CÂNCER DE PULMÃO

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MATHEUS MORAES 										 MED 98
CÂNCER DE PULMÃO
1. Considerações Gerais 
· O câncer de pulmão, que era raro antes de 1900, com menos de 400 casos descritos na literatura médica, é considerado a doença do homem moderno. Em meados do século XX, o câncer de pulmão tornou-se epidêmico e firmemente estabelecido como a principal causa de morte relacionada com câncer na América do Norte e na Europa.
· O consumo de tabaco é a principal causa de câncer de pulmão.
· 1 em cada 5 mulheres e 1 em cada 12 homens diagnosticados com câncer de pulmão nunca fumaram. 
2. Epidemiologia
· Dados do INCA demonstraram que, em 2017, a mortalidade conforme a localização primária do tumor e sexo respeitava a seguinte ordem: 
Homens: 
Mulheres:
· O câncer de pulmão é raro com idade inferior a 40 anos, com taxas que aumentam até a idade de 80 anos, após o que a taxa diminui gradualmente.
· A probabilidade prevista durante a vida para desenvolver câncer de pulmão é estimada em cerca de 8% entre os homens e cerca de 6% entre as mulheres.
· A incidência de câncer de pulmão varia por grupo racial e étnico, com a maior taxa de incidência ajustada para a idade entre afro-americanos. As taxas de incidência e mortalidade entre os hispânicos e os norte-americanos indígenas e asiáticos são de aproximadamente 40 a 50% as dos brancos.
3. Fatores de Risco
· Os fumantes de cigarros apresentam um aumento de 10 vezes ou mais do risco desse tipo de câncer em comparação com aqueles que nunca fumaram.
· O risco de câncer de pulmão é menor entre as pessoas que param de fumar do que entre aquelas que continuam a fumar; o tamanho da redução do risco aumenta com o tempo que a pessoa parou de fumar, embora geralmente mesmo ex-fumantes de longo prazo tenham maiores riscos de câncer de pulmão do que aqueles que nunca fumaram.
· A fumaça de tabaco ambiental (FTA) ou o fumo passivo também é uma causa comprovada de câncer de pulmão.
· Outros fatores de risco foram identificados, incluindo exposições ocupacionais a amianto, arsênico, bis-cloro-metil-éter, cromo hexavalente, gás mostarda, níquel e hidrocarbonetos aromáticos policíclicos.
· A radiação ionizante é também um cancerígeno pulmonar estabelecido. A exposição prolongada a um nível baixo de radônio em residências pode conferir um risco de câncer de pulmão igual ou maior que aquele decorrente de FTA. Doenças pulmonares anteriores como bronquite crônica, enfisema e tuberculose também foram associadas a aumento do risco de câncer de pulmão.
· É importante promover a cessação do tabagismo, mesmo após o diagnóstico de câncer de pulmão ter sido estabelecido, pois isso está associado a uma melhor sobrevida, além de o fumo poder alterar o metabolismo de muitos fármacos da quimioterapia.
· A exposição a carcinógenos ambientais, como os encontrados na fumaça do tabaco, induz ou facilita a transformação de células broncoepiteliais em fenótipo maligno. A contribuição de agentes cancerígenos na transformação é modulada por variações polimórficas em genes que afetam os aspectos do metabolismo carcinogênico. Essas variações genéticas ocorrem em frequência relativamente elevada na população, mas sua contribuição para o risco de câncer de pulmão de um indivíduo em geral é baixa.
· Parentes de primeiro grau de portadores de câncