Antidepressivos e benzodiazepínicos

Prévia do material em texto

Antidepressivos e benzodiazepínicos
1. Introdução
- Benzodiazepínicos são ansiolíticos. Antidepressivos são originalmente indicados para transtornos de ansiedade.
2. Antidepressivos tricíclicos
- Primeiros utilizados mundialmente, com o lançamento da Imipramina em 1957. Iremos falar sobre a Imipramina, Clomipramina, Amitriptilina e Nortriptilina. São tão eficazes quanto os mais modernos (inibidores seletivos da recaptação da serotonina, que agem diretamente na serotonina) e o problema é o perfil de efeitos colaterais mais amplos (grande variedade). Todos esses remédios são duais, isto é, agem na serotonina (5-HT) e na NA, aumentando a sua disponibilidade na fenda sináptica através do bloqueio da sua recaptação. Assim, há intensificação da ação dos neurotransmissores (NT). É importante lembrar que esses NT são liberados pela membrana pré-sináptica, caindo na fenda, sendo uma parte recaptada novamente para a membrana pré-sináptica e parte indo em direção á circulação. Possuem afinidade também por receptores colinérgicos, histaminérgicos e adrenérgicos (alfa). 
- Existem 2 tipos de depressão, a carregada por sintomas de ansiedade, inquietação, insônia e a mais letárgica, com cansaço, adinamia, etc. Nas depressões com esse componente físico de cansaço há maior benefício dos antidepressivos de ação dupla, enquanto que nas depressões mais ansiosas indica-se o ISRS. Indicações:
· Transtornos do humor: depressões graves, recorrentes ou não.
· Transtornos de ansiedade: transtorno do pânico e TAG.
· Transtornos alimentares: os tricíclicos costumam dar ganho ponderal, por isso, não são indicados na bulimia, somente na anorexia. 
· Transtorno obsessivo compulsivo: TOC (clomipramina).
· Dor crônica (amitriptilina): dores neuropáticas, de membro fantasma, fibromialgia, dores provenientes de isquemia, etc.
· TDAH (imipramina): a partir dos 7 anos de idade, existem vários fatores que coexistem para a existência dessa síndrome, por isso, muitas vezes o diagnóstico é controverso.
· Enurese noturna e ejaculação precoce (clomipramina, imipramina): efeito anti-colinérgico.
- Efeitos colaterais:
· Efeitos anticolinérgicos: secura na boca, retenção urinária (não é indicado para quem tem hiperplasia prostática), constipação intestinal, glaucoma de ângulo fechado, confusão e delirium.
· (
Pode ocasionar arritmias malignas
 e o
verdose letal
 (pacientes com risco de suicídio)
 pelo baixo índice terapêutico
)Inibição alfa1 e alfa2 adrenérgica
· Aumento do PR, QRS, QT
· Taquicardia
· Hipotensão postural
· Efeitos histamínicos: sedação inicial e sonolência, ganho de peso/impulso para comer doces (deve ser levado em conta na prescrição do remédio).
· Virada maníaca: pode ocorrer em todos os antidepressivos (AD), mas especialmente nos tricíclicos. Há passagem do polo depressivo ao maníaco (mania ou hipomania) em dias ou horas. Ocorre principalmente no TBH. Deve-se suspender o AD e, se isso não for o suficiente e o quadro persistir, há indicação de introdução de estabilizador (do humor) ou antipsicótico até que o quadro seja contornado.
· É CI em pacientes com problemas cardíacos (cardiopatia isquêmica, dilatada, bloqueio de ramo, IC) ou após infarto recente do miocárdio (3-4 semanas), em pacientes com hipertrofia de próstata, constipação intestinal grave e glaucoma de ângulo estreito. Devem ser evitados em idosos pela hipotensão postural e consequentemente as possíveis quedas e em pacientes com risco de suicídio, pois são letais em overdose. Também são CI em obesos, pois provocam ganho de peso. Em pacientes com mais de 40 anos é recomendável que antes do seu uso seja feito um eletrocardiograma. Deve-se iniciar com doses baixas (10-25mg/dia), para o paciente adaptar-se aos efeitos colaterais. Na depressão são efetivos com doses diárias acima de 75-100 mg.
