamado músculo detrusor, responsável pelo processo de contração, etapa principal no esvaziamento da bexiga. A urina expelida pela bexiga tem essencialmente a mesma composição do líquido que sai dos ductos coletores; não existem alterações significativas na composição da urina que flui pelos cálices renais e ureteres até a bexiga. Os ureteres penetram na bexiga pelo músculo detrusor na região do trígono vesical. 6. PRIMEIRA ETAPA DA FORMAÇÃO DA URINA O primeiro passo na formação de urina é a filtração de grandes quantidades de líquidos através dos capilares glomerulares para dentro da cápsula de Bowman, quase 180 L ao dia. A maior parte desse filtrado é reabsorvida, deixando apenas cerca de 1 L de líquido para excreção diária, embora a taxa de excreção renal de líquidos possa ser muito variável, dependendo da ingestão. Como a maioria dos capilares, os capilares glomerulares são relativamente impermeáveis às proteínas, assim, o filtrado glomerular é essencialmente livre de proteínas e desprovido de elementos celulares como as hemácias. As concentrações de outros constituintes do filtrado glomerular, incluindo a maior parte dos sais e moléculas orgânicas, são similares às concentrações no plasma. A filtração glomerular (FG) é determinada pelo balanço das forças hidrostáticas e coloidosmóticas, atuando através da membrana capilar; e pelo o coeficiente de filtração capilar (Kf), o produto da permeabilidade e da área de superfície de filtração dos capilares. A membrana capilar glomerular é semelhante à encontrada em outros capilares, exceto por ter três (em vez de duas) camadas principais → o endotélio capilar; a membrana basal; e a camada de células epiteliais (podócitos), sobre a superfície externa da membrana basal capilar. Juntas, essas camadas compõem uma barreira à filtração que, apesar das três camadas, filtra diversas centenas de vezes mais água e solutos do que a membrana capilar normal. A barreira de filtração glomerular é seletiva na determinação de quais moléculas serão filtradas, com base no seu tamanho e em sua carga elétrica. 1. O endotélio capilar é perfurado por milhares de pequenos orifícios chamados fenestrações. Embora as fenestrações sejam relativamente grandes, não há passagem de proteínas plasmáticas; 2. A membrana basal que consiste em uma trama de colágeno e fibrilas proteoglicanas com grandes espaços, pelos quais grande quantidade de água e de pequenos solutos pode ser filtrada; 3. A camada de células epiteliais é formada por células não contínuas, mas possuem longos processos semelhantes a pés (podócitos) que revestem a superfície externa dos capilares. Os podócitos são separados por lacunas, chamadas fendas de filtração, pelas quais o filtrado glomerular se desloca. ! Todos as 3 estruturas possuem cargas negativas o que impede a passagem das proteínas plasmáticas. 7. DETERMINANTES DA FG A filtração glomerular (FG) é determinada pelo balanço das forças hidrostáticas e coloidosmóticas, atuando através da membrana capilar, que fornecem a pressão efetiva de filtração; e pelo o coeficiente de filtração capilar (Kf), o produto da permeabilidade e da área de superfície de filtração dos capilares. A pressão efetiva de filtração representa a soma das forças hidrostáticas e coloidosmóticas que favorecem ou se opõem à filtração através dos capilares glomerulares. Essas forças incluem → a pressão hidrostática nos capilares glomerulares (pressão hidrostática glomerular, PG) que promove a filtração; a pressão hidrostática na cápsula de Bowman (PB), por fora dos capilares que se opõe à filtração; a pressão coloidosmótica das proteínas plasmáticas (pG) que se opõe à filtração; e a pressão coloidosmótica das proteínas na cápsula de Bowman (pB) que promove a filtração. 