Teratologia: Estudo das Malformações Congênitas

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TERATOLOGIA
● É o estudo das malformações congênitas, suas manifestações e
incidências e os mecanismos do desenvolvo pré natal anormal
● Teratogeno: qualquer agente capaz de produzir malformações ou
aumentar a incidência de uma malformação na população
DEFEITOS CONGÊNITOS ou MALFORMAÇÃO CONGÊNITA
● Todo defeito na constituição de algum órgão ou conjunto de órgãos
que determine uma anomalia morfológica estrutural presente no
nascimento
● Tipos:
- estruturais
- funcionais
- metabólicos
- comportamentais
- hereditários
AGENTE AMBIENTAL: RUBÉOLA
➔ Possíveis consequências da rubéola congênita:
- surdez
- alterações nos olhos como
cegueira,catarata,microftalmia(caracterizada pelo globo ocular
de tamanho menor que o regular, podendo estar presente em
apenas um olho ou então em ambos,glaucoma (é uma doença
ocular causada principalmente pela elevação da pressão
intraocular que provoca lesões no nervo ótico e, como
consequência, comprometimento visual) e retinopatia (é o
termo utilizado para designar formas de lesões não
inflamatórias da retina ocular)
- problemas cardíacos como estenose da artéria pulmonar (é
um estreitamento da abertura da válvula pulmonar que
obstrui o fluxo de sangue do ventrículo direito para a artéria
pulmonar), vasculite com calcificação (é uma inflamação da
parede dos vasos sanguíneos de órgãos como rins,
articulações, sistema nervoso central e vias respiratórias)
- retardo mental
- microcefalia
- púrpura (é uma referência às manchas roxas ou
avermelhadas indicativas de sangramentos que aparecem na
pele; trombocitopênica, em razão da trombocitopenia, ou
seja, do sangramento provocado pela queda no número de
plaquetas)
- Anemia hemolítica
- Meningoencefalite (é um processo inflamatório que envolve o
cérebro e meninges, produzido, muitas vezes, por organismos
patogênicos que invadem o SNC e ocasionalmente por
toxinas, problemas auto-imunes e outras condições)
- problemas no fígado como fibrose (a fibrose hepática é o
processo de cicatrização que representa a resposta hepática a
lesões) e transformação de células gigante hepáticas
TALIDOMIDA
● É um sedativo e antiemetico (antieméticos são fármacos para
evitar a emese -vômito. Os fármacos antieméticos são
utilizados para prevenir a cinetose - enjoo , a êmese da
gestação, as êmeses causadas por medicamentos e as
pós-cirúrgicas, bem como vômitos decorrentes da
radioterapia)
● Causa malformações severas de membros
● A talidomida começou a ser comercializada no fim dos anos
1950 como uma “droga mágica” contra náuseas, dores de
cabeça e insônia. Era especialmente indicada para gestantes
porque combateria o enjoo da gravidez
● O problema da droga, anunciada como solução para as
náuseas de gestantes, estava justamente no seu uso durante
a gravidez: nos primeiros anos de uso, registrou-se o
nascimento de milhares de crianças com múltiplas
malformações graves. A principal delas é a focomelia, uma
atrofia congênita dos braços e das pernas que faz com que os
membros sejam mais curtos e, frequentemente, deformados.
Há também casos de malformações nos órgãos internos
● a Talidomida hoje é um medicamento registrado pela anvisa
de uso controlado e de obtenção extremamente burocrática
● Não é comercializada em farmácias e só está disponível para
pacientes da rede pública
● É usada atualmente no tratamento de
- mieloma múltiplo (o mieloma múltiplo é o câncer de um
tipo de células da medula óssea chamadas de
plasmócitos, responsáveis pela produção de anticorpos
que combatem vírus e bactérias)
- hanseníase
- AIDS
- lúpus (é uma doença inflamatória e autoimune que pode
afetar múltiplos órgãos e tecidos, como pele,
articulações, rins, cérebro e outros órgãos, causando
fadiga, febre e dor nas articulações)
PRINCIPAIS CAUSAS DOS DEFEITOS CONGÊNITOS
● Fatores genéticos: anormalidade cromossômicas
● Fatores ambientais: fármacos, drogas e vírus
● Herança multifatorial: fatores genéticos e ambientais em conjunto
FATORES GENÉTICOS
➔ Numericamente constituem a causa mais importante de defeitos
congênitos
➔ Anomalias cromossômicas
- numéricas (são aquelas em que ocorrer alteração no número
de cromossomos)
- estruturais
➔ Genes mutantes
➔ Anomalias cromossômicas numéricas:
- Podem ser classificadas em dois tipos:
- Euploidia: altera completamente os conjuntos cromossômicos.