- Doses (todos em dose única diária, geralmente à noite por causa da sedação):
· Imipramina (Tofranil): 100-300. É o que mais provoca efeito sedativo e ganho de peso. É indicado principalmente no tratamento do transtorno do pânico.
· Clomipramina (Anafranil): 100-250. Usado principalmente no TOC. Provoca boa sedação.
· Amitriptilina (Amytril): 100-300. Provoca boa sedação. É indutor do sono em doses baixas (abaixo de 100). Podemos pensar em usá-la em paciente jovem, em uso de benzos, por exemplo.
· Nortriptilina (Pamelor): 50-200. Apresenta os efeitos dos demais medicamentos e tem o melhor perfil cardiovascular, isto é, no paciente que tem alteração de condução elétrica no ECG, que tem IC, etc. Todos os remédios podem causar uma depressão ventricular esquerda, sendo o menor efeito inotrópico negativo é na Nortriptilina.
OBS: Se forem usados em dose única pela manhã podem causar sono durante o dia.
OBS: Apresentam um tempod e ação retardado, de em torno de 2-4 semanas.
OBS: As grandes vantagens incluem a dose única diária, a gama de genéricos disponíveis, o fato de ser gratuito do SUS e serem bem conhecidos. No entanto, tem como desvantagens o início de ação retardado, o aumento inicial da ansiedade, os efeitos colatrais e o ganho de peso.
3. Inibidores seletivos da recaptação da Serotonina (ISRS)
- São medicamentos com menos efeitos colaterais (por agirem somente em um eixo de inibição), sendo mais bem tolerados e desenvolvidos a partir dos anos 90, com o surgimento da Fluoxetina (Prozac). Vêm ocupando o lugar dos tricíclicos, em razão do seu melhor perfil de efeitos colaterais. São utilizados em casos em que há maior componente de ansiedade nas depressões ou nos transtornos de ansiedade. Doses:
· Fluoxetina (Prozac): 20-80. Apresenta maior meia-vida. TGO e TGP alteradas não é indicativo de passar medicação com meia-vida longa.
· Sertralina (Zoloft): 50-200.
· Paroxetina (Aropax): 20-60.
· Citalopram (Cipramil): 20-60.
· Escitalopram (Lexapro): 5-20. É o mais usado na clínica (começa normalmente com 10 ou 15 pois 5 não funciona e 20 é muito). Apresenta menor interação medicamentosa, assim como Citalopram.
· Fluvoxamina (Luvox): 100-30.
OBS: Dose máxima não quer dizer toxicidade, só quer dizer que a partir dessa dose não há aumento da resposta clínica do paciente. A latência é o período a ser vencido para que o efeito pleno da medicação seja atingido. De acordo com o número de semanas, há aumento da intensidade do efeito, em que há alcance do platô em torno de 3-4 semanas (conforme mostra o gráfico abaixo). Portanto, temos que esperar de 3-4 semanas antes de aumentar a dose see o paciente relata que não melhorou.
 (
Intensidade do efeito
Semanas
3 
)
- Indicações:
· Depressão unipolar (recorrente)/distimia
· Depressão bipolar: provocam a virada maníaca em menor intensidade, por isso, são indicados nos transtornos depressivos bipolares (são pacientes que tem mais chance de ter a mania).
· Bulimia nervosa: fluoxetina em doses elevadas (60-80). Na bula da paroxetina diz que pode dar ganho de peso, mas o professor já viu muitos casos de pacientes com perda de apetite em uso desse remédio.
· Transtornos de ansiedade: a paroxetina e a sertralina se adaptam mais para a maioria dos transtornos de ansiedade. 