𝐹𝐺 = 𝐾𝑓 × (𝑃𝐺 − 𝑃𝐵 − 𝑝𝐺 − 𝑝𝐵) Enzo Amaral Avidago 4 8. FLUXO SANGUÍNEO RENAL Os rins recebem fluxo sanguíneo extremamente elevado, comparado a outros órgãos → 22% do débito cardíaco, sendo que constituem apenas cerca de 0,4% do peso corporal total. Assim como em outros tecidos, o fluxo sanguíneo supre os rins com nutrientes e remove produtos indesejáveis. Entretanto, o fluxo adicional serve para suprir plasma suficiente para se ter altas intensidades da filtração glomerular, necessárias para a regulação precisa dos volumes dos líquidos corporais e das concentrações de solutos. 𝐹𝑙𝑢𝑥𝑜 𝑆𝑎𝑛𝑔𝑢í𝑛𝑒𝑜 = (𝑃𝑟𝑒𝑠𝑠ã𝑜 𝑛𝑎 𝑎𝑟𝑡é𝑟𝑖𝑎 𝑟𝑒𝑛𝑎𝑙 − 𝑃𝑟𝑒𝑠𝑠ã𝑜 𝑛𝑎 𝑣𝑒𝑖𝑎 𝑟𝑒𝑛𝑎𝑙) 𝑅𝑒𝑠𝑖𝑠𝑡ê𝑛𝑐𝑖𝑎 𝑣𝑎𝑠𝑐𝑢𝑙𝑎𝑟 𝑟𝑒𝑛𝑎𝑙 𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 Embora as alterações da pressão arterial tenham alguma influência sobre o fluxo sanguíneo renal, os rins têm mecanismos efetivos para manter o fluxo sanguíneo renal e a FG relativamente constantes em faixa de pressão arterial entre 80 e 170 mmHg, processo chamado autorregulação. ! O oxigênio direcionado para os rins além de desempenhar as necessidades metabólicas básicas das células renais, também é responsável pela reabsorção ativa do sódio pelos túbulos renais. 9. CONTROLE FISIOLÓGICO DA FILTRAÇÃO GLOMERULAR E DO FLUXO SANGUÍNEO RENAL Variações na filtração glomerular e no fluxo sanguíneo renal são influenciadas pelo sistema nervoso simpático, por hormônios e por autacoides (substâncias vasoativas são liberadas nos rins, agindo localmente) e outros controles por feedback intrínsecos aos rins. • CONTROLE DO SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO → a forte ativação dos nervos simpáticos renais pode produzir constrição das arteríolas renais e diminuir o fluxo sanguíneo renal e a FG; a estimulação simpática leve ou moderada tem pouca influência. • CONTROLE HORMONAL E AUTACOIDE DA CIRCULAÇÃO RENAL a) NOREPINEFRINA, EPINEFRINA e ENDOTELINA: provocam constrição dos vasos sanguíneos renais e diminuem a FG e o fluxo sanguíneo renal. Em geral, os níveis sanguíneos de norepinefrina e epinefrina liberadas pela medula adrenal, acompanhama atividade do sistema nervoso simpático; logo possuem pouca influência sobre a hemodinâmica renal, exceto sob condições extremas, como hemorragia grave. Outro vasoconstritor, a endotelina é um autacoide, que pode ser liberado por células endoteliais vasculares lesionadas dos rins, e outros tecidos. Apesar de não possuir papel fisiológico esclarecido, sabe-se que pode contribuir para a hemostasia (minimizando a perda sanguínea) quando um vaso sanguíneo é cortado, o que lesiona o endotélio e libera este poderoso vasoconstritor. b) ANGIOTENSINA II: provoca constrição das arteríolas eferentes na maioria das condições fisiológicas → aumento da FG e diminuição do fluxo sanguíneo renal. Pode ser considerada como hormônio circulante ou como autacoide produzido localmente, visto que é formado nos rins e na circulação. Os vasos sanguíneos pré-glomerulares, especialmente as arteríolas aferentes, aparentam estar relativamente protegidos da constrição mediada pela angiotensina II, na maioria das condições fisiológicas, associadas à ativação do sistema renina-angiotensina. Essa proteção se deve à liberação de vasodilatadores, especialmente óxido nítrico e prostaglandinas, que neutralizam o efeito vasoconstritor da angiotensina II nesses vasos sanguíneos. Em casos de diminuição da pressão arterial (p. ex., em dietas hipossódicas) ou de depleção volumétrica que provocariam a diminuição da FG, ocorre aumento de angiotensina II para preservar a FG e a excreção normal de produtos indesejáveis do metabolismo, tais como a ureia e a creatinina, que dependem da filtração glomerular para sua excreção. Ao mesmo tempo, a constrição das arteríolas eferentes, induzida pela angiotensina II, eleva a reabsorção tubular de sódio e de água, o que ajuda a restaurar o volume e a pressão sanguínea. c) ÓXIDO NÍTRICO: liberado pelo endotélio vascular de todos os capilares do corpo, é responsável por diminuir a resistência vascular renal e aumentar a FG. O nível basal de produção do óxido nítrico parece ser importante para a manutenção da vasodilatação dos rins, porque ele permite que os rins excretem quantidades normais de sódio e água. d) PROSTAGLANDINA (PGE2 e PGEI2) e BRADICININAS: são hormônios e autacoides que causam vasodilatação e aumento do fluxo sanguíneo renal e da FG. Em condições normais essas substâncias podem amenizar os efeitos vasoconstritores renais dos nervos simpáticos ou da angiotensina II, especialmente os efeitos constritores sobre as arteríolas aferentes; evitando reduções excessivas na FG e no fluxo sanguíneo renal. 