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Enzo Amaral Avidago 0 ENZO AMARAL AVIDAGO - 3º PERÍODO / 2019.2 PROF. HARLESON LOPES DE MESQUITA Enzo Amaral Avidago 1 1. DEFINIÇÃO DE IMUNIDADE O termo imunidade, dentro do âmbito da saúde, significa proteção contra doenças infecciosas. As células responsáveis pela imunidade constituem o sistema imune; sua função fisiológica é a defesa contra microrganismos infecciosos. Entretanto, mesmo substâncias estranhas não infeciosas podem provocar respostas imunes. A resposta imune é a reação aos componentes de microrganismos, macromoléculas e pequenos agentes químicos que são reconhecidos como estranhos, independentemente da consequência fisiológica ou patológica de tal reação. Mesmo moléculas próprias podem promover respostas imunes (as chamadas doenças autoimunes). 2. HEMATOPOESE Processo a partir do qual surgem as células do sistema imune. Há o desenvolvimento de células sanguíneas maduras (incluindo plaquetas), a partir de células tronco pluripotentes na medula óssea e fígado fetal. O desenvolvimento e a especificação das células do sistema imune são regulados por várias citocinas e fatores de crescimento produzidos pelo estroma da medula óssea, células T e outros tipos celulares. 3. IMUNIDADE INATA (NATURAL OU NATIVA) Primeira linha a defesa contra microrganismos; mecanismos de defesa celulares e bioquímicos que estão em vigor mesmo antes da infecção e são preparados para responder rapidamente a infecções. A reposta imune é igual para exposições repetidas, e o não há distinção de pequenas diferenças entre microrganismos. Os principais componentes: (1) barreiras físicas e químicas; (2) células fagocíticas, células dendríticas e células NK (natural killers); (3) proteínas sanguíneas, incluindo membros do sistema complemento e outros mediadores da inflamação. ! O sistema complemento é composto por proteínas da membrana plasmática e solúveis no sangue, que participam das defesas inatas (natural) e adquiridas (memória) ao opsonizar os patógenos e induzir uma série apropriada de respostas inflamatórias que auxiliam no combate à infecção. ! Os reagentes de fase aguda são proteínas sanguíneas produzidas no fígado, em resposta a citocinas inflamatórias (IL-1; IL-6); podendo aumentar ou reduzir de acordo com a resposta à inflamação. A proteína C reativa, também conhecida como PCR, apresenta elevação radical da concentração sanguínea quando há indicativo de processos inflamatórios ou infecciosos. Enzo Amaral Avidago 2 A reposta imune inata celular consiste em dois tipos de reações: inflamação → processo de recrutamento de leucócitos e proteínas plasmáticas do sangue, acúmulo nos tecidos e ativação para destruir os microrganismos; defesa antiviral → reação mediada por citocinas na qual as células adquirem resistência a infecções virais e morte das células infectadas. 4. IMUNIDADE ADAPTATIVA (ADQUIRIDA OU ESPECÍFICA) É estabelecida pela exposição a agentes infecciosos e aumentam em magnitude e capacidade defensiva em cada exposição subsequente a um microrganismo particular, chamada memória. Além disso, é capaz de distinguir entre diferentes substâncias, chamada especificidade. O sistema imune adaptativo utiliza três principais estratégias para combater a maioria dos microrganismos: anticorpos → ligam-se aos microrganismos extracelulares, bloqueiam sua habilidade de infectar as células do hospedeiro e promovem sua ingestão; fagocitose → ingerem os microrganismos e os matam, e os anticorpos e células T auxiliares aumentam as habilidades microbicidas dos fagócitos; morte celular → os linfócitos T citotóxicos destroem as células infectadas pelos microrganismos que são inacessíveis aos anticorpos e à destruição fagocítica. As citocinas constituem um grande grupo de proteínas secretadas com diversas estruturas e funções, que regulam e coordenam muitas atividades das células da imunidade inata e adaptativa. Todas as células do sistema imune secretam algumas citocinas e expressam receptores específicos de sinalização para várias outras. As citocinas só são produzidas em caso de necessidade, ou seja, não há armazenamento dessas substâncias. Algumas funções das citocinas são → o crescimento e diferenciação de todas as células imunes; a ativação de funções efetoras dos linfócitos e fagócitos; e o movimento direcionado de células imunes do sangue para os tecidos e dentro dos tecidos, chamado quimiotaxia. O subgrupo de citocinas relacionado a regulação e movimento celular é denominado quimiocinas. 5. TIPOS DE RESPOSTA IMUNES ADAPTATIVAS • IMUNIDADE HUMORAL → é mediada por moléculas no sangue e secreções mucosas, denominadas anticorpos, que são produzidos pelos linfócitos B. Os anticorpos reconhecem os antígenos microbianos, neutralizam a infectividade dos microrganismos e focam nos microrganismos para sua eliminação, por meio da ligação a esses microrganismos e toxinas. São especializados e podem ativar diferentes mecanismos para combater os microrganismos (mecanismos efetores). • IMUNIDADE CELULAR → é mediada por linfócitos T; caso o microrganismo sobreviva dentro da célula fagocitária, e outras células hospedeiras, ocorre a destruição dos antígenos que residem nesses fagocítos ou a morte das células infectadas para eliminar reservatórios de infecção. A especificidade da imunidade mediada por célula é atribuída aos linfócitos. • IMUNIDADE ATIVA → induzida pela exposição a um antígeno estranho (natural – infecção; artificial – vacinas). Indivíduos e linfócitos que não encontraram um antígeno particular são ditos como inativos (imaturos ou naive). • IMUNIDADE PASSIVA → ocorre transferência de soro (artificial) ou anticorpos (via placentária) de um indivíduo imunizado. Desta forma, o indivíduo passa a responder a um antígeno particular sem nunca ter sido exposto ou ter respondido àquele antígeno antes. ! Antígeno → substância que se ligam a receptores específicos em linfócitos, que estimulem ou não resposta imune. As substâncias que desencadeiam respostas imunes são denominadas imunógenos. ! Haptenos → são moléculas pequenas que podem se ligar a anticorpos (são antígenos), mas que não são capazes de, por si mesmas, estimular uma resposta imune adaptativa. Devem ser quimicamente unidos a carreadores proteicos para que possam ativar células T e células B. 6. CITOTOXICIDADE MEDIADA POR CÉLULAS DEPENDENTE DE ANTICORPOS (ADCC) Trata-se de um mecanismo de defesa imune mediada por células no qual uma célula efetora do sistema imune provoca a lise ativamente de uma célula alvo cuja superfície da membrana foi recoberta por anticorpos específicos. É um dos mecanismos pelos quais os anticorpos, através da resposta humoral, podem agir contendo infecções. A ADCC típica envolve a ativação de células NK por anticorpos. O IgG interage com o antígeno pela região Fab, neutralizando-o, e então a célula NK interage com o antígeno pela região Fc, por meio do CD16, ativando as funções do NK. https://pt.wikipedia.org/wiki/Sistema_imunit%C3%A1rio https://pt.wikipedia.org/wiki/Lise https://pt.wikipedia.org/wiki/Imunidade_humoral Enzo Amaral Avidago 3 7. CARACTERÍSTICAS PRINCIPAIS DAS RESPOSTAS IMUNES ADAPTATIVAS • ESPECIFICIDADE → respostas imunes são específicas para antígenos distintos. As partes de tais antígenos que são especificamente reconhecidas por linfócitos individuais são denominados, determinantes ou epítopos. Essa especificidade existe porque os linfócitos expressam receptores de membrana capazes de distinguir diferenças nas estruturas dos determinantes. Clones de linfócitos com diferentes especificidades estão presentes em indivíduos não imunizados e são capazes de reconhecer e responder aos antígenos estranhos. • DIVERSIDADE → a habilidade de repertório de linfócitos e reconhecer um grande número de antígenos é resultado da variabilidade nas estruturas dos locais de ligação do antígeno aos receptores de linfócitos. • MEMÓRIA→ a memória imunológica ocorre porque cada exposição a um antígeno gera células de memória de vida longa e específicas para aquele antígeno. Além disso, as células de memória têm características especiais que as tornam mais eficientes em responder e eliminar um antígeno do que os linfócitos imaturos que foram previamente expostos a antígeno. • EXPANSÃO CLONAL → se refere a um aumento no número de células que expressam receptores idênticos para o antígeno; permitindo a adaptação da reposta imune em manter o ritmo com os patógenos infecciosos em rápida divisão. • ESPECIALIZAÇÃO → a imunidade humoral e a imunidade mediada por célula são provocadas por diferentes classes de microrganismos ou pelo mesmo microrganismos em diferentes estágios de infecção (extracelular ou intracelular) e cada tipo de resposta imune protege o hospedeiro contra a classe específica. • CONTRAÇÃO → toda reposta imune normal diminui com o tempo após a estimulação pelo antígeno, retornando ao seu estado de repouso basal, o estado chamado de homeostase. Os linfócitos (exceto células de memória) que são privados desses estímulos morrem por apoptose. • NÃO REATIVIDADE AO PRÓPRIO → habilidade de reconhecer, responder e eliminar antígenos estranhos (não próprios) enquanto não reagem negativamente às suas próprias substâncias antigênicas. As repostas imunes contra os próprios antígenos (autólogos) pode resultar em distúrbios denominados doenças autoimunes. 