· Transtorno do pânico: todos os medicamentos dessa classe podem ser usados.
· Fobia social (fluoxetina, paroxetina, sertralina)
· Ansiedade generalizada (paroxetina)
· Stress pós-traumático (sertralina)
OBS: A dosagem de serotonina sérica não indica depressão (MITO), pois a serotonina que regula o humor é a que está dentro da fenda sináptica e, por isso, não pode ser medida. 
- Contraindicações/efeitos colaterais:
· Problemas GIT: gastrite/DRGE – evitar jejum e fazer a medicação ao se alimentar. Diarreia/constipação.
· Fluoxetina: interações medicamentosas. Assim, é CI em pacientes idosos e polimedicados. Apresenta uma meia-vida longa, por isso, pode não ter um rebote de ansiedade como os demais. 
· Disfunções sexuais: queda da libido/anorgasmia. Ocorre em quase 100% dos casos e é dose-dependente. Ao interromper o tratamento, melhora pouco e demora bastante tempo. 
· Ansiedade inicial (3 semanas no máximo; principalmente com fluoxetina), desconforto gástrico (náuseas, dorepigástrica, vômitos), cefaléia, diminuição/aumento do apetite, tremores, sonolência/insônia, sudorese. Nem todos os pacientes apresentam e apresentam tempo limitado.
· Hiponatremia: prestar atenção principalmente em pacientes idosos e nos que fazem uso de diurético; SIHDA – secreção inadequada do hormônio antidiurético, com perda urinária de sódio maior por maior diluição devido à maior presença de água livre no organismo.
· Deve-se no início do tratamento fazer associação com benzodiazepínicos (pela ansiedade inicial), pois demora em torno de 4-6 semanas para o medicamento fazer efeito.
· Síndrome serotoninérgica: a tríade de sintomas envolve o status mental rebaixado (se assemelha ao quadro de delirium), anormalidades neuromusculares e hiperatividade autonômica. Tem como sintomas:
· Tremores, confusão, desorientação, agitação, irritabilidade, ansiedade, convulsões, insônia, alucinações, coma.
· Mioclônus, hiperreflexia, rigidez muscular, ataxia.
· Hipertermia, sudorese, taquicardia sinusal, hipertensão, taquipnéia, rubor facial, hipotesão, diarréia.
· Causas: altas doses sem titulação; intoxicação por tentativa de suicídio; associação de mais de um fármaco serotoninérgico; insuficiência hepática; idade avançada.
· Tem como indicação a retirada do AD e acompanhamento do quadro.
OBS: Tem como vantagens a dose única diária, o efeito antidepressivo, a ausência de dependência e a pouca interação com álcool. Como desvantagens, há o início de ação retardado, os efeitos colaterais e o preço elevado.
4. AD dupla ação (duais)
- São inibuidores seltivos de recaptação da 5-HT e NE, compostos por Venlafaxina, Desvenlafaxina, Duloxetina, Mirtazapina e Bupropiona.
· Venla: inicia-se com dose baixa de 37,5, podendo chegar de 75-375 mg/d. Apresenta uma meia-vida curta, apresentando efeito dual > 150 mg (até 150 predomina ação serotoninérgica).
· Em doses altas (>225 mg) pode haver taquicardia e hipertensão em doses altas.
· Desvenla até 100; 50 mg possui ação dual.
· Duloxetina: 60-120 mg. NE começa em 60 e 120. Bastante indicada para fibromialgia.
· Todos apresentam evidência de eficácia para dor crônica, neuropatia, diabetes, fibromialgia. 
· Efeitos colaterais: náusea, sonolência, insônia, tonturas e HAS.