10. AUTORREGULAÇÃO DA FG E FLUXO SANGUÍNEO RENAL A função primária da autorregulação do fluxo sanguíneo na maioria dos tecidos, excetuando-se os rins, é manter o fornecimento de oxigênio e de nutrientes em nível normal e remover os produtos indesejáveis do metabolismo, a despeito das variações da pressão arterial. A principal função da autorregulação nos rins é manter a FG relativamente constante e permitir o controle preciso da excreção renal de água e solutos; por esse motivo mecanismos de feedback intrínsecos dos rins normalmente mantêm o fluxo sanguíneo renal e a FG relativamente constantes, mesmo com alterações acentuadas da pressão sanguínea arterial. • FEEDBACK TUBUOGLOMERULAR → possuem dois componentes que agem em conjunto para controlar a FG, o mecanismo de feedback arteriolar aferente e o mecanismo de feedback arteriolar eferente. Esses mecanismos de feedback dependem da disposição anatômica especial do complexo justaglomerular. Esse complexo consiste de células da mácula densa, grupo de células especializadas, na parte inicial do túbulo distal, em íntimo contato com as arteríolas aferentes e eferentes; e de células justaglomerulares nas paredes das arteríolas aferentes e eferentes. A mácula é capaz de secretar substâncias direcionadas para as arteríolas. Estudos sugerem que a FG diminuída torne mais lento o fluxo na alça de Henle, causando reabsorção aumentada da porcentagem de íons sódio e cloreto fornecidos no ramo ascendente, reduzindo por meio disso a concentração de cloreto de sódio nas células da mácula densa. Essa queda da concentração de cloreto de sódio na mácula densa desencadeia um sinal que tem dois efeitos → reduz a resistência Enzo Amaral Avidago 5 ao fluxo sanguíneo nas arteríolas aferentes, o que eleva a pressão hidrostática glomerular e ajuda a retornar a FG ao normal; e aumenta a liberação de renina, pelas células justaglomerulares das arteríolas aferentes e eferentes que são os locais de maior estocagem da renina. A renina liberada por essas células funciona como enzima que aumenta a formação de angiotensina I, que é convertida em angiotensina II. Por fim, a angiotensina II contrai as arteríolas eferentes, o que eleva a pressão hidrostática glomerular e auxilia no retorno da FG ao normal. Outro mecanismo que contribui para a manutenção do fluxo sanguíneo renal e a FG relativamente constantes é a capacidade dos vasos sanguíneos individuais resistirem ao estiramento, durante o aumento da pressão arterial, fenômeno conhecido como mecanismo miogênico. O estiramento da parede vascular permite movimento aumentado de íons cálcio do líquido extracelular para as células, causando sua contração, que evita a distensão excessiva do vaso e, ao mesmo tempo, pela elevação da resistência vascular, ajuda a prevenir o aumento excessivo do fluxo sanguíneo renal e da FG quando ocorre elevação da pressão arterial. 