Isso quer dizer que o número de genomas é alterado,
podendo, nesse caso, um conjunto diplóide (2n) originar um
organismo haplóide (n) ou poliploidia (conjuntos
cromossômicos acima do nível diplóide). Quando analisamos a
espécie humana, é possível perceber que a euploidia,
normalmente, não é compatível com a vida.
- - Aneuploidia: diferentemente da euploidia, não altera todo
um conjunto de cromossomos, sendo observado apenas o
aumento ou a diminuição de um ou mais cromossomos.
Quando um organismo possui um cromossomo a menos,
chamamos a condição de monossomia (2n-1); quando possui
um cromossomo a mais, recebe o nome de trissomia (2n+1);
quando possui dois cromossomos a menos, é um caso de
nulissomia (2n-2); por fim, quando apresenta dois
cromossomos a mais, é tetrassomia (2n+2).
- As aneuploidias normalmente ocorrem em virtude de um
evento chamado de não disjunção. Na não disjunção, um
determinado par de cromossomos homólogos não se separa
durante a divisão, originando uma célula com um
cromossomo a mais e outra célula com cromossomo a menos.
Esse processo pode ocorrer durante a meiose para a formação
dos gametas ou durante a mitose do zigoto
➔ Exemplos de anomalias cromossómicas numéricas:
➢ Síndrome de Down:
- A síndrome de Down é causada pela presença de três
cromossomos 21 em todas ou na maior parte das
células de um indivíduo. Isso ocorre na hora da
concepção de uma criança. As pessoas com síndrome de
Down, ou trissomia do cromossomo 21, têm 47
cromossomos em suas células em vez de 46
➢ Síndrome de Edwards:
- Também conhecida como Trissomia 18, a síndrome de
Edwards é uma doença genética causada por uma
trissomia do cromossomo 18, ou seja, uma condição em
que a pessoa carrega três cópias do cromossomo 18,
em vez de duas.
- Existem inúmeros sinais e sintomas que caracterizam
uma criança com Síndrome de Edwards. As
características apresentadas pelos portadores desta
doença são: cranio dismórfico, micrognatia uma
desordem no crescimento facial, afetando
principalmente a mandíbula, que encontra-se em uma
posição muito posterior em relação à maxila, Orelhas
mais baixas que o normal (orelhas de implantação
baixa),Pés tortos congênitos,Deformidades nos dedos
das mãos,Doença cardíaca congênita,Rigidez muscular
extrema,Mandíbula menor que o normal,Tórax em
formato incomum (peito carinado),Hérnia inguinal ou
umbilical,Estenose pulmonar,Estenose aórtica,Má
formação renal,Genitais anômalos,Pescoço
curto,Anomalias cerebrais,Má formação dos
olhos,Anomalias vertebrais,Má formação dos membros
➢ Síndrome de Patau:
- A doença é caracterizada por uma trissomia do
cromossomo 13,
- os principais sintomas das crianças que nascem com a
síndrome é o atraso mental e cognitivo, além de
malformações físicas perceptivas, orelhas deformadas,
fenda labial e palato fendido, plantas dos pés
arqueadas, crises convulsivas, microcefalia,
micrognatia, pescoço curto, problemas nos olhos, em
geral pequenos e extremamente afastados ou ausentes,
punhos cerrados, mãos com um sexto dedo ou dedos
sobrepostos, problemas no coração, surdez parcial ou
total, deficiência mental, doenças renais
➢ Síndrome de Klinefelter:
- A síndrome de Klinefelter é uma anomalia do
cromossomo sexual, na qual os meninos nascem com
dois cromossomos X e um Y (XXY)
- A síndrome de Klinefelter é causada quando o garoto
tem um cromossomo X extra
- Os meninos podem ter dificuldades de aprendizagem,
braços e pernas longos, testículos pequenos e
infertilidade
- Suspeita-se do diagnóstico na puberdade, quando a
maioria dos sintomas se desenvolve
- Tratamento com testosterona pode beneficiar algumas
pessoas
➢ Síndrome de Turner:
- A síndrome de Turner ocorre quando o par de
cromossomos X não é normal, podendoapresentar um
cromossomo X ausente ou parcialmente ausente
- A síndrome de Turner pode causar uma variedade de
problemas médicos e de desenvolvimento, incluindo
baixa estatura, a incapacidade de iniciar a puberdade,