8. FASES DA RESPOSTA IMUNE • CAPTURA E APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS → as células dendríticas capturam microrganismos, digerem suas proteínas, expressam nas suas superfícies peptídios microbianos e transportam sua carga antigênica para os linfonodos de drenagem onde encontra-se linfócitos T imaturos. • RECONHECIMENTO DE ANTÍGENO → linfócitos específicos para um grande número de antígenos existem antes da exposição ao antígeno e, quando um antígeno entra em um órgão linfoide secundário, ele se liga às células específicas para o antígeno, ativando-as; conceito chamado hipótese da seleção clonal. Segundo essa hipótese, os clones de linfócitos específicos para antígenos se desenvolvem antes e independentemente da exposição ao antígeno. • ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T E ELIMINAÇÃO DE MICRORGANISMOS INTRACELULARES → a ativação dos linfócitos T imaturos necessita do reconhecimento de complexos peptídio-MHC apresentados pelas células dendríticas. Além disso, há o reconhecimento dos coestimuladores, que são induzidas nas APCs pelos organismos. O reconhecimento do antígeno garante a especificidade à resposta imune e a necessidade de coestimulação garante que as células T respondam aos microrganismos e não a substâncias inofensivas. As células T CD4+ imaturas são ativadas pelo antígeno, elas secretam a citocina interleucina-2 (IL-2), que é um fator de crescimento que estimula a proliferação (expansão clonal) de células T específicas para antígeno. Algumas das progênies destes linfócitos ativados se diferenciam em células efetoras que podem secretar diferentes grupos de citocinas e realizar diferentes funções. Muitas células efetoras deixam os órgãos linfoides e migram para os locais de infecção e inflamação para o primeiro reconhecimento. Quando essas células T efetoras diferenciadas encontram novamente os microrganismos associados a células, são ativados para realizar a eliminação dos microrganismos. As células T auxiliares CD4+ estimulam a produção de substâncias microbicidas nos fagócitos, auxiliando estas a matar os patógenos infecciosos. Outras células T auxiliares CD4+ secretam citocinas que auxiliam as células B a produzir um tipo de anticorpo denominado imunoglobulina E (IgE) e ativam os leucócitos chamados eosinófilos, que são capazes de matar parasitas muito grandes para serem fagocitados. Linfócitos CD8+ proliferam e se diferenciam em CTLs que matam as células com microrganismos no citoplasma (vírus que infectaram células ou bactérias ineridas pelos macrófagos). ! As moléculas CD (“cluster of differentiation”/”grupamento de diferenciação”/”diferenciação de agregados”) → são moléculas de superfície celular expressas em vários tipos celulares; podem agir como receptores, ligantes (moléculas que ativam um receptor), proporcionar adesão celular. • ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS B E ELIMINAÇÃO DE MICRORGANISMOS EXTRACELULARES → na ativação pelo antígeno, os linfócitos B se proliferam e se diferenciam em células que secretam diferentes classes de anticorpos com funções distintas. A resposta das células B aos antígenos proteicos necessita de sinais de ativação das células T auxiliares CD4+. Alguns clones de células B se diferenciam em plasmócitos secretores de anticorpos. Cada plasmócito secreta anticorpos que têm o mesmo local de ligação do antígeno que os anticorpos da superfície das células, que primeiro reconheceram o antígeno. Os antígenos proteicos induzem a produção de anticorpos de classes diferentes (IgG, IgA, IgE) a partir de um único clone de células B. Enquanto polissacarídeos e lipídeos estimula a secreção de anticorpos de classe IgM. Anticorpos IgG recobrem os microrganismos e os tornam alvo para fagocitose porque os fagócitos expressam receptores para partes das moléculas de IgG. IgG e IgM ativam o sistema complemento, e os produtos do complemento promovem a fagocitose e a destruição do microrganismo. A IgA é secretada pelo epitélio da mucosa e neutraliza microrganismos nos lumens dos tecidos mucosos. A IgG materna é ativamente transportada através da placenta e protege o feto até que o seu sistema imune amadureça. ! Os anticorpos são os únicos mecanismos da imunidade adaptativa que previnem uma infecção antes dela acontecer; por esse motivo elicitar anticorpos potentes consiste no principal objetivo das vacinas. Enzo Amaral Avidago 4 • MEMÓRIA → a ativação inicial dos linfócitos gera células de memória de vida longa. Essas células são mais efetivas no combate aos microrganismos do que os linfócitos imaturos, porque representam um conjunto expandido de linfócitos específicos para antígeno e respondem mais rapidamente. ! A geração de células de memória é outro importante objetivo da vacinação. ! As células efetoras medeiam o efeito final da reposta imune, que é se livrar dos microrganismos. Os linfócitos T ativados, fagócitos mononucleares e outros leucócitos funcionam como células efetoras em diferentes repostas imunes. 9. PROCESSAMENTO DE PROTEÍNAS ANTIGÊNICAS As vias de processamento de antígenos convertem antígenos de proteínas presentes no citosol ou internalizadas a partir do meio extracelular em peptídios e ligam estes peptídios a moléculas do MHC para apresentação aos linfócitos T. Os receptores de antígenos das células T reconhecem o peptídio antigênico e as moléculas do MHC, sendo o peptídio responsável pela fina especificidade do reconhecimento do antígeno e os resíduos do MHC contribuindo para restrição das células T ao MHC. As moléculas do MHC de um indivíduo não discriminam entre peptídios exógenos (p. ex., aqueles derivados de proteínas microbianas) e peptídios derivados de proteínas do próprio indivíduo (autoantígenos). 10. VIA DE PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO DE PROTEÍNAS CITOSSÓLICAS PELO MCH I Os peptídios associados ao MHC da classe I são produzidos pela degradação proteolítica em proteassomas principalmente das proteínas citossólicas, e os peptídios produzidos são transportados para o retículo endoplasmático (ER), mediado por uma proteína denominada transportador associado ao processamento de antígenos (TAP), onde se ligam a moléculas da classe I recém-sintetizadas. As moléculas do MHC da classe I ligadas a peptídios são estruturalmente estáveis e são expressas na superfície da célula, uma vez expressados na superfície da célula, os complexos peptídio-classe I podem ser reconhecidos por células T CD8+. Os antígenos exógenos no citosol podem ser produtos de vírus, bactérias ou outros microrganismos intracelulares que infectam essascélulas. Em células tumorais, vários genes mutados ou superexpressados podem produzir antígenos de proteínas reconhecidas por células T CD8+ (citotóxicas ou CTLs) restritas à classe I. Enzo Amaral Avidago 5 11. VIA DE PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO DE PROTEÍNAS VESICULARES PELO MCH II Os peptídios associados ao MHC da classe II, em sua maioria derivados de proteínas antigênicas, são gerados a partir de antígenos capturados do meio extracelular e internalizadas em endossomas por APCs especializadas. Ocorre a degradação proteolítica das proteínas internalizadas em vesículas endocíticas, por meio da ação dos endossomos e lisossomos. As moléculas do MHC da classe II são estabilizadas pelos peptídios ligados e os complexos peptídio-classe II estáveis são apresentados na superfície da APC, onde são apresentados para reconhecimento pelas células T CD4+. 12. FAGÓCITOS São as células cuja função primária é ingerir e destruir microrganismos e se livrar dos tecidos danificados, incluindo neutrófilos e macrógafos. Sequência de eventos na resposta funcional dos fagócitos: recrutamento das células para locais de infecção → reconhecimento e ativação pelos microrganismos → ingestão dos microrganismos por processo de fagocitose → destruição dos microrganismos ingeridos. Pelo contato direto e pela secreção de citocinas, os fagócitos se comunicam com outras células de modo a promover ou regular as respostas imunes. São importantes na imunidade inata e na fase efetora de algumas respostas imunes adaptativas. • NEUTRÓFILOS → também chamados de leucócitos polimorfonucleares, constituem a população mais abundante de células brancas sanguíneas circulantes e medeiam as fases iniciais das reações inflamatórias. São produzidos na medula óssea e surgem de precursores que também dão origem a fagócitos mononucleares. Possuem importante papel nas fases precoces das reações inflamatórias; estão entre as primeiras células a migrarem dos vasos para os tecidos atraídos por quimiocinas. São sensíveis a agentes quimiotáxicos como produtos de clivagem de frações do complemento (C3a e C5a) e substâncias liberadas por mastócitos e basófilos. São ativados por diversos estímulos: produtos bacterianos; proteínas do complemento (C5a); imunocomplexos (IC); quimiocinas e citocinas. O citoplasma contém grânulos de dois tipos → a maioria, chamada de grânulos específicos, é preenchida com enzimas tais como lisozima, colagenase e elastase (não se coram fortemente nem com corantes básicos nem com corantes acídicos, que distinguem os grânulos dos neutrófilos daqueles de dois outros tipos de granulócitos circulantes, chamados de basófilos e eosinófilos). O restante dos grânulos dos neutrófilos, denominados grânulos aurofílicos, consiste em lisossomas que contêm enzimas e outras substâncias microbicidas, incluindo defensinas e catelicidinas. Geram NETs (neutrophilic extracellular traps/armadilhas extracelulres dos neutrófilos), um mecanismo da imunidade inata, que serve como barreira física que impede a disseminação do patógeno. Estão presentes em grande quantidade em sítios inflamatórios. • FAGÓCITOS MONONUCLEARES → o sistema fagócito mononuclear inclui as células circulantes denominadas monócitos e células residentes teciduais denominados macrófagos. Os macrófagos são amplamente distribuídos nos órgãos e tecido conectivo, têm papel central na imunidade inata e adaptativa. Estes macrófagos teciduais realizam várias funções importantes na imunidade inata e adaptativa: - A principal função dos macrófagos na defesa do hospedeiro é ingerir e matar microrganismos; - Ingerem células mortas do hospedeiro, incluindo células que morrem nos tecidos por causa de trauma ou suprimento sanguíneo interrompido e neutrófilos que se acumulam nos locais de infecção; - Secretam várias quimiocinas que agem nas células endoteliais que recobrem os vasos sanguíneos