11. ALTA INGESTÃO PROTEICA E GLICOSE SANGUÍNEA AUMENTADA Embora o fluxo sanguíneo renal e a FG sejam relativamente estáveis na maior parte das condições, existem circunstâncias em que essas variáveis variam significativamente. Por exemplo, sabe-se que a ingestão rica em proteínas aumenta tanto o fluxo sanguíneo renal quanto a FG. A explicação provável para o aumento da FG é → a refeição rica em proteínas aumenta a liberação de aminoácidos para o sangue, reabsorvidos nos túbulos renais proximais. Como os aminoácidos e o sódio são reabsorvidos juntos pelo túbulo proximal, a reabsorção aumentada de aminoácidos também estimula a reabsorção de sódio. Essa reabsorção de sódio diminui seu aporte para a mácula densa, o que suscita diminuição na resistência das arteríolas aferentes, mediada pelo feedback tubuloglomerular. A resistência arteriolar aferente diminuída então eleva o fluxo sanguíneo renal e a FG. Mecanismo semelhante também pode explicar o aumento acentuado do fluxo sanguíneo renal e na FG, que ocorre com grandes aumentos nos níveis de glicose sanguínea em pessoas com diabetes melito não controlado. Visto que a glicose, como alguns dos aminoácidos, também é reabsorvida junto com o sódio no túbulo proximal, o aumento do aporte de glicose aos túbulos faz com que eles reabsorvam sódio em excesso, junto com a glicose. Essa reabsorção do excesso de sódio diminui, por sua vez, a concentração de cloreto de sódio na mácula densa, ativando feedback que leva à dilatação de arteríolas aferentes e ao subsequente aumento no fluxo sanguíneo renal e na FG. Sequência oposta de eventos ocorre quando a reabsorção tubular proximal está reduzida. Por exemplo, quando os túbulos proximais estão danificados (o que pode ocorrer como resultado de envenenamento por metais pesados, como mercúrio, ou por grandes doses de fármacos, como a tetraciclina), a capacidade de reabsorção do cloreto de sódio é diminuída. Como consequência, grandes quantidades de cloreto de sódio chegam ao túbulo distal e, sem as compensações apropriadas, causam rapidamente depleção excessiva do volume. Uma das respostas compensatórias importantes parece ser a vasoconstrição renal, mediada por feedback, que ocorre em resposta ao aporte aumentado de cloreto de sódio à mácula densa, nessas circunstâncias. Esses exemplos provam que o principal objetivo desse feedback é assegurar o aporte constante de cloreto de sódio ao túbulo distal, onde ocorre o processamento final da urina. Dessa maneira, distúrbios quetendem a variar a reabsorção do cloreto de sódio, nas regiões tubulares antes da mácula densa, ocasionam alterações do fluxo sanguíneo renal e da FG, o que contribui para a normalização do aporte de cloreto de sódio, de modo que intensidades normais da excreção de sódio e da água possam ser mantidas. Enzo Amaral Avidago 6 12. INTRODUÇÃO Após o filtrado glomerular entrar nos túbulos renais, ele flui pelas porções sucessivas do túbulo → túbulo proximal, alça de Henle, túbulo distal, túbulo coletor e, finalmente, ducto coletor; antes de ser excretado como urina. Ao longo desse curso, algumas substâncias são seletivamente reabsorvidas dos túbulos de volta para o sangue enquanto outras são secretadas, do sangue para o lúmen tubular. Por fim, a urina total formada representa a soma de três processos renais básicos → filtração glomerular, reabsorção tubular e secreção tubular: 𝐸𝑥𝑐𝑟𝑒çã𝑜 𝑢𝑟𝑖𝑛á𝑟𝑖𝑎 = 𝐹𝑖𝑙𝑡𝑟𝑎çã𝑜 𝑔𝑙𝑜𝑚𝑒𝑟𝑢𝑙𝑎𝑟 − 𝑅𝑒𝑎𝑏𝑠𝑜𝑟çã𝑜 𝑡𝑢𝑏𝑢𝑙𝑎𝑟 + 𝑆𝑒𝑐𝑟𝑒çã𝑜 𝑡𝑢𝑏𝑢𝑙𝑎𝑟 Os processos de filtração glomerular e de reabsorção tubular são quantitativamente maiores, em relação à excreção urinária, para muitas substâncias. Essa situação significa que uma pequena alteração da filtração glomerular ou da reabsorção tubular é, em potencial, capaz de causar alteração relativamente grande na excreção urinária. Diferentemente da filtração glomerular, que é relativamente não seletiva (isto é, praticamente todos os solutos do plasma são filtrados, exceto as proteínas plasmáticas ou substâncias ligadas a elas), a reabsorção tubular é muito seletiva. Algumas substâncias, como glicose e aminoácidos, são quase que completamente reabsorvidas pelos túbulos, de modo que a intensidade da excreção urinária é, em termos práticos, zero. Muitos dos íons do plasma, como sódio, cloreto e bicarbonato, também são muito reabsorvidos, mas suas intensidades de reabsorção e de excreção urinárias são variáveis, dependendo das necessidades do organismo. Resíduos de produtos como ureia e creatinina, ao contrário, são pouco reabsorvidos pelos túbulos, sendo excretados em quantidades relativamente altas. 