infertilidade, malformações cardíacas, certas
dificuldades de aprendizagem e problemas de adaptação
social
- Os sintomas da síndrome de Turner podem variar
significativamente desde Pescoço largo, Retrognatismo
(mandíbula não proeminente), Palato bucal alto e
estreito, Pálpebras caídas, Peito largo, com mamilos
amplamente espaçados, Dedos curtos, Orelhas salientes
para fora, e/ou para baixo, podendo girar na direção da
garganta linha de cabelos, Estatura abaixo da
média,Retardo do crescimento, Escoliose, Pés chatos até
Quarto metacarpo curto (osso na mão por baixo da
junta)
➔ Anomalias cromossômicas estruturais:
- As alterações cromossômicas estruturais são mudanças
que afetam a morfologia do cromossomo
- Cromossomos homólogos: aqueles que possuem genes
para a mesma característica ocupando o mesmo local
correspondente. Um cromossomo homólogo é adquirido
da mãe, e outro, do pai.
- Um cromossomo apresenta dois braços e um
centrômero. O centrômero é uma região que divide o
cromossomo em duas partes (braços) e é a região de
maior proximidade entre as cromátides irmãs (cópias do
cromossomo que aparecem quando um cromossomo
divide-se). Essa região relaciona-se com a divisão
celular, pois permite a ligação das fibras do fuso (fibras
que orientam a divisão dos cromossomos na divisão
celular) e segregação das cromátides. Quando o
cromossomo está duplicado, apresenta duas cromátides
irmãs, as quais ficam bem próximas na região do
centrômero
- Deleção: A deleção é uma alteração cromossômica
estrutural em que há a perda do material genético. Nesses
casos, ocorre a quebra de uma porção do cromossomo, que
não é mais incorporada a ele. Esse cromossomo, portanto,
não apresenta todos os genes, o que afeta de forma
considerável o indivíduo.
- Duplicação: A duplicação é uma alteração cromossômica
estrutural em que há uma repetição do material genético.
Essa alteração ocorre, normalmente, após uma deleção. O
fragmento que foi perdido liga-se à cromátide irmã, formando
uma porção extra (duplicada).
- Inversão: Na inversão, há a separação de uma parte do
cromossomo e a posterior união desta porção, mas de forma
invertida. Nesse caso, nada se perde, porém, a ordem dos
genes é alterada. A inversão pode ser classificada em dois
tipos: Inversão pericêntrica: a região invertida no
cromossomo envolve o centrômero e Inversão paracêntrica: o
centrômero não é envolvido.
Translocação: A translocação é uma alteração cromossômica
estrutural em que ocorre a incorporação de uma porção
cromossômica a um cromossomo não homólogo. Podemos
classificar essa alteração cromossômica em: Translocação
recíproca: ocorre quando há troca entre os dois cromossomos
envolvidos; Translocação não recíproca: ocorre quando um
cromossomo transfere um fragmento, mas não recebe outro
de volta e Translocação Robertsoniana: acontece entre
cromossomos acrocêntricos (onde se observa um braço muito
maior que o outro em razão da proximidade do centrômero
com a extremidade de um dos braços). Nesse caso, um
cromossomo perde seu braço longo, e outro, seu braço curto.
Após ocorrer a troca, dá-se origem a um cromossomo
formado por braços longos e a outro formado por braços
curtos.
➔ Exemplos de anomalias cromossômicas estruturais:
➢ Síndrome de Cri du Chat:
- Síndrome do Miado de Gato
- Esta síndrome é uma anomalia cromossômica, causada
pela deleção parcial (quebra) do braço curto do
cromossomo 5
- Os afetados se caracterizam por apresentar assimetria
facial, com microcefalia (cabeça pequena), má formação
da laringe (daí o choro lamentoso parecido com miado
de gato), hipertelorismo ocular (aumento da distância
entre os olhos), hipotonia (tônus muscular deficiente),
fenda palpebral antimongolóide (canto interno dos olhos
mais altos do que o externo), pregas epicânticas,
orelhas mal formadas e de implantação baixa , dedos
longos, prega única na palma das mãos, atrofia dos
membros que ocasiona retardamento neuromotor e
retardamento mental acentuado.