para aumentar o recrutamento de mais monócitos e outros leucócitos do sangue para os locais de infecções, amplificando, assim, a resposta protetora contra os microrganismos; - Servem como APCs que apresentam antígenos e ativam os linfócitos T; - Promovem o reparo de tecidos danificados pela estimulação do crescimento de novos vasos sanguíneos (angiogênese) e síntese de matriz extracelular rica em colágeno (fibrose). Enzo Amaral Avidago 6 Os macrófagos são ativados para realizar suas funções por meio do reconhecimento de muitos tipos diferentes de moléculas microbianas, bem como moléculas do hospedeiro produzidas em resposta a infecções e lesão. Estas várias moléculas ativadoras se ligam a receptores de sinalização específicos localizados na superfície ou dentro do macrófago. Os macrófagos também são ativados quando receptores em suas membranas plasmáticas ligam-se as opsoninas na superfície dos microrganismos. As opsoninas são substâncias que recobrem partículas para a fagocitose. Os macrófagos podem adquirir capacidades funcionais distintas, dependendo dos tipos de estímulos ativadores aos quais são expostos → algumas destas citocinas ativam macrófagos para estes se tornarem eficientes em matar microrganismos, o que é chamado de ativação clássica; outras citocinas ativam os macrófagos para promover o remodelamento e reparo tecidual, o que se denomina ativação alternativa. Recentemente criou-se uma proposta de divisão dos macrófagos em 3 subpopulações: macrófagos ativados; macrófagos de reparo tecidual (ativados por IL-4); macrófagos reguladores (produtor de IL-10, interleucina reguladora, que pode controlar a fagocitose). 13. CÉLULAS NK (NATURAL KILLER) Matam células com parasitas intracelulares e células tumorais. São ativadas pelas IL-12 e IL-15 produzida pelos macrófagos; depois de ativada libera IL-1, IL-2 e IFN-γ. Os linfócitos CD8+ (citotóxicos) e células NK atuam de forma semelhante na destruição de patógenos, porém o primeiro age de forma específica. Possuem receptores de ativação que reconhecem ligantes nas células infectadas ou danificadas; a ligação a esses receptores estimula a atividade de morte das células NK. As células NK também possuem receptores de inibição que reconhecem as moléculas MHC classe I. Células com expressão reduzidas de MHC classe I (células tumorais e células infectadas por vírus) faz com que as células NK destruam as células. Caso haja MHC I, as células NK não atuam, quem atua são os linfócitos CD8+. ! O uso de imunossupressores reduz a atividade das células NK, permitindo a proliferação com maior facilidade de células tumorais, logo aumenta a chance do desenvolvimento de câncer. 14. MASTÓCITOS São células derivadas da medula e presentes na pele e mucosa epitelial, contendo abundantes grânulos citoplasmáticos cheios de histamina e outros mediadores. São derivados de progenitores hematopoéticos CD34+, a partir do fator de citocina de célula-tronco (c-Kit). Migram de forma imatura para os tecidos, onde sofrem a maturação; não são encontrados na circulação e estão abundantes em áreas de contato com o meio ambiente. São importantes em inflamações agudas; possuem receptores de alta afinidade para IgE, e quando os anticorpos na superfície dos mastócitos se ligam ao antígeno, eventos de sinalização são induzidos e levam a liberação dos conteúdos dos grânulos citoplasmáticos. Funcionam como sentinelas nos tecidos, onde eles reconhecem produtos microbianos e respondem produzindo citocinas e outros mediadores que induzem inflamação. Estas células fornecem defesa contra helmintos e outros microrganismos, mas também são responsáveis pelos sintomas das doenças alérgicas. Enzo Amaral Avidago 7 15. BASÓFILOS São granulócitos sanguíneos com muitas similaridades estruturais e funcionais com os mastócitos. São derivados de progenitores da medula óssea, amadurecem na medula óssea e circulam no sangue. Assim como os mastócitos, os basófilos expressam receptores para IgE, ligam IgE e podem ser ativados por antígenoligado a IgE. Como o número de basófilos é pequeno nos tecidos (podem ser recrutados para alguns locais inflamatórios), sua importância na defesa do hospedeiro e nas reações alérgicas é incerta. 16. EOSINÓFILOS São granulócitos sanguíneos que expressam grânulos citoplasmáticos contendo enzimas que são danosas às paredes celulares de parasitas, mas também podem danificar os tecidos do hospedeiro. Induzem inflamação por liberação e produção do conteúdo de seus grânulos catiônicos eosinofílicos. Assim como os neutrófilos e basófilos, os eosinófilos são derivados da medula óssea. As citocinas GM-CSF, IL-3 e IL-5 promovem a maturação do eosinófilo a partir de precursores mieloides. 17. CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS As células apresentadoras de antígenos (APCs) capturam microrganismos e outros antígenos, apresentam-nos aos linfócitos T e fornecem sinais que estimulam a proliferação e diferenciação dos linfócitos. As principais APCs são as células dendríticas; os macrófagos e as células B apresentam antígenos aos linfócitos T nas repostas imunes mediadas por células e humorais. • CÉLULAS DENDRÍTICAS → são as APCs mais importantes para a ativação das células T imaturas e têm papel principal nas respostas inatas às infecções e na ligação das respostas imunes inatas e adaptativa. Elas têm longas projeções membranosas e capacidades fagocítica e são amplamente distribuídas nos tecidos linfoides, epitélio mucoso e parênquima dos órgãos. São as primeiras células a chegar no sítio infeccioso. Características de DC imaturas: ↑fagocitose/endocitose; ↑sensibilidade a quimiocinas inflamatórias; ↓processamento antigênico; ↓MHC II e moléculas có-estimuladoras; ↓estimulação de LT (CCR1, CCR5, CCR6). Os sinais de maturação para DC imaturas, são oriundos de célula NK, células NK/T; linfócitos T; citocinas, prostaglandinas; interferons; padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs). - CÉLULAS DENDRÍTICAS MIELOIDES (mDC): maioria das células dendríticas, encontradas na pele (células de Langerhans) e no interstício dos tecidos; respondem aos microrganismos migrando para os linfonodos, onde elas apresentam antígenos proteicos microbianos aos linfócitos T. Possuem receptores de superfície para PAMPs (peptideoglicanos e lipopolissacárides). Pode ser divido em três grupos: CDs convencionais; CDs intersticiais (IDCs); DCs derivadas de monócitos (moDCs). - CÉLULAS DENDRÍTICAS PLASMOCITÓIDES (pDC): encontradas no sangue periférico; são respondedores celulares precoces à infecção viral; reconhecem ácidos nucleicos (DNA e RNA) de vírus intracelular e produzem proteínas chamadas e interferons tipo I (IFN-α/β), que têm atividades antivirais. • CÉLULAS DENDRÍTICAS FOLICULARES (FDCs) → apresentam antígenos aos linfócitos B durante fases particulares das respostas imunes humorais. Não são derivadas de precursores na medula óssea e não estão relacionadas com as células dendríticas que apresentam antígenos aos linfócitos T. • OUTRAS CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS → em adição às células dendríticas, macrófagos e linfócitos B são importantes APCs para as células auxiliares CD4+. - MACRÓFAGOS: apresentam antígenos para os linfócitos T auxiliares nos locais de infecção, o que leva à ativação da célula T auxiliar e produção de moléculas que ativarão os macrófagos. - LINFÓCITOS B: apresentam antígenos às células T auxiliares, o que é um passo importante na cooperação das células T auxiliares com as células B para as respostas de anticorpos aos antígenos proteicos. ! Os linfócitos T citotóxicos (CTLs) são células T CD8+ efetoras que podem reconhecer antígenos de qualquer tipo de célula nucleada e se tornar ativados para matar a célula. Dessa maneira, todas as células nucleadas são potencialmente APCs para CTLs. 18. INTRODUÇÃO Os linfócitos são as únicas células da imunidade adaptativa; cada um específico para um determinante antigênico diferente. Cada clone de linfócitos T e B expressa receptores de antígenos com uma única especificidade, que é diferente das especificidades dos receptores em outros clones. Morfologicamente todos os linfócitos são similares. Estas células surgem a partir das células-tronco na medula óssea e passam por complexos estágios de maturação, durante os quais expressam receptores para antígenos e adquirem as características funcionais e fenotípicas de células maduras. Os locais anatômicos onde ocorrem os principais passos no desenvolvimento do linfócito são chamados de órgãos linfoides geradores → a medula óssea, onde surgem precursores de todos os linfócitos e as células B amadurecem; e o timo, onde as células T amadurecem. As células B e T imaturos são funcionalmente inativos, mas após ativação pelo antígeno, eles proliferam e sofrem dramáticas alterações na atividade funcional. Enzo Amaral Avidago 8 a. LINFÓCITOS IMATUROS: são células T ou B maduras situadas nos órgãos linfoides periféricos e circulantes e que nunca encontraram antígenos estranhos (o termo imaturo se refere à ideia de que estas células são imunologicamente inexperientes porque elas nunca encontraram um antígeno); b. LINFÓCITOS EFETORES: após os linfócitos imaturos serem ativados, eles se tornam maiores e começam a proliferar; algumas destas células se diferenciam em linfócitos efetores que têm a habilidade de produzir moléculas capazes de eliminar antígenos estranhos. Os linfócitos T efetores incluem as células auxiliares e os CTLs, e os linfócitos B efetores são células secretoras de anticorpos, incluindo plasmócitos (se desenvolvem nos órgãos e em locais das respostas imunes); c. LINFÓCITOS DE MEMÓRIA: são identificadas pela expressão de proteínas de superfície que se distinguem dos linfócitos imaturos e dos linfócitos efetores ativados. As células T de memória expressam receptores para IL-7; as células B de memória podem expressar certas classes de Ig de membrana, tais como IgG, IgE ou IgA. 19. LINFÓCITOS T São os mediadores da imunidade celular, surgem na medula óssea e migram e amadurecem no timo. - LINFOCITOS T INATIVOS (não ativados pelos antígenos): possuem núcleo grande de cromatina densa, fina borda de citoplasma e nenhuma organela especializada; expressa forma de CD45RA e pouco expressão de CD44 e integrinas (moléculas de adesão). - LINFÓCITOS T ATIVOS: possuem citoplasma maior, mais organelas e RNA citoplasmático, chamados de linfoblastos; a maioria expressa CD45RO e altos níveis de CD44 e integrinas. Os linfócitos T CD4+ e CD8+ expressam receptores para antígenos denominados receptores αβ de células T (TCRs) e agem como mediadores da imunidade celular, reconhecendo peptídeos derivados das proteínas estranhas. A expressão de várias proteínas (marcadores) na membrana é usada para distinguir populações distintas de linfócitos. O TCR αβ possui uma região constante (C) e uma região variável (V); possui uma cadeia α e uma cadeia β. As células T que possuem o TCRγδ apresentam antígenos não-proteicos, pois não utilizam o MHC como forma de apresentação. Desta forma as células apresentadoras de antígenos agem em outros receptores, como p. ex., o CD1. 