13. MECANISMOS DE REABSORÇÃO TUBULAR Para que a substância seja reabsorvida, ela deve primeiro ser transportada → através das membranas epiteliais tubulares para o líquido intersticial renal e, posteriormente; através da membrana dos capilares peritubulares, retornar ao sangue. A reabsorção, através do epitélio tubular, para o líquido intersticial, inclui transporte ativo ou passivo pelos mesmos mecanismos básicos para o transporte através de outras membranas celulares do corpo. Por exemplo, água e solutos podem ser transportados, tanto através das membranas celulares (via transcelular) quanto através dos espaços juncionais entre as junções celulares (via paracelular). A seguir, após a absorção, através das células epiteliais tubulares, para o líquido intersticial, a água e os solutos são transportados pelo restante do caminho através das paredes dos capilares peritubulares, para o sangue, por ultrafiltração, que é mediada por forças hidrostáticas e coloidosmóticas. Os capilares peritubulares têm comportamento bem parecido com o das extremidades venosas da maioria dos outros capilares, pois neles existe força efetiva de reabsorção, que move o líquido e os solutos do interstício para o sangue. 14. TRANSPORTE ATIVO • REABSORÇÃO ATIVA PRIMÁRIA ATRAVÉS DA MEMBRANA TUBULAR → esse tipo transporte serve para mover solutos contra seu gradiente eletroquímicos. A energia para esse transporte ativo vem da hidrólise de ATP, por meio da ATPase ligada à membrana, que também é um componente do mecanismo transportador que liga e move solutos através das membranas celulares. EXEMPLO: 1) O sistema sódio-potássio ATPase transporta sódio para fora da célula, em direção ao interstício; ao mesmo tempo, o potássio é transportado do interstício para o interior da célula. A concentração intracelular de sódio se torna baixa e de potássio se torna alta, nas células epiteliais tubulares; 2) O sódio se difunde através da membrana luminal (também chamada membrana apical) para dentro da célula, a favor do gradiente eletroquímico estabelecido pela bomba sódio-potássio ATPase, na porção basolateral da membrana; 3) O sódio é transportado, através da membrana basolateral, contra o gradiente eletroquímico pela bomba sódio-potássio ATPase; 4) Sódio, água e outras substâncias são reabsorvidos do líquido intersticial para os capilares peritubulares por ultrafiltração, processo passivo movido pelos gradientes de pressão hidrostática e coloidosmótica. ! Algumas substâncias são secretadas nos túbulos por transporte ativo secundário o que, frequentemente, envolve o contratransporte da substância com íons sódio. Um exemplo é a secreção ativa de íons hidrogênio acoplada à reabsorção de sódio, na membrana luminal do túbulo proximal, através do sistema contratransporte sódio-hidrogênio. Enzo Amaral Avidago 7 • REABSORÇÃO SECUNDÁRIA ATRAVÉS DA MEMBRANA TUBULAR → nesse transporte, duas ou mais substâncias interagem com uma proteína específica de membrana (molécula transportadora) e são ambas transportadas através da membrana. Uma vez que uma das substâncias (p. ex., sódio) se difunde por seu gradiente eletroquímico, a energia liberada é utilizada para mover outra substância (p. ex., glicose) contra seu gradiente eletroquímico. Dessa forma, o transporte ativo secundário não necessita de energia diretamente do ATP ou de outras fontes com fosfato de alta energia. Esse processo é utilizado, por exemplo, para transporte de glicose e aminoácidos → a proteína transportadora específica, na borda em escova, se combina com o íon sódio e uma molécula de aminoácido ou de glicose ao mesmo tempo. Esses mecanismos de transporte são tão eficientes que removem quase toda a glicose e os aminoácidos do lúmen tubular. Após a entrada na célula, glicose e aminoácidos saem através das membranas basolaterais por difusão, movidos pelas concentrações elevadas de glicose e aminoácido na célula, facilitada por proteínas transportadoras específicas. • PINOCITOSE → nesse processo, a proteína se adere à borda em escova da membrana luminal e, então, essa porção da membrana se invagina para o interior da célula, até que esteja completamente envolvida e destacada e seja formada vesícula contendo a proteína. 