· Mirtazapina: aumenta a liberação de serotonina e NA na fenda simpática, dando efeitos mais sedativos (para substituir ou reduzir a dose de benzodiazepínicos). É um potente antagonista H1, garantindo sedação importante; provoca aumento de apetite com ganho de peso. Apresenta poucos efeitos sexuais e é seguro em idosos. Assim, história de agitação, insônia, inquietude, essa medicação é boa. Apresenta dose de 15-45 mg, sendo 60 mg na Europa. 
· Bupropriona: bloqueio da recaptação de dopamina (liberada pelo tabagismo) e NA. Sem efeitos anticolinérgicos ou anti-histamínicos (por isso, não acalma ninguém; algumas pessoas ficam até agressivas e irritadas). Não afeta função sexual. Melhor para sintomas como retardo psicomotor, anedonia, desatenção, etc (dopamina). Assim, provoca uma ativação autonômica, sendo usado preferencialmente pela manhã para não perturbar o sono do paciente. 
· Efeito antitabágico e retirada de coca, usado para obesidade, TDAH, apatias orgânicas.
· Efeitos colaterais: insônia, inquietação, agitação (não usar em pânico), delírios e alucinações (raro – atividade dopaminérgica), hipertensão (taquicardia, sudorese; NA); redução do limiar convulsivante em paciente com história.
5. Benzodiazepínicos (ansiolíticos)
- Barbitúricos até década de 50, criados em 1959 com o surgimento do Clordiazepoxido (ação muito longa; não tem mais no mercado) e do Diazepam em 1963. Apresenta efeitos sedativos, ansiolíticos e hipnóticos, relaxantes musculares e anticonvulsivantes. Portanto, apresentam um rápido início de ação, o que indica a sua associação com antidepressivos no período de latência dos mesmos. Há dependência e reações de abstinência. Têm poucos efeitos sobre o aparelho cardio-respiratório, o que permite o seu uso em idosos, cardiopatas, hipertensos.
- Potencializam o efeito inibitório do ácido-gama-aminobutírico (GAMA), que é o principal neurônio inibitório do SNC. Portanto, facilita a entrada do GABA no seu receptor. Há abertura dos canais de cloro, aumentando o cloro intracelular, com diminuição da excitabilidade nervosa. A ação é limitada pela quantidade de GABA disponível. Assim, tem ume feito semelhante ao do álcool.
- Indicações (não precisa gravar cada específico, pois na realidade todos servem):
· Transtornos de ansiedade: todos.
· Eficazes: reduzem ataques do pânico, comportamento fóbico e ansiedade antecipatória.
· Rápido/imediato início de ação.
· Boa tolerabilidade: perfil benigno de efeitos colaterais.
· Baixo potencial de interações farmacológicas.
· Transtornos do pânico (alprazolam, clonazepam, diazepam)
· TAG (diazepam, bromazepam, clonazepam)
· Transtornos de ajustamento (lorazepam, bromazepam, cloxazolam, diazepam)
· Tratamento da insônia (midazolam, nitrzepan, flurazepam, flunitrazepam)	
· Quanto mais rápido os medicamentos entram na célula, atravessando a membrana, mais rápido será o efeito hipnótico, e portanto, mais rápido será o efeito para indução do sono. O midazolam é muito utilizado em procedimentos cirúrgicos.
· Abstinência alcoólica: delirium tremens (clordizepóxido, diazepam).
- Efeitos adversos:
· Sedação 
· Lentificação do curso do pensamento: depressor do SNC.
· Déficit intelectivo-cognitivo
· Memória de fixação pior
· Intoxicação aguda
· Depressão respiratória: principalmente se associado com o álcool (somação do efeito depressor do SNC).
- O flumazenil (Lanexate) é a o antagonista dos efeitos sedativos, amnésticos e hipnóticos. Tem como efeitos adversos náuseas, tonteira, agitação, labilidade emocional, convulsões (paciente com HPP). É usado em dose de 0,2 a 0,5 mg a cada meio minuto (30’’) até máximo de 3 mg. 