19.1 CÉLULAS T AUXILIARES (CD4+) → apresentam marcador de membrana CD4. Tem como função recrutar e ativar os fagócitos (macrófagos e neutrófilos) e outros leucócitos que destroem os microrganismos intracelulares e alguns extracelulares e ajudam os linfócitos B a produzir anticorpos. As células T CD4+ efetoras são geradas pelo reconhecimento do antígeno nos órgãos linfoides secundários, mas a maioria deles deixa esses órgãos e migra para os locais periféricos da infecção onde funcionam na eliminação dos microrganismos. Enzo Amaral Avidago 9 Nas respostas imunológicas mediadas por células contra microrganismos fagocitados, as células T reconhecem especificamente os antígenos microbianos, mas os fagócitos são as células que de fato destroem os agentes patogênicos. O linfócito T ‘helper’ imaturo é chamado de Th0; após a apresentaçãodos APCs pelo complexo principal de histocompatibilidade II (ou MHC II) ao TCR e o amadurecimento por ação das citocinas produzidas pelas APCs, os linfócitos se diferenciam em subgrupos de acordo com as citocinas que os estimulam. - Th1 → principal população de células T efetoras na defesa do hospedeiro mediada por fagócitos; a principal a função das células Th1 é ativar os macrófagos para ingerir e destruir microrganismos; CITOCINAS ESTIMULADORAS: IL-12; IFN-γ (interferon-γ); FATORES DE TRANSCRIÇÃO: T-bet; CITOCINAS PRODUZIDAS: IL-2 (estimula linfócitos de modo geral); IFN-γ (aumenta a atividade fagocítica); TNF (Fator de Necrose Tumoral – favorece a inflamação e o surgimento de moléculas de adesão no vaso sanguíneo); GM-CSF (fator estimulador de crescimento de granulócitos monócitos); IL-3 (promove hematopoese); ! A resposta imune de Th1 é eficaz contra a tuberculose. - Th2 → é um mediador da defesa independente de fagócitos, em que eosinófilos e mastócitos possuem papéis centrais; estimulam reações que servem para erradicar helmintos (parasitas intestinais) e alérgenos. CITOCINAS ESTIMULADORAS: IL-4; FATORES DE TRANSCRIÇÃO: GATA-3; CITOCINAS PRODUZIDAS: GM-CSF (Fator Estimulador de Crescimento de Granulócitos e Monócitos); IL-3 (promove hematopoese); IL-4 (induz as respostas dos anticorpos IgE, que opsonizam os helmintos e promovem a ligação de eosinófilos, além de revestir os matócitos, promovendo a ligação do antígeno e, por conseguinte, a degranulação do mastócito); IL-5 (ativa eosinófilos); IL-13 (produção de muco das células epiteliais e das vias respiratórias e do intestino); ! IFN-γ inibe o desenvolvimento das células Th2. ! A IL-4 atua tanto como um indutor quanto como uma citocina efetora dessas células (auto estimulação). - Th9 → responsável por secretar uma substância conhecida como interleucina-9 (IL-9), envolvida em processos alérgicos; CITOCINAS ESTIMULADORAS: IL-4; FATORES DE TRANSCRIÇÃO: STAT6; CITOCINAS PRODUZIDAS: IL-9 (ativação de mastócitos células); - Th17 → está envolvido no recrutamento de leucócitos e na indução da inflamação – combatem os microrganismos por meio do recrutamento dos leucócitos, principalmente neutrófilos, para os locais de inflamação. O desenvolvimento do subgrupo Th17 é estimulado por citocinas produzidas em respostas às bactérias e fungos. CITOCINAS ESTIMULADORAS: IL-6; TGF-β (fator transformador de crescimento); FATORES DE TRANSCRIÇÃO: RORyt; STAT3; CITOCINAS PRODUZIDAS: IL-17 (induz a inflamação rica em neutrófilo e estimula a produção de substâncias antimicrobianas); ! As respostas Th17 foram associadas à psoríase, à doença inflamatória do intestino, à artrite reumatoide e à esclerose múltipla (doenças autoimune). - Treg → subgrupo de células T CD4 cuja função é suprimir as respostas imunológicas e manter a autolerância. CITOCINAS ESTIMULADORAS: IL-2; TGF-β (fator transformador de crescimento); RA (ácido retinóico); FATORES DE TRANSCRIÇÃO: FoxP3; CITOCINAS PRODUZIDAS: IL-10 (inibidor de macrófagos ativados e células dendríticas e também inibe a IL-12); TGF-β (inibe a proliferação e as funções efetoras das células T e a ativação dos macrófagos). ! O TGF-β atua tanto como um indutor quanto como uma citocina efetora dessas células (auto estimulação). 19.2 CÉLULAS T CITOTÓXICOS OU CTLs (CD8+) → apresentam, em sua maioria, marcador de membrana CD8. Destroem as células infectadas pelos microrganismos que são inacessíveis aos anticorpos e à destruição fagocítica ou células produtoras de antígenos. As principais proteínas citotóxicas dos grânulos de CTLs → a proteína perforina facilita a entrada, por meio da formação de poros, de outras proteínas granulares, chamadas granzimas, para o citosol das células-alvo; as granzimas iniciam uma sequência de eventos de sinalização que causa a morte das células-alvo por apoptose. Enzo Amaral Avidago 10 19.3 CÉLULAS NKT → estas células apresentam receptores típicos, como p. ex., CD45 e NK1.1. Podem ser divididos em subgrupos: CD4+ CD8-; CD4- CD8+; CD4+ CD8+. Produzem citocinas: RANTE e MIPI-α. Suas principais funções são atividade citotóxica, participam da imunidade antiviral, eliminação de células tumorais e infectadas. 20. LINFÓCITOS B São as células responsáveis pela produção de anticorpos → neutralizam antígenos; são encontrados nos líquidos biológicos (plasma, mucosa, secreção e saliva). Forma mais eficiente de combater um parasita, quando este se encontra no meio extracelular. Os linfócitos B saem da medula óssea já maduros com seus anticorpos de membrana (IgM e IgD), que são seus receptores. A ativação de células B resulta em sua proliferação, o que leva à expansão clonal, seguida por diferenciação, culminando na geração de plasmócitos secretores de anticorpos e de células B de memória; o tipo e a quantidade de anticorpos produzidos variam de acordo com o tipo de antígeno que induz a resposta imune. - ANTÍGENOS TIMO-INDEPENDENTES: as respostas de anticorpos para antígenos não proteicos, tais como polissacarídeos, alguns lipídios e ácidos nucleicos, não requerem a participação de linfócitos T auxiliares (ou helper) antígeno-específicos. Antígenos não proteicos estimulam diretamente o linfócito B e desenvolvem somente anticorpos IgM, não sendo capazes de criar memória imunológica. Além disso, não ocorre mudança de classe de cadeia pesada. ! Por esse motivo, vacinas não proteicas são ligadas a proteínas, para se tornarem T-dependentes e gerarem memória. - ANTÍGENOS TIMO-DEPENDENTES: as respostas de anticorpos a antígenos proteicos requerem que o antígeno seja internalizado por células B específicas, processados e seus peptídios apresentados aos linfócitos T auxiliares CD4+, que por sua vez ativam as células B → diferenciam-se em plasmócitos secretores de anticorpos. Algumas linhagens de célula B ativadas de forma T dependente podem se diferenciar em células de memória. Os linfócitos Thelper, na resposta humoral, funcionam como segundo mensageiro para ativação de linfócito B por antígenos proteicos (T-dependentes); na ausência de linfócitos T, os antígenos proteicos não induzem repostas com anticorpos. Em respostas humorais a proteínas ocorre → geração de células de memória; mudança de classe de cadeia pesada; maturação de afinidade. O mesmo não ocorre após imunização com antígenos timo-independentes. A maturação de afinidade decorre de mutações somáticas nos genes das imunoglobinas; torna o indivíduo mais capaz de combater microrganismos que causem infecções recorrentes, a partir de produção de anticorpos com estrutura melhor desenvolvida para a resposta imunólogica → diminuição da produção de IgM e aumento da produção de IgG, IgE ou IgA. Não ocorre para antígenos não proteicos. ! Na fase aguda ocorre produção de IgM e, na fase crônica ocorre produção de IgG.. • ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS B → o linfócito B se liga ao antígeno e sofre o primeiro sinal de ativação (antígeno proteico) com isso ele se torna uma APC (aglutinação do anticorpo no antígeno) e faz a endocitose do antígeno. No segundo sinal de ativação, o linfócito B após endocitose vai se comportar como APC e fará a apresentação do antígeno para o linfócito TCD4 (Th0) através do MHC II tornando-o sensibilizado. O linfócito T auxiliar expressa GP39 que se liga a CD40 ao linfócito B; em reposta a apresentação, na presença de citocinas, inicia o crescimento do linfócito B e transformação em plasmócitos que produziram anticorpos. Enzo Amaral Avidago 11 ! A CD40 é perdida após diferenciação dos linfócitos B para plasmócitos, pois já apresentam anticorpos específicos sendo produzidos. Inicialmente haverá produção de IgM e IgD, porém as citocinas do ambiente passarão a determinar os tipos de anticorpos produzidos e proporcionar mecanismos de amplificação por aumento da proliferação e diferenciação de linfócitos B. Como o linfócito B naive tem anticorpo IgM em sua superfície, não é capaz de guardar memória; enquanto o linfócito de memóriavai apresentar o anticorpo que já sofreu aprimoramento (IgG, IgA, IgE) – formação da memória imunológica. ! No final da reposta imune os plasmócitos morrem como um meio de regulação da resposta imune, enquanto isso as células B de memória continuam vivas para próximas repostas. - IL-2; IL-4 e IL-5: proliferação de linfócitos B; - IL-2: resposta Th1 e estimula produção de IgG; - IL-4: resposta Th2 e estimula produção de IgE; - IFN-γ: inibe mudança de isótopo para IgE; - TGF-β; IL-5; BAFF (fator ativador de células B) e APRIL (ligante indutor de proliferação): estimula produção de IgA. - IL-6: fator de crescimento para linfócitos B já diferenciados em secretores de anticorpos; - IL-1; IL-10 e TNF: atividade promotora de crescimento dos linfócitos B in vitro. As respostas humorais primárias e secundárias contra antígenos proteicos diferem qualitativamente e quantitativamente. Caso, o indivíduo já tenha sido sensibilizado por um antígeno específico, haverá células T de memória (já houve apresentação do antígeno através de APCs) e quando houver a apresentação do antígeno para o linfócito B, a proliferação de plasmócitos e a produção subsequente de anticorpos será maior e mais eficaz. ! O adjuvante é uma substância que aumenta a capacidade do sistema imunológico de ser estimulado por um determinado antígeno. 