15. TRANSPORTE PASSIVO DA ÁGUA POR OSMOSE Quando solutos são transportados para fora do túbulo por transporte ativo tanto primário quanto secundário, suas concentrações tendem a diminuir no túbulo, enquanto aumentam no interstício renal. Esse fenômeno cria diferença de concentração que causa osmose, na mesma direção em que os solutos são transportados, do lúmen tubular para o interstício renal. Algumas porções do túbulo renal, sobretudo o túbulo proximal, são altamente permeáveis à água, e a reabsorção de água ocorre tão rapidamente que há apenas pequeno gradiente de concentração para os solutos, através da membrana tubular. À medida que a água se desloca pelas junções ocludentes por osmose, ela também pode carregar, com ela, alguns dos solutos, processo denominado arrasto de solvente. Além disso, uma vez que a reabsorção de água, dos solutos orgânicos e dos íons está acoplada à reabsorção de sódio, variações na reabsorção de sódio influenciam, de modo importante, a reabsorção de água e de muitos outros solutos. Nas porções mais distais do néfron, começando na alça de Henle e se estendendo ao longo do túbulo coletor, as junções ocludentes se tornam bem menos permeáveis à água e aos solutos, e as células epiteliais também têm área de superfície de membrana acentuadamente diminuída. No entanto, o hormônio antidiurético (ADH) aumenta muito a permeabilidade à água nos túbulos distais e coletores. 16. TRANSPORTE DE CLORETO, UREIA E OUTROS COMPOSTOS Quando o sódio é reabsorvido através da célula epitelial tubular,íons negativos, como cloreto, são transportados por difusão passiva com sódio, devido ao potencial elétrico; ou seja, o transporte dos íons sódio com carga positiva, para fora do lúmen, deixa o interior do lúmen com carga negativa, comparado ao líquido intersticial. A reabsorção adicional de íons cloreto ocorre por causa de gradiente de concentração de cloreto que se desenvolve, quando a água é reabsorvida do túbulo por osmose, concentrando, dessa forma, os íons cloreto no lúmen tubular. A ureia também é reabsorvida passivamente do túbulo, mas em menor grau do que os íons cloreto; no ducto coletor há transportadores de ureia que facilitam a passagem. À medida que a água é reabsorvida dos túbulos (por osmose acoplada à reabsorção de sódio), a concentração de ureia no lúmen tubular aumenta, favorecendo a reabsorção de ureia. Outro produto do metabolismo, a creatinina, é molécula ainda maior do que a ureia e é, essencialmente, impermeante na membrana tubular. Portanto, quase nada da creatinina que é filtrada é reabsorvida, de modo que praticamente toda a creatinina filtrada pelo glomérulo é excretada na urina. 17. REABSORÇÃO E SECRÇEÃO AO LONGO DAS PORÇÕES DO NÉFRON TÚBULO PROXIMAL Cerca de 65% da carga filtrada de sódio e água e porcentagem ligeiramente menor do cloreto filtrado são reabsorvidos pelo túbulo proximal, antes do filtrado chegar às alças de Henle. A elevada capacidade do túbulo proximal para a reabsorção (ativa e passiva) é decorrente de suas características celulares especiais → alto metabolismo e grande número de mitocôndrias para suportar com força muitos processos de transporte ativo; além disso, as células tubulares proximais têm extensa borda em escova no lado luminal (apical) da membrana. Na primeira metade do túbulo proximal, o sódio é reabsorvido por cotransporte com glicose, aminoácidos e outros solutos. Entretanto, na segunda metade do túbulo proximal, a glicose e alguns aminoácidos restantes são reabsorvidos. Em vez disso, o sódio agora é reabsorvido, principalmente com íons cloreto. Enzo Amaral Avidago 8 A concentração de sódio (e a osmolaridade total) permanece