➔ Genes mutantes:
- uma mutação geralmente envolvendo perda ou alteração da
função de um gene é qualquer alteração permanente e capaz
de ser herdada na sequência do DNA genômico
➔ Exemplo de anomalia causadas por genes mutantes:
➢ Acondroplasia (nanismo):
- Mutação de G para A do gene FGFR3 que codifica um
receptor celular que tem função primordial no controle
da maturação da cartilagem óssea
- Mutações neste gene resultam em função anômala do
receptor por ele codificado e a consequência clínica é a
formação de ossos mais curtos e de formato anômalo
- É uma doença com herança genética dominante,
indivíduos com acondroplasia tem 50% de chance em
cada gestação de apresentarem filho/filha com a mesma
condição e 80% das ocorrências não é herdade de
nenhum genitores e ocorre de maneira isolada na
família sendo que o risco de um casal sem
acondroplasia ter uma segunda criança com a condição
é baixo
FATORES AMBIENTAIS
➔ Muitos agentes ambientais (teratógenos) podem causar alterações
do desenvolvimento após a exposição materna a eles
➔ Podem ser biológicos, físicos ou químicos
➔ A suscetibilidade a um teratógeno varia com a fase do
desenvolvimento no momento da exposição
➔ o período de pré implantação é onde ocorre o ´´ tudo ou nada´´ se
exposto a um teratógeno pode ocorrer as síndromes o Período
organogênico é o período mais vulnerável e o período fetal se
exposto a um teratógeno é mais suscetível a problemas no SNC,
sistema imunológico, sistema endócrino e retardo do
desenvolvimento
➔ Biológicos:
➢ Virus da Rubeola:
- A rubéola na gravidez é uma condição que pode trazer
muitas complicações, causando a Síndrome da Rubéola
Congênita (SRC). O bebê que nasce com ela é capaz de
transmitir a doença até um ano de idade. Além disso,
grávidas com rubéola podem ainda ter maior propensão
a sofrer a abortos e o feto pode nascer com surdez ou
malformações diversas
➢ Toxoplasmose:
- Doença infecciosa, congênita ou adquirida, a
toxoplasmose é causada por um protozoário chamado
toxoplasma gondii, encontrado nas fezes dos gatos e
outros animais que também podem hospedar o parasita,
como gado e porco.
- Além disso, frutas e legumes mal lavados, além do
consumo de carnes cruas são grandes vetores de
toxoplasmose
- Para as mulheres grávidas a toxoplasmose é ainda mais
preocupante. Isso porque o desenvolvimento da doença
durante a gestação e a falta de tratamento podem
acarretar problemas para o bebê como surdez,
microcefalia, macrocefalia, retardo mental e alterações
motoras graves
➢ Citomegalovírus:
- O citomegalovírus (CMV) pertence à família do
herpesvírus, a mesma dos vírus da catapora, herpes
simples, herpes genital e do herpes-zóster
- Geralmente, a grávida entra em contato com o
citomegalovírus antes da gravidez e, por isso, possui
anticorpos capazes de combater a infecção e evitar a
transmissão
- No entanto, quando a infecção acontece pouco tempo
antes ou durante a primeira metade da gravidez, há
chances de transmitir o vírus para o bebê, podendo
provocar parto prematuro e até malformações no feto,
como microcefalia, surdez, retardo mental ou epilepsia
➢ Vírus da herpes simples:
- O herpes genital na gravidez pode ser perigoso, pois
existe o risco da gestante transmitir o vírus para o bebê
no momento do parto, podendo provocar a morte ou
graves problemas neurológicos no bebê.