21. CARACTERÍSTICAS São glicoproteínas, produzidos por células B (não são enzimas). Compartilham as mesmas características estruturais básicas, mas apresentam marcante variabilidade nas regiões onde os antígenos se ligam; essa região é chamada epítopo ou determinante. As funções efetoras e propriedades físico-químicas comuns dos anticorpos estão associadas a porções de ligação de moléculas diferentes de um antígeno. Os anticorpos sempre iniciam seus efeitos após interação com antígenos; esta ligação antígeno-anticorpo é do tipo não-covalente e forte. Esses anticorpos fazem a neutralização (p. ex, previne a aderência bacteriana), opsonização (promove a fagocitose) e ativação do complemento (incrementa a fagocitose e lisa algumas bactérias). ! Moléculas utilizadas pelo sistema imune para reconhecimento específico de antígeno → TCR (os receptores de superfície do linfócito B são chamados de BCR) e anticorpos. Tem-se 5 classes ou isótipos: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. O IgA tem duas subclasses (IgA1 e IgA2). E na IgG nós temos 4 subclasses (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4). O IgA, IgG e o IgE são anticorpos que sofreram maturação de afinidade. 22. ESTRUTURA DO ANTICORPO Uma molécula de anticorpo tem uma estrutura simétrica do núcleo composta de duas cadeias leves idênticas (24kD) e duas cadeias pesadas idênticas (aproximadamente 55 ou 70 kD). Domínio da imunoglobulina → unidades homólogas repetitivas, cada uma com 110 resíduos de aminoácidos. Enzo Amaral Avidago 12 Ambas as cadeias leve e pesada consistem em regiões variáveis de aminoterminal (N) que participam no reconhecimento do antígeno e regiões carboxiterminais constantes (C); as regiões C das cadeias pesadas medeiam as funções efetoras. A ligação do antígeno pelas moléculas de anticorpo é primariamente uma função das regiões hipervariáveis (CDR) de VH e VL, três regiões em cada; para que ocorra a resposta é preciso que haja pelo menos duas ligações. Entre essas regiões existe regiões de preenchimento ou regiões framewook (FR), para não interferir nas ligações. ! O IgE tem um domínio CH a mais que IgG, por isso a cadeia pesada é maior. ! O IgM além de ter um domínio constante a mais, ela ainda tem uma cadeia de junção pois ela é um pentâmero (quando ela é liberada no sangue, na superfície do linfócito ela é um monômero). Na IgM temos 10 sítios de ligação, eles são todos iguais dentro da mesma molécula, mas se diferenciam de um clone para o outro. ! O IgA tem uma cadeia de junção e é um dímero. ! O IgG é o menor anticorpo, por esse motivo consegue atravessar a placenta. ! O IgD não é muito estudado. As dobradiças são estruturas presentes em IgA, IgG e IgD; localizadas entre CH1 e CH2. Essas estruturas proporcionam maior flexibilidade → capacidade de se ajustar e se ligar aos antígenos. As cadeias pesadas apresentam duas formas → a forma secretória – resíduos carregados e hidrófilos na porção carboxiterminal do último domínio CH; a forma de membrana – aproximadamente 26 resíduos hidrofóbicos não carregados. As peças caudais contribuem para a junção da cadeia em IgA (), que forma um pentâmero, e em IgM (), que forma um dímero – formação de moléculas multiméricas. - ASSOCIAÇÃO ENTRE CADEIAS LEVES E PESADAS: interações covalentes – pontes dissulfeto (região C de CL com domínio CH1 de CH; interações não covalentes – interações hidrofóbicas entre os domínios VL e VH / CL e CH1. - ASSOCIAÇÃO ENTRE CADEIAS PESADAS: interações covalentes – pontes de dissulfeto na região próxima do terminal carboxi da dobradiça; intrações não covalentes – entre os domínios CH2 e CH3. 23. TRABALHOS DE PROTEÓLISE LIMITADA Foi descoberta a funções estruturais dos anticorpos → o fragmento de união ao antígeno ou fragmento Fab (do inglês fragment antigen-binding) é uma região de um anticorpo que se une aos antígenos; o fragmento cristalizável ou fragmento Fc ativam funções efetoras imunes e complemento (determina a atividade biológica do anticorpo); células como fagócitos mononucleares, linfócitos NK e mastócitos possuem receptores para anticorpos (Fc). Uma vez que os anticorpos têm forma de Y, o Fab corresponde à zona dos braços do Y, e o Fc à base do Y. https://pt.wikipedia.org/wiki/Imunoglobulina https://pt.wikipedia.org/wiki/Ant%C3%ADgeno Enzo Amaral Avidago 13 A enzima papaína cliva o monómero de inmunoglobulina (anticorpo) em dois fragmentos Fab (separados) e um fragmento Fc; quebra acima da dobradiça. A enzima pepsina corta a região bisagra do anticorpo e origina um fragmento F(ab')2 (formado pelos dois braços Fab unidos) e um fragmento pFc'; quebra abaixo da dobradiça. Nos anticorpos que não possuem dobradiça, há a clivagem na região próximo de onde deveria estar a dobradiça. 24. NATUREZA DOS DETERMINANTES ANTIGÊNICOS - DETERMINANTE CONFORMACIONAL: os determinantes dessa proteína são formados pela estrutura da proteína; se desnaturar essa proteína, ou seja, destruir a conformação dela, não se destrói a ordem dos aminoácidos, mas as ligações secundárias e terciárias. Desta forma o anticorpo não conseguirá se ligar ao antígeno; somente em sua conformação natural. - DETERMINANTE LINEAR: na mesma proteína tem dois determinantes, um acessível e um inacessível (está dentro da molécula o anticorpo não consegue acessar). Caso desnature a proteína, o determinante que estava no meio da molécula não se desnatura e passa a fica acessível. O anticorpo consegue se ligar em ambos os determinantes – isso que justifica não ter alergia a leite, mas ter alergia a leite fervido. - DETERMINANTE NEOANTIGÊNICO: o reconhecimento do anticorpo depende de uma proteólise do antígeno. Há a quebra da proteína, resultando em duas partes novas → ocorreu um rearranjo molecular formando um determinante que não existia antes. 25. INTRODUÇÃO Os tecidos linfoides são classificados como órgãos geradores (p. ex., medula óssea e timo), também denominados órgãos linfoides primários ou centrais, onde os linfócitos primeiro expressam os receptores de antígenos e atingem a maturidade fenotípica e funcional; e órgãos periféricos (p. ex., linfonodos, baço, órgãos linfoides associados a mucosa e cutâneo), também chamados de órgãos linfoides secundários, onde as respostas dos linfócitos aos antígenos estranhos são iniciadas e se desenvolvem. ! Ocorre nos órgãos primários a seleção negativa, que é inativar os auto-responsivos, impedindo que este desenvolva doença autoimune contra um determinado autoantígeno. Esta seleção negativa também pode ocorre em órgãos secundários. 26. SISTEMA IMUNE CENTRAL • MEDULA ÓSSEA → localde geração da maioria das células sanguíneas maduras circulantes, incluindo hemácias, granulócitos e monócitos, e o local dos eventos iniciais na maturação da célula B. A proliferação e maturação das células precursoras na medula óssea são estimuladas pelas citocinas. • TIMO → local da maturação da célula T. Órgão linfático que se localiza no tórax, anterior ao coração; é dividido em dois lobos, direito e esquerdo. Cada lobo contém um córtex externo (denso número de linfócitos T) e uma medula interna. 