relativamente constante, uma vez que a permeabilidade à água dos túbulos proximais é tão alta que a reabsorção de água acompanha a reabsorção de sódio. Certos solutos orgânicos, como glicose, aminoácidos e bicarbonato, são absorvidos bem mais avidamente do que a água, e, portanto, suas concentrações diminuem, acentuadamente, ao longo do comprimento do túbulo proximal. Outros solutos orgânicos, menos permanentes e não reabsorvidos ativamente, como a creatinina, aumentam sua concentração ao longo do túbulo proximal O túbulo proximal também é local importante para secreção de ácidos e bases orgânicos, como sais biliares, oxalato, urato e catecolaminas. Muitas dessas substâncias são produtos finais do metabolismo, e devem ser removidas rapidamente do corpo. A secreção dessas substâncias no túbulo proximal, mais a filtração para o túbulo proximal, pelos capilares glomerulares, e a ausência quase total de reabsorção pelos túbulos, combinadas, contribuem para a rápida excreção dessas substâncias na urina. ALÇA DE HENLE A alça de Henle consiste em três segmentos funcionalmente distintos → o segmento descendente fino, o segmento ascendente fino e o segmento ascendente espesso. A porção descendente do segmento fino é muito permeável à água e moderadamente permeável à maioria dos solutos, incluindo ureia e sódio. Cerca de 20% da água filtrada é reabsorvida na alça de Henle e quase toda ocorre no componente descendente fino. O componente ascendente, incluindo tanto a porção fina quanto a espessa, é praticamente impermeável à água, característica importante para a concentração da urina. Aproximadamente 25% das cargas filtradas de sódio, cloreto e potássio são reabsorvidos na alça de Henle, a maior parte no componente ascendente espesso. Quantidades consideráveis de outros íons, como cálcio, bicarbonato e magnésio, também são reabsorvidas na alça de Henle ascendente espessa; por outro lado, esse segmento espesso é praticamente impermeável à água. O segmento fino do componente ascendente tem capacidade de reabsorção bem menor que a do segmento espesso, e o componente descendente fino não reabsorve quantidades significativas de nenhum desses solutos. TÚBULO DISTAL O segmento espesso do componente ascendente da alça de Henle se esvazia no túbulo distal. A primeira porção do túbulo distal forma a mácula densa, um grupo de células epiteliais agrupadas compactamente, que é parte do complexo justaglomerular e fornece controle por feedback da FG e do fluxo sanguíneo no mesmo néfron. A porção seguinte do túbulo distal reabsorve avidamente a maioria dos íons, incluindo sódio, potássio e cloreto, mas é praticamente impermeável à água e à ureia. Por essa razão, é chamada segmento de diluidor, porque também dilui o líquido tubular. O cotransportador sódio-cloreto move cloreto de sódio do lúmen tubular para a célula, e a bomba sódio-potássio ATPase transporta sódio para fora da célula através da membrana basolateral. O cloreto se difunde para fora da célula em direção ao líquido intersticial renal pelos canais de cloreto na membrana basolateral. ! Os diuréticos tiazidíacos, muito usados para o tratamento de distúrbios como hipertensão e insuficiência cardíaca, inibem o cotransportador de sódio e cloreto. TÚBULO DISTAL FINAL E TÚBULO COLETOR CORTICAL A segunda metade do túbulo distal e o túbulo coletor cortical subsequente têm características funcionais similares → as células principais reabsorvem sódio e água do lúmen e secretam íons potássio para o lúmen; as células intercaladas tipo A reabsorvem íons potássio e secretam íons hidrogênio para o lúmen tubular. ! As células principais são os locais de ação primária dos diuréticos poupadores de potássio → atuam na atividade da bomba de sódio -potássio ou inibindo os efeitos estimulantes da aldosterona sobre a reabsorção de sódio e a secreção de potássio. Enzo Amaral Avidago 9 DUCTO COLETOR MEDULAR Embora os ductos coletores medulares reabsorvam menos de 10% da