- Embora seja raro, também pode ocorrer transmissão
durante a gestação, o que geralmente pode levar à
morte fetal
- O risco de contaminação do bebê é maior quando a
grávida é infectada pela primeira vez com o vírus do
herpes genital durante a gestação, principalmente no 3ª
trimestre, porque a grávida não tem tempo de produzir
anticorpos, sendo menor o risco em casos de herpes
genital recorrente
- Os riscos da transmissão do vírus para o bebê incluem o
aborto, ocorrência de malformações, como problemas
de pele,olhos e boca, infecções do sistema nervoso,
como encefalite ou hidrocefalia e hepatite
➢ HIV:
- O HIV é uma IST, ou seja, uma Infecção Sexualmente
Transmissível, causada por um vírus denominado vírus
da imunodeficiência humana
- Toda gestante infectada pelo HIV deve receber a terapia
antirretroviral durante a gestação
- Se não forem tratadas, a chance de transmissão do
vírus para seus filhos durante a gravidez, o parto ou a
amamentação é de 15-45%
➢ Varicela:
- A catapora é uma infecção típica da infância, altamente
contagiosa e que só pode ser contraída uma vez na vida
- A catapora pode interferir no progresso normal da
gravidez, o que representa um risco de complicações
para a grávida e o recém-nascido. Nas primeiras 20
semanas de gestação, existe um risco de 1 a 2% de que
ocorram malformações congênitas
- No peri-parto (cinco dias antes e dois depois do parto),
a catapora, quando não tratada, pode ser responsável
por um quadro grave no recém-nascido
➢ Sífilis:
- Quando a mulher adquire sífilis durante a gravidez,
além de óbito fetal e do abortamento, poderá haver
infecção assintomática ou sintomática nos
recém-nascidos
- Mais de 50% das crianças infectadas são assintomáticas
ao nascimento, com surgimento dos primeiros sintomas,
geralmente, nos primeiros 3 meses de vida. Por isso, é
muito importante a triagem sorológica da mãe durante
o pré-natal e na maternidade
- A sífilis na gravidez pode prejudicar o bebê, pois quando
a grávida não faz o tratamento há um grande risco do
bebê pegar sífilis através da placenta, podendo
desenvolver graves problemas de saúde como surdez,
cegueira, problemas neurológicos e nos ossos.
➔ Físicos:
➢ Radiação
➢ Mudanças bruscas de temperatura (febre maior que 40° mais
de um dia em torno do 50° dia de gestação causa
malformação no feto)
➢ Campos eletromagnético
➢ Ondas de ultra-som
➢ Exercícios físicos
➔ Químicos:
➢ Medicamentos
➢ Agrotóxicos
➢ Contaminantes ambientais
➢ Aditivos alimentares
➢ Drogas de abuso
TERATÓGENOS HUMANOS
➔ Nicotina
- parto prematuro
- RCIU ( Restrição de crescimento intrauterino)
- Deficiencias cardiacas
- A nicotina pode atravessar a placenta e afetar o sistema
cardiovascular e o sistema nervoso central (SNC) do feto
➔ Cocaína:
- Aborto espontaneo
- Parto prematuro
- RCIU
- Distúrbio comportamentais
- O uso de cocaína na gravidez está associado a convulsões,
ruptura prematura das membranas e descolamento prematuro
da placenta
➔ Maconha:
- Baixa estatura
- Distúrbios neurocomportamentais
- Distúrbios no sono
- Aumento da agressividade
- O princípio ativo da maconha é o delta-9-tetrahidrocanabinol,
substância que atravessa com facilidade a barreira placentária
- A utilização de cannabis pelas mães leva a uma redução
significativa, tanto no início como na duração da
amamentação
➔ Álcool:
- A exposição de álcool no primeiro trimestre está mais
associada a anomalias faciais e alterações estruturais
maiores; o uso no segundo trimestre aumenta o risco de
abortamento espontâneo e o uso no terceiro trimestre está
mais associado a alterações de crescimento
- RCIU
- Retardo mental
- Microcefalia
- Anomalias oculares
➔ Andrógenos e progestogenos:
- alterações no trato genital
- diminuição da fertilidade na vida adulta
➔ Estrógenos ambientais:
- imitam compostos naturais e são encontrados em quase todo
o meio ambiente. Eles podem contaminar os seres humanos,
animais, plantas, solo, água e ar
- Estes contaminantes ambientais atuam de maneira
semelhante a – mas não exatamente como – hormônios
naturais, tais como estrógeno. A exposição a estas