27. SISTEMA IMUNE PERIFÉRICO Estes órgãos concentram antígenos, APCs e linfócitos; sendo responsáveis por otimizar a interação entre as células e desenvolvimento da imunidade adquirida. • LINFONODOS → são órgãos linfoides secundários, encapsulados, vascularizados e com características anatômicas que favorecem a iniciação das respostas imunes adaptativas aos antígenos carreados dos tecidos pelos vasos linfáticos. As substâncias presentes na linfa que entram no sino subcapsular do linfonodo são separadas por tamanho molecular, por ação das APCs, e distribuídas para diferentes tipos celulares para iniciar várias respostas imunes. As células dendríticas capturam os antígenos dos epitélios e os levam aos linfonodos. Os linfócitos B e T são sequestrados em regiões distintas do córtex dos linfonodos, cada região com sua própria arquitetura de fibras reticulares e células estromais. ! O sistema linfático é responsável por → equilíbrio hídrico – o excesso de líquido intersticial entra nos capilares linfáticos e torna-se linfa; absorção de gorduras (e outras substâncias do trato digestivo); defesa. • BAÇO → é um órgão altamente vascularizado, cujas principais funções são remover células sanguíneas velhas e danificadas e partículas (tais como imunocomplexos e microrganismos opsonizados) da circulação, por ação de macrófagos, e iniciar as respostas imunes adaptativas aos antígenos originados no sangue. A polpa branca contém as células que medeiam as respostas imunes adaptativas aos antígenos originados no sangue. ! Pessoas que não têm o baço → infecções por bactérias encapsuladas (pneumococos e meningococos). • TONSILAS → são aglomerados de nódulos linfáticos revestidos de epitélio; presentes na cavidade bucal (tonsilas palatinas), na parte posterior da língua (tonsilas linguais) e na parte posterior da nasofaringe (tonsilas faríngeas). • PLACAS → são aglomerados de nódulos linfáticos, localizados principalmente na mucosa do íleo. A função mais característica das tonsilas e das placas de Payer é a produção de plasmócitos que secretem IgA-secretória para a mucosa. • GALT (gut associated limphoid tissues) → são agregados de linfócitos organizados difusamente, responsáveis por proteger o epitélio gástrico; https://pt.wikipedia.org/wiki/Papa%C3%ADna https://pt.wikipedia.org/wiki/Imunoglobulina https://pt.wikipedia.org/wiki/Pepsina Enzo Amaral Avidago 14 • BALT (bronquial associated lymphoid tissue) → são agregados de linfócitos organizados difusamente, responsáveis por proteger o epitélio respiratório; • MALT (mucosal associated lymphoid tissue) → são agaderregados de linfócitos organizados difusamente, responsáveis por proteger as mucosas; 28. INTRODUÇÃO O sistema complemento é composto de proteínas plasmáticas e de superfície celular que interagem umas com as outras e com outras moléculas do sistema imune de maneira altamente regulada para gerar produtos que funcionam para opsonizar e eliminar os microrganismos. Tal atividade foi dita complementar dando origem ao termo complemento. É ativado por microrganismos e por anticorpos que estão ligados aos microrganismos e outros antígenos → IgM e IgG. - ATIVAÇÃO: envolve a proteólise sequencial de proteínas para gerar complexos de enzimas com atividade proteolítica. - INIBIÇÃO: a ativação é inibida por proteínas reguladoras que estão presentes em células normais do hospedeiro e ausentes nos microrganismos. Existem três vias principais de ativação do complemento: a via clássica, que é ativada por determinados isotipos de anticorpos ligados a antígenos; a via alternativa, que é ativada na superfície das células microbianas na ausência de anticorpo; e a via das lectinas, que é ativada por uma lectina plasmática que se liga a resíduos de manose em microrganismos. ! Biossíntese de proteínas do complemento → hepatócitos e fagócitos mononucleares podem sintetizar a maior parte das proteínas do complemento presentes no soro. O interferon γ induz a síntese de inúmeras moléculas do complemento, na via alternativa. Enzo Amaral Avidago 15 ! A deficiência de C3 ou C5 inibe as três vias do complemento, pois essas proteínas participam de todas as vias. Normalmente, em exames laboratoriais, pede-se dosagem de C3 e C4; caso encontra-se alteração em alguma dessas duas proteínas pede-se dosagem de outras. 29. VIA CLÁSSICA Trata-se de um dos principais mecanismos efetores da imunidade humoral. Ocorre por ativação por meio da ligação de C1 às porções Fc complexos Ag-Ac. Somente complexos Ag-Ac ativam o complemento. - IgM: um pentâmero que possui cinco regiões Fc, só se expõem quando ligado ao antígeno; muda sua conformação. Fixador do complemento mais eficiente. - IgG: um monômero que possui apenas uma região Fc; é necessária agregação de múltiplos Fc para que C1 possa ser ativada. O complexo C1 possui três subunidades → C1q (6 subunidades), C1r (2 subunidades) e C1s (2 subunidades). A ligação de duas ou mais cabeças globulares de C1q a moléculas de IgM ou IgG, ocorre a mudança da conformação, ativando C1r associada. Consequentemente, C1r cliva a molécula de C1s associada; esta atua sobre os dois componentes seguintes da via clássica C4 e C2. 30. VIA ALTERNATIVA Trata-se da via ativada na ausência de anticorpo. Ocorre a partir da ativação da cascata pela presença de convertase de C3 na superfície de microrganismos; não é formada nas superfícies de células autólogas ou de células da mesma espécie. Por esse motivo, a via alternativa tem a capacidade de discriminar o que é próprio do que é não próprio. O C3b liga-se ao fator B → o fator D cliva o fator B ligado → o complexo C3Bb é estabilizado pela properdina; este complexo é instável, desaparecendo rapidamente. O fragmento Bb é protease da serina capaz de clivar C3. ! Na via alternativa, há duas convertase de C3, a primeira encontra-se presente na própria estrutura da bactéria, e a segunda encontra-se no processo da via (C3bBb). 31. VIA LECTINA Trata-se da via clássica quando a ativação não é feita por anticorpos. As lecitinas são proteínas séricas que tem grande afinidade com um PAMP que é a manose, presente na superfície de bactérias. - MBP (proteínas de ligação a manose) → unidade de ligação à bactéria; - MASP (serinoproteinase associada a proteína ligante de manose); MASP2 → serinoproteases; - MBL → é a lectina ligadora de manose. ! A lectina não usa C1 → também é chamada de C1-like. Ocorre formação de poros nas membranas plasmáticas com um aspecto característico ao microscópio eletrônico. Os poros feitos pelo MAC permitem a troca passiva de pequenas moléculas solúveis, íons e água. Essa situação resulta no influxo de água para as células, levando à lise osmótica. O MASP1 da lectina ativa o MASP2 que vai ativar C2 e C4; a partir daqui começa igual a via clássica. Enzo Amaral Avidago 16 32. FUNÇÕES DO SISTEMA COMPLEMENTO O sistema complemento é responsável por auxiliar a eliminação do antígeno → opsonização, promoção da fagocitose e lise de microrganismos. A ativação e formação de C3b, ligados covalentemente às superfícies celulares, atuando como opsoninas. Se ligam especificamente a receptores nos neutrófilos e macrófagos. A fagocitose de microrganismos dependentes de C3b provavelmente é o principal mecanismo de defesa contra infecções sistêmicas bacterianas e fúngicas. C3a, C4a e C5a são anafilotoxinas e induzem respostasinflamatórias, a partir da liberação de mediadores de mastócitos e basófilos (quimiotaxia). Os principais efeitos são exocitose de grânulos e a liberação de mediadores vasoativos, como a histamina. ! Um fator de virulência do S. pyogenes eu falei que ele tinha a C5a peptidase. Essa enzima degrada a C5a e com isso diminui muito a quimiotaxia. MAC → forma poros nas membranas plasmáticas que permitem a troca passiva de pequenas moléculas solúveis, íons e água. Essa situação resulta no influxo de água para as células levando a lise osmótica. 33. INTRODUÇÃO Os receptores de reconhecimento padrão (PRR) pertencem a imunidade natural, que reconhecem estruturas de microrganismos patológicos, que são os padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) → não estão presentes nas células dos mamíferos e são essenciais para a sobrevivência do microrganismo. Por esse motivo o RRP diferencia o próprio do não próprio. • PRINCIPAIS PAMPs E SUAS CARACTERISTICAS - RNA de dupla hélice nos vírus de replicação; - LPS em bactérias Gram-negativas; - Ácidos teicoicos em bactérias Gram-positivas; - Oligossacarídeos ricos em manose (carboidrato presente em microrganimos) - Sequências CpG de DNA não metiladas encontradas em bactérias; - Proteínas com iniciação por N-formilmetionina (proteínas bacterianas). • RECEPTORES DE RECONHECIMENTO PADRÃO → são idênticos em todas as células germinativas; apresentam diversidade limitada. - Da membrana → TLR – toll-like receptors; CTL – C-type lectins; - Do citoplasma → NLR – nood-like receptors; RLR – helicases presentes no citosol; ALR – absent-in-melanona (AIM)-llike receptors. Esses receptores são idênticos em todas as células de mesma linhagem e não são clonais (não há especificidade e nem diversidade). Cada receptor estimulado pode desencadear uma resposta celular; por exemplo, existem receptores que induzem a fagocitose e receptores que realizam comunicação. ! Um mesmo receptor pode ser estimulado por PAMPs diferentes. 34. ALGUMAS PRR • TLC → chamados receptores semelhantes ao Toll, pois apresentam proteínas semelhantes as formadas pelo gene Toll. Atuam na ativação de fagócitos. Produzem respostas a diferentes tipos de microrganismos. Na superfície celular, geralmente apresenta-se o TLR 2, 6, 4 e 5 enquanto o TLR 3, 7, 8 e 9 são expressos no fagossomo depois do microrganismo ser fagocitado. Independentemente do local de onde surge a ativação do TLR, todos os caminhos passam pela proteína MyD88 → esta proteína leva a ativação do fator de transcrição MFαβ que leva à produção de citocinas inflamatórias. • RECEPTORES DE MANOSE (CTL) → são proteínas ligantes de carboidratos → reconhecem patógenos com manose em sua superfície. A manose participa de via de ativação do complemento, a via lectina. O receptor de manose é uma C-type lectins (CTLs). Atuam na ativação de fagócitos – levam a célula a matar o microrganismo; estimulam fagocitose quando liga ao receptor; ativa o complemento. • NLR → são proteínas intracelulares que reconhecem moléculas no citoplasma; reconhecem PAMPs e damage-associated molecular patterns (DAMPs) → diferenciam estruturas microbianas, próprias ou originadas do ambiente. Ligantes de patógenos microbianos – peptideoglicano, flagelina, RNA viral, hifas. Ligantes de estruturas do hospedeiro – ATPs, cristais de colesterol, ácido úrico. Ligantes de estruturas do ambiente – alúmen, amianto, sílica, metais combinados, irritantes de pele. Ativação desses receptores mostra variadas funções, em 4 categorias: - FORMAÇÃO DO INFLAMASSOMA: complexo proteico multimérico ativa caspase-1 que induz a síntese e maturação de IL-1β e IL-1β causando piroptose (morte celular inflamatória); - TRANSDUÇÃO DE SINAIS: D-glutamyl-meso-diaminopimelic acid (iE-DAP) → componente de peptideoglicano de bactérias Gram- negativas; o NOD1 ativa NF-kβ; Enzo Amaral Avidago 17 - ATIVAÇÃO DE TRANSCRIÇÃO: NLRA (CIITA) é ativador da expressão do gene de MHC classe II; o IFN-γ ativa NLRC5 que funciona como