- Efeito ‘’paradoxal’’ e/ou desinibidor:
· Hipofrontalidade: liberação do lobo frontal com aumento inesperado no comportamento agressivo. Há excitação aguda, hiperatividade, aumento da ansiedade, desinibição sexual, hostilidade e raiva.
· Exemplos incluem anfetaminas, metilfenidato, benzodiazepínicos e álcool (note que todos são potenciais drogas de abuso).
OBS: AD se tomados com álcool aumentam a sedação, no entanto, nos benzos pode ter o efeito paradoxal ou a depressão respiratória. 
- Dependência/abstinência:
· Potencial de abuso (dependentes químicos, alcoolistas, deprimidos) - evitar nesses pacientes.
· Menor dose eficaz e pelo menor tempo possível
· Retirada gradual para evitar-se a síndrome de abstinência
· Uso de altas doses por longo tempo 
· Sintomas: inquietude, nervosismo, insônia, agitação, ataque de pânico, disforia, convulsões, confusão, delirium e sintomas psicótico.s
· Mais comum com meia vida curta, como o Alprazolam. 
· Uso de Flumazenil pode piorar.
· Retirada gradual: 50% da dose de 2-4 semanas e os restantes 50% no dobro do tempo.
- Contraindicações:
· Glaucoma de ângulo fechado
· Insuficiência respiratória ou DPOC: benzos tem efeito relaxamente muscular, o que vai causar piora da sua função respiratória.
· Miastenia gravis
· Doença hepática: apresentam metabolização hepática, em que o lorazepam gera metabólitos inativos (ácido glicurônico com ausência do metabolismo de oxidação).
· Renal graves (usar doses mínimas): apresentam excreção renal.
· Alcoolistas e drogaditos
OBS: Tem como vantagens o rápido início de ação, a boa tolerância, o baixo risco cardiovascular, o baixo custo, as poucas interações farmacológicas e a baixa toxicidade. Tem como desvantagens a sedação, a ataxia, a redução da memória de fixação, a interação com o álcool e a dependência/abstinência.
5.1. Zolpidem
- Hipnótico industor do sono não-benzodiazepíncio com duração de ação média (de 5-7 horas; bom para quem quer dormir em um vôo de avião, p. ex.). Tem ação específica sobre os receptores centrais que fazem parte do complexo ‘’receptores macromoleculares GABA-omega (BZ1 e BZ2), modulando a abertura do canal cloro. O zolpidem atua, principalmente, sobre as sub-classesdos receptores Omega (BZs).
· Eliminação: é excretado sob a forma de metabólitos inativos (metabolismo hepático), principalmente na urina (56%) e nas fezes (37%). Não possui efeito indutor das enzimas hepáticas.
· Utilizadas predominantemente no tratamento da insônia em doses que variam de ½ a 2 comprimidos de 10 mg (zolpidem e zaleplon) e de 7,5 (zopiclona).
· Duração do tratamento: deve ser o mais breve possível, não devendo exceder 4 semanas, incluindo o período de possível redução na dosagem. Em adultos: 
· Insônia ocasional – de 2 a 5 dias.
· Insônia transitória: 2 a 3 semanas de tratamento.
· Insônia crônica: o tratamento a longo prazo só deve ser instituído após consulta a um especialista.
5.2. Zopiclona
- Primo do Zolpidem, que tem as mesmas indicações. A diferença é a duração do efeito, que apresenta um tempo um pouco maior. É um agente hipnótico do grupo das ciclopirrolonas que apresenta as seguintes propriedades farmacológicas: hipnóticas, sedativa, ansiolítica, anticonvulsivantes e miorrelaxantes. As meias-vidas aparentes avaliadas dos dados urinários são aproximadamente 4,5 a 7,4 horas, respectivamente. É eliminada pela via urinária (aproximadamente 80%) principalmente na forma de metabólitos livres (derivados N-óxido e N-dimetil) e nas fezes (aproximadamente 16%).