substâncias químicas, particularmente em níveis muito baixos,
pode provocar impactos biológicos
- Estas substâncias estão presentes nos plásticos, PCB,
pesticidas e herbicidas, produtos farmacêuticos e produtos de
higiene pessoal
- alterações na fertilidade
- câncer testicular
- hipospadia (É uma malformação congênita, caracterizada pela
abertura anormal do orifício por onde sai a urina -meato
urinário-, em diferentes locais na parte de baixo -face ventral-
do pênis, ou mais raramente na bolsa escrotal
➔ Vitamina A:
- Tem sido sugerido que a baixa ingestão de vitamina A pode
estar associada a complicações na gravidez, como morte
materna ou do bebê, aumento de infecções da gestante ou do
bebê e baixos níveis de ferro no sangue da mulher ou do bebê
- Também se sugere que ingerir pouca vitamina A aumenta o
risco de ter um bebê com qualquer uma das seguintes
complicações: nascimento prematuro, baixo peso ao nascer
(peso menor que 2,5 kg) ou malformações congênitas
- Mas um excesso de vitamina A na gravidez pode causar
alguns danos ao feto
- Durante a gravidez, a quantidade aconselhada de vitamina A
é de cerca de 800 microgramas por dia
- Consumir mais de 3000 microgramas por dia durante a
gravidez pode causar malformações na face e crânio do bebé,
como defeitos do pavilhão auricular, cegueira, atrofia óssea
(testa, nariz pequeno, olhos separados).
- Também pode provocar lesões cardíacas, do sistema nervoso
e imunitário, e até interrupção da gravidez
➔ Anticonvulsivante:
- A maioria dos casos está relacionada à fenitoína e ao
fenobarbital, que são os medicamentos para tratar a
convulsão mais comumente indicados pelos médicos
- Causa RCIU
- Retardo mental
- Microcefalia
- Hipoplasia das falanges
CORRELAÇÃO CLÍNICA
TERATOGÊNICOS LIGADAS A GASTRULAÇÃO
● O começo da terceira semana de desenvolvimento quando a
gastrulação começa é um estágio extremamente sensível a agravos
teratogênicos
● Nesse periodo mapas de destino pode ser feitos para vários
sistemas orgânicos como os olhos e o primórdio do cérebro e essas
populações celulares podem ser danificadas por teratógenos
➔ Holoprosencefalia:
- alta doses de etanol nesse estágio matam células na linha
média anterior do disco germinativo provocando deficiência na
linha média das estruturas craniofaciais e o resultado é a
holoprosencefalia
- nessas crianças o prosencéfalo é pequeno, os dois ventrículos
laterais frequentemente se fusionam em um ventrículo e os
olhos são próximos
- como esse estágio é alcançado duas semanas após a
fertilização a mulher pode nao perceber a gravidez
presumindo que a menstruação esteja atrasada e que
começará em breve consequentemente não toma as
precauções que tomaria normalmente se soubesse da
gravidez
➔ Sirenomelia:
- a própria gastrulação pode ser comprometida por anomalias
genéticas e por agravos tóxicos
- na sirenomelia o mesoderma que se forma na região mais
caudal do embrião é insuficiente
- como esse mesoderma contribui para a formação de membros
inferiores do sistema urogenital (mesoderma intermediário) e
das vértebras lombossacrais ocorrem anomalias nessas
estruturas
- os indivíduos afetados exibem uma gama variável de defeitos
incluindo hiperplasia e fusão dos membros inferiores,
anomalias vertebrais, agenesia renal - A agenesia renal
corresponde à ausência congénita de um rim (agenesia
unilateral) ou dos dois rins (agenesia bilateral), anus
imperfurado e anomalias nos órgãos genitais
- em seres humanos essa condição está associada a diabetes
materna e outras causa
➔ Teratoma sacrococcigeo:
- algumas vezes remanescentes da linha primitiva persistem na
região sacrococcígea
- esses grupos de células pluripotentes proliferam e formam
tumores conhecidos como teratomas sacrococcígeos que
comumente tem tecidos derivados das três camadas
germinativas
- esse é o tumor mais comum em recém nascido ocorrendo
com uma frequência de 1 em 37 mil
- os teratomas também podem surgir de células germinativas
primordiais que não conseguem migrar para a crista gonadal
Gabriela Matias Gonzaga Monari T6 A