ativador do gene de MHC classe I; - AUTOFAGIA: autodigestão da mitocôndria, retículo endoplasmático e peroxissomos. Xenofagia é o mecanismo de autodigestão que tem como alvo bactérias e vírus. • RECEPTORES SCAVENGER → grande família de proteínas estruturalmente diversas que participam de várias funções biológicas. Expresso por células mielóides (macrófagos e células dendríticas) e certas células endoteliais. A expressão desses receptores é afetada por várias citocinas. Eles desempenham um papel importante na absorção e eliminação de componentes → moléculas modificadas e células apoptóticas; bactérias Gram-positivas (ácido lipoteicóico); bactérias Gram-negativas (LPS); bactérias intrecelulares e DNA CpG. • RECEPTORES CD14 → co-receptor para LPS (permite a interação do LPS da bactéria com o CD14 e a sinalização ocorre pelo TLR). Ocorre apenas em presença de LBP. • RECEPTORES DE OPSONINA → promovem a fagocitose de microrganismos recobertos com várias proteínas. São: receptores para Fc; receptores para proteínas do complemento; receptores para lecitinas. • RECEPTORES TRANSMEMBRÂNICOS DE SETE α-HÉLICES → todas as proteínas bacterianas são iniciadas por N-formilmetionina; os receptores reconhecem peptídeos curtos que contêm esses resíduos. Atuam principalmente para estimular a migração de leucócitos para os locais de infecção. Estão envolvidos no metabolismo de lipídeos (LDL-oxi) → esta estrutura possui afinidade ao Scavenger, e o macrófago começa a ingerir LDL-oxidado ficando cheio de gordura e se transformando em uma célula espumosa, até que ele arrebenta e libera citocinas inflamatórias na circulação podendo causar a formação de placas de ateroma. ! Quanto é ↑ o colesterol, ↑ o LDL-oxi e ↑ a chance de inflamação e formação de placa de ateroma. 35. INTRODUÇÃO Hipersensibilidade se refere às reações excessivas, indesejáveis (danosas, desconfortáveis e às vezes fatais) produzidas pelo sistema imune normal. As reações de hipersensibilidade requerem um estado pré-sensibilizado (imune) do hospedeiro; como é uma reação intensa, ela tem a participação da imunidade adquirida. 36. HIPERSENSIBILIDADE TIPO I (IMEDIATA) Trata-se de um processo imunológico, alergias, mediado por IgE (anticorpo que sofreu maturação de afinidade) contra um antígeno ambiental, chamado alérgeno, manifestando inflamação do tecido ou disfunção do órgão. Esse alérgeno é inócuo, ou seja, em situações normais não causaria danos ao indivíduo (p. ex., ácaros, pólen ...); a pele e o trato respiratório são os órgãos mais frequentemente afetados, mas também podem afetar os vasos sanguíneos, trato gastrointestinal e outros órgãos viscerais. Possui duas etapas, uma fase imediata, onde ocorre a degranulação dos mastócitos, e uma fase tardia, onde ocorre o desenvolvimento do processo inflamatório. O anticorpo IgE, responsável por desencadear a reação, será produzido caso o linfócito B apresente o antígeno para o linfócito T, para que este anticorpo sofra maturação de afinidade. Logo, os antígenos que desencadeiam a produção de IgE devem ser proteicos (antígenos timo dependentes). Alguns alérgenos → pólen; esporos fúngicos; alimentos (frutos do mar, leite, ovos, amendoim, etc.); animais; ácaros; insetos; alguns medicamentos (penicilinas, tetraciclinas, cefalosporinas, etc.); proteínas heterólogas e polipeptídios (insulina, tripsina, vacinas, toxóides, etc.). Os principais sinais clínicos são → espirros paroxísticos (repetidos); obstrução e prurido nasal; pigarro e tosse (provocados por irritação na garganta); prurido da conjuntiva, vermelhidão (olhos e pálpebras), lacrimejamento e fotofobia; cefaleia (por obstrução dos seios nasais). Enzo Amaral Avidago 18 ! Atopia é a tendência pessoal ou familiar para a produção de anticorpos IgE na resposta a doses baixas do alérgeno. Logo, quanto mais IgE se produz, mais atópico é o indivíduo. • FATORES QUE CONTRIBUEM PARA O DESENVOLVIMENTO DO PROCESSOALÉRGICO - FATORES AMBIENTAIS: quanto menor o contato com um determinado antígeno ambiental, menor é a tolerância do indivíduo, e, consequentemente, maior a probabilidade de se desenvolver resposta exarcebada; - GATILHOS: infecções virais, exposição aos alérgenos, fumaça do tabaco e poluentes; - FATORES GENÉTICOS: alguns polimorfismos e histórico familiar; - OUTROS FATORES: alteração anatômica ou de epitélio dos órgãos (defeitos adquiridos ou congênitos). • FISIOPATOLOGIA DA REAÇÃO Um alérgeno proteico qualquer consegue atravessar o epitélio de um indivíduo que é alérgico. Esse antígeno específico será fagocitado pela célula apresentadora que irá processar e realizar a apresentação através do MHC II. Além disso, a apresentação pode ser realizada pelo linfócito B que fará endocitose, processamento do antígeno através de MHC II. Em ambos os casos a apresentação será feita ao linfócito T CD4; caso seja o primeiro contato do indivíduo com o antígeno, o linfócito T CD4 será Th0 (naive), processo chamado sensibilização. No momento da apresentação a alergia será configurada. Quando o antígeno for apresentado, as citocinas presentes no ambiente irão direcionar o amadurecimento do linfócito Th0 para Th2. Posteriormente, o linfócito B sofrerá ação das citocinas do Th2 e irá se proliferar e iniciar a produção de anticorpos; inicialmente o anticorpo IgM, mas como o antígeno é timo dependente, ocorrerá maturação de afinidade e mudança de classe de anticorpo; diminuição da produção de IgM e aumento de IgE. A citocina IL-4, produzida pelos linfócitos Th2, que estimula a produção de IgE. ! Indivíduos tolerantes a alergias desenvolvem reposta Treg ao invés de desenvolverem resposta Th2 por esse motivo não há produção de IgE. O IgE produzido, quando livre no sangue, dura apenas 48 horas, mas na superfície dos mastócitos e dos basófilos existem receptores de alta e baixa afinidade para IgE. Tanto o receptor de alta quanto o receptor de baixa afinidade vão prender a IgE na superfície do mastócito, quando preso ao mastócito, durará o mesmo tempo de vida que esta célula. Nesse caso, os mastócitos revestidos por IgE foram sensibilizados. Alguns linfócitos B se tornarão células de memória com IgE de membrana; e linfócitos Th2 também. Após a sensibilização, em um segundo contato com o antígeno, todo o processo acontece novamente, porém a produção de IgE é maior. Haverá processo semelhante ao primeiro contato e haverá linfócitos B como células de memória, como IgE na membrana, logo ocorrerá produção direta de IgE. Desta vez, o antígeno encontrará IgE revestindo os mastócitos. Quando esses antígenos de ligam a IgE que estão na superfície dos mastócitos, fazem reação cruzada e o mastócito libera o conteúdo de seus grânulos (histamina, heparina, aminas biogênicas, enzimas, IL-8 e outras citocinas). A histamina causa vasodilatação extravasamento de líquido (formação de edema), diminuição da pressão arterial, contração da musculatura lisa (broncoconstrição), contração do útero, etc. ! A adrenalina funciona como antagonista à histamina. ! Em choque anafilático, o paciente morre por endema de glote e broncocontrição, antes mesmo de ocorrer choque hipovolêmico. A ativação dos mastócitos resulta em três tipos de respostas: - SECREÇÃO DO CONTEÚDO DE SEUS GRÂNULOS POR EXOCITOSE (mediadores pré-formados): ocorre degranulação; relacionada a resposta imediata. Casos a reação não seja tão grave, ocorrerá as outras duas etapas. No primeiro contato, haverá revestimento dos mastócitos com IgE (sensibilização); quanto maior a quantidade de IgE, maior será a degranulação. - SÍNTESE DE MEDIADORES LIPÍDICOS: fosfolipases presentes nas células são ativadas e clivarão o ácio araquidônico da membrana dos mastócitos que entram em duas vias enzimáticas → via da enzima ciclooxigenase (formação de prostaglandina e tromboxanes) ou via da enzima lipooxigenase (formação de leucotrienos). Essas substâncias são pró-inflamatórias. - SÍNTESE DE CITOCINAS: o mastócito produz citocinas (IL-4, IL-5, IL-6, GM-CSP, TNF-α e ECF), que alimentam o processo – estimulam a reposta Th2 e a inflamação. Enzo Amaral Avidago 19 Os eosinófilos chegam na fase tardia do processo; essas células causaram danos tecidual pelas proteínas catiônicas de grânulos e peroxidase eosinofílica. Além de causar a lesão, posteriormente, os eosinófilos desencadeiam o remodelamento do tecido. • ANAFILAXIA → trata-se de uma condição potencialmente falta, caracterizada pela disseminação sistêmica da resposta a alérgenos que induziram uma reposta mediada por IgE, causando liberação de mediadores pelos mastócitos de forma disseminada. - SINTOMAS: sensação inicial de medo; hipotensão ou choque pela vasodilatação total; broncoespasmo; contração uterina e gastrointestinal; angioedema; urticária; edema da glote; congestão nasal; obstrução das vias aéreas por muco; prurido generalizado na pele; náuseas, vômito e diarreia; arritmia cardíaca; redução do volume sanguíneo. O fármaco utilizado para reverter o quadro é adrenalina. • DIAGNÓSTICO CLÍNICO → fundamental; o paciente traz um relato clinico, pega-se dados epidemiológicos, casos de família, e extrai o máximo de informações. O diagnóstico laboratorial confirma o diagnóstico clínico, podendo diferenciar patologias alérgicas e orienta o tratamento. • DIAGNÓSTICO IN VIVO → os testes cutâneos podem ser classificados segundo a profundidade de penetração → epicutâneo (teste de contato – Patch); pericutâneo (Prick/Puntura); intracutâneo (intradérmico) No teste de Pick, ao se adicionar antígenos na superfície do epitélio, avalia-se a degranulação dos mastócitos (histamina). Esse exame é desvantajoso para crianças, pois causa incomodo; e caso o paciente esteja fazendo uso de anti-histamínico o teste dará falso negativo. Caso o paciente tenha tido uma reação alérgica recente, deve-se aguardar um pouco para se fazer o teste, uma vez que os mastócitos foram degranulados. • DIAGNÓSTICO IN VITRO - PESQUISA DE ANTICORPOS IgE ESPECÍFICA (CAP