água e do sódio filtrados, eles são o local final para o processamento da urina, e, portanto, têm papel extremamente importante na determinação da quantidade final do débito urinário de água e de solutos. A permeabilidade do ducto coletor medular à água é controlada pelo nível do ADH. Com níveis elevados de ADH, a água é absorvida avidamente para o interstício medular, reduzindo dessa forma o volume urinário e concentrando a maioria dos solutos na urina. O ducto coletor medular é capaz de secretar íons hidrogênio contra grande gradiente de concentração, como também ocorre no túbulo coletor cortical. Dessa forma, o ducto coletor medular também desempenha papel fundamental na regulação do equilíbrio ácido-base. 18. CONTROLE HORMONAL • ALDOSTERONA → secretada pelas células da zona glomerulosa do córtex adrenal, é regulador importante da reabsorção de sódio e da secreção de íons potássio e hidrogênio pelos túbulos renais. O mecanismo, pelo qual a aldosterona aumenta a reabsorção de sódio e a secreção de potássio, é por estimulação da bomba sódio-potássio ATPase, na face basolateral da membrana do túbulo coletor cortical; a aldosterona também aumenta a permeabilidade ao sódio da face luminal da membrana. Os estímulos mais importantes para a aldosterona são → concentração de potássio extracelular aumentada; e níveis de angiotensina II elevados, o que ocorre, geralmente, em condições associadas à depleção de sódio e de volume ou pressão sanguínea baixa. • ANGIOTENSINA II → trata-se do hormônio de retenção de sódio mais potente do organismo. a formação de angiotensina II aumenta em circunstâncias associadas à pressão sanguínea baixa e/ou ao volume de líquido extracelular diminuído, como ocorre durante hemorragia ou perda de sal e água dos líquidos corporais por sudorese ou diarreiagrave. A formação aumentada de angiotensina II auxilia o retorno da pressão sanguínea e o volume extracelular aos níveis normais pelo aumento da reabsorção de sódio e água dos túbulos renais por meio de três efeitos principais: - A angiotensina II estimula a secreção de aldosterona que, por sua vez, eleva a reabsorção de sódio; - A angiotensina II contrai as arteríolas eferentes, o que produz dois efeitos sobre a dinâmica dos capilares peritubulares que elevam a reabsorção de sódio e água; A angiotensina II estimula diretamente a reabsorção de sódio em túbulos proximais, alças de Henle, túbulos distais e túbulos coletores. • HORMÔNIO ANTIDIURÉITCO (ADH) → a ação renal mais importante do ADH é a de aumentar a permeabilidade à água dos epitélios do túbulo distal, túbulo coletor e do ducto coletor. Esse efeito ajuda a poupar água, em circunstâncias como a desidratação. Na ausência de ADH, a permeabilidade dos túbulos distais e dos ductos coletores à água é baixa, fazendo com que os rins excretem grandes quantidades de urina diluída, uma condição chamada de diabetes insípido. Dessa forma, as ações do ADH têm papel fundamental no controle do grau de diluição ou da concentração da urina. • PEPTÍDEO NATRIURÉTICO ATRIAL → são secretados quando as células específicas dos átrios cardíacos são distendidas em função da expansão do volume plasmático e aumento da pressão arterial. Níveis aumentados desse peptídeo, por sua vez, inibem diretamente a reabsorção de sódio e água pelos túbulos renais, especialmente nos ductos coletores. O PNA também inibe a secreção de renina e, portanto, a formação de angiotensina II, que por sua vez reduz a reabsorção tubular renal. Essa reabsorção diminuída de sódio e água aumenta a excreção urinária, o que auxilia a retornar o volume sanguíneo ao normal. • HORMÔNIO PARATIREOIDE → trata-se de um dos hormônios reguladores de cálcio mais importantes no organismo. Sua ação principal nos rins é a de elevar a reabsorção tubular de cálcio, especialmente nos túbulos distais e com muita probabilidade também nas alças de Henle. Enzo Amaral Avidago 10
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