SYSTEM): Primeira etapa: adicionar a amostra do paciente em uma cubeta com antígenos. Se a amostra do paciente conter anticorpos específicos haverá ligação e aglutinação do sangue. Segunda etapa: lavar a solução tampão para eliminar os anticorpos não específicos àqueles antígenos, que não se ligaram. O anticorpo que se ligou ao antígeno é da classe IgE. Terceira etapa: colocar um conjugado (anticorpo anti-IgE) com uma substância qualquer que dará cor; se houver anticorpo IgE ligado ao antígeno, o conjugado irá se ligar à esse anticorpo. Quarta etapa: quantificar o quanto de IgE analisando a cor. Há avaliação qualitativa (positivo ou negativo) e quantitativo. - DOSAGEM DE TRIPSINA DOS MASTÓCITOS: a tripsina é uma enzima relacionado aos mastócitos. Quando há ativação dos mastócitos, a tripsina aumenta no sangue. Logo, é um marcador de reação alérgica somente para mastócitos, não se relaciona com eosinófilos. - ISAC – IMUNO SOLID-PHASE ALLERGENCHIP: técnica mais moderna nos testes alérgicos, recomendado para pessoas que tem polialergias e para pacientes que tem dificuldade de diagnóstico. Trata-se de um teste molecular para alergias. Este teste fornece o painel de sensibilização de IgE dos pacientes, acusa a presença de sensibilização para alérgenos de reatividade cruzada e permite a adoção de medidas profiláticas nesses casos, além de otimizar o esclarecimento de situações particulares, como a alergia alimentar e a alergia ao látex. Esse novo exame está particularmente indicado para confirmar as já mencionadas múltiplas sensibilizações, bem como para elucidar casos complexos de dermatite atópica, anafilaxia idiopática e ausência de resposta a tratamento, complementando, portanto, o arsenal padrão nesse tipo de investigação. VANTAGENS: simplicidade; necessidade de mínimo volume de sangue; utilização de grande parte dos alérgenos relevantes. Porém a desvantagem relaciona-se principalmente com o alto custo.! Quando se faz imunoterapia a tendência é você ter um desvio imunológico, a médio e longo prazo a resposta th2 diminui e você passaria a ter uma resposta Treg. 37. REAÇÃO DE HIPERSENSIBILIDADE TIPO II Trata-se de um processo imunológico envolvendo anticorpos diferentes de IgE (quando muda a classe de anticorpos, muda também o perfil da resposta imunológica). As principais células envolvidas são os fagócitos (possuem receptores para a região Fc de IgM e IgG) e células NK (receptores para IgG – ADCC). Também há ativação do complemento. Além disso, produz metabólitos do ácido aracdônico (prostaglandina e leucotrieno), radicais livres de oxigênio, citocinas inflamatórias. A lesão tecidual nesse tipo de hipersensibilidade se dá pelo recrutamento de células inflamatórias para o local e por interferência no funcionamento das células normais. Enzo Amaral Avidago 20 A maioria das reações de hipersensibilidade do tipo II são desencadeada, na maioria das vezes, por doenças autoimunes, são auto- anticorpos. É mais específica para células e tecidos, logo tende a não ser sistêmicas → há reação cruzada e produção de anticorpos contra antígenos; e esses anticorpos acabam se ligando nos nossos tecidos por semelhança ao antígeno, levando a dano que pode ser irreversível. A hipersensibilidade do tipo II se apresenta por 3 mecanismos: a) AÇÃO DOS ANTICORPOS LIGADOS NAS CÉLULAS DOS TECIDOS (OPSONIZAÇÃO): quando o anticorpo se liga a uma célula, faz-se opsonização (sinalização para fagócitos); além disso, a ativação do complemento também faz opsonização. O fagócito, quando ativado, faz fagocitose da célula alvo; atua como apresentador de antígeno; quando ativado, libera os produtos do ácido araquidônico (estimula a inflamação); produz citocinas e radicais livres de oxigênio. - Anemia Hemolítica Autoimune → pode se primária (idiopática – não se sabe a razão) e pode ser secundária a outras doenças (como o lúpus eritematoso sistêmico). A anemia se caracteriza pela produção de anticorpos contra as próprias hemácias; em uma prova de Coombs direta de um indivíduo com anemia hemolítica, o resultado é positivo. Se a anemia imune for por anticorpos da classe IgM, esses anticorpos aglutinam as hemácias na circulação, logo há hemólise intravascular → o anticorpo IgM é chamado de anticorpo frio (4-18°C). Se a anemia imune for por anticorpos da classe 0esses anticorpos que revestem as hemácias não aglutinam, essas hemácias serão removidas pelo sistema retículoendotelial do baço, logo há hemólise extravascular → o anticorpo IgG é chamado de anticorpo quente (37°C). A forma mista caracteriza-se pela coexistência dos dois tipos de anticorpos. ! Quando se usa medicamento, em algum indivíduo, reveste as hemácias formando um neoantígeno e, os anticorpos se ligam nas hemácias. b) ANTICORPOS DEPOSITADOS NOS TECIDOS: quando os anticorpos se depositam em um tecido, recrutam para aquele local células que vão favorecer a inflamação como os neutrófilos e os macrófagos e também favorece a ativação do complemento → leucócitos ativados com participação do complemento induzem a lesão tecidual. c) ANTICORPOS SE LIGAM A RECEPTORES NORMAIS DAS CÉLULAS OU OUTRAS PROTEÍNAS: anticorpos se ligam a receptores de células normais ou tecidos modificando as suas funções. - Doença de Graves → a tireoide produz T3 e T4, responsável pelo controle do metabolismo basal, e é estimulada pelo TSH da hipófise. Há a produção de anticorpos que se ligam no receptor do TSH, estimulando a glândula tireoide; logo o paciente terá hipertireoidismo, causando emagrecimento, xeroftalmia, agitação, dificuldade para dormir, variações de humor, aumento de apetite, etc. O primeiro passo é dosar os anticorpos: antitireoperoxidase (anti-TPO) e antitireoglobulina. Em caso graves, deve-se retirar a glândula tireoide e repor T3 e T4 pelo resto da vida. - Miastenia Gravis → normalmente há liberação de acetilcolina na fenda sináptica que dura milissegundos na fenda. A produção de anticorpos que se ligam bloqueando o receptor da Ach; logo esse neurotransmissor não interage com o seu receptor e o impulso nervoso não é transmitido. Gera-se uma doença de fraqueza muscular progressiva. - Doença Hemolítica do Recém-Nascido → é uma doença hemolítica autoimune, chamada aloimune pois os anticorpos produzidos vêm de outro indivíduo. 38. REAÇÃO DE HIPERSENSIBILIDADE TIPO III Trata-se de um processo imunológico envolvendo imunocomplexos (antígenos próprios ou estranhos com anticorpos ligados – IgG ou IgM). O problema acontece quando esses imunocomplexos são formados em uma concentração muito alta e extrapola a capacidade de remoção e são depositados no vaso sanguíneo. Haverá migração de macrófagos, neutrófilos para o local além de ativar o complemento. Os linfócitos B produzem anticorpos que se ligam ao antígeno circulante, se deposita no tecido e vaso, causando inflamação. As doenças tendem a ser sistêmicas, por não apresentar especificidade por tecido ou órgão. ! A glomerulonefrite, por exemplo, pela hipersensibilidade tipo II, está relacionada com anticorpos ligados a células renais; pela hipersensibilidade tipo III, está relacionado aos imunocomplexo se depositam nos rins. - Doença do Soro: ocorreu em 1911, relacionada a tratamento de difteria com soro de cavalo imunizados com toxinas (transferência de anticorpos – imunidade passiva), como os soros não eram purificados, havia juntamente com os anticorpos proteínas presentes nos cavalos. Os sintomas apareciam depois da injeção do soro. - Reação de Arthus: injeta-se um antígeno subcutâneo no paciente, caso este já tenha IgG (memória contra aquele antígeno) há a formação da reação antígeno-anticorpo no tecido, o que ativa complemento e estimula a migração de células para o local, causando inflamação. 39. REAÇÃO DE HIPERSENSIBILIDADE TIPO IV Trata-se de uma hipersensibilidade que envolve linfócitos Th1, ou seja, há expressão de citocinas quando ocorre resposta Th1 (favorecem a atividade celular). Ativam mecanismos efetores de hipersensibilidade tardia (DTH); participação de linfócitos T CD4 e algumas vezes linfócitos T CD8 (destroem diretamente as células alvo – citolítico-citotóxico). A lesão é inflamatória com atividade celular fagocitária. Enzo Amaral Avidago 21 Existem três formas gerais de hipersensibilidade tipo IV → (1) doenças granulomatosas (formação dos granulomas) – acontecem na tuberculose; (2) hipersensilidade de contato (p. ex., látex, pulseira do relógio e bijuteria); (3) uso dessa reação para diagnóstico – teste da tuberculina. • PPD ou TESTE DE MANTOUX (DERIVASO PROTEICO PURIFICADO) → é um tipo de teste no qual é injetado intradermicamente no indivíduo um antígeno derivado das micobactérias, para detectar a sensibilidade daquele paciente ao antígeno, ou seja, testa a sua capacidade de reposta imune celular a partir dos linfócitos T de memória, observando na pele uma enduração (grauloma) em cerca de 48- 72 horas. Trata-se de uma proteína da bactéria causadora da tuberculose (tuberculina – derivado proteico purificado). A presença dessa enduração e o seu tamanho irão indicar o nível de sensibilidade. MÉTODO DO TESTE TUBERCULÍNICO ou TESTE CUTÂNEO DA TUBERCULINA (PPD) → injeta-se no subcutâneo a tuberculina. O antígeno é processado pelas células apresentadoras e é apresentado à uma célula T. Uma célula Th1 efetora reconhece o antígeno e libera as suas citocinas que agem no endotélio vascular. Há o recrutamento de outras células T, fagócitos e extravasamento de plasma causando uma lesão visível que é media com a régua. Em torno de três dias depois, mede-se com a régua, caso naquela região tiver ocorrido alguma área inflamada. - Menor que 4 mm → não reator (não apresenta linfócito T contra o bacilo – o indivíduo não teve contato com o antígeno e não desenvolveu memória); - Entre 5-9 mm → reator fraco (o indivíduo já foi vacinado ou já apresentou a doença, no passado); - Maior que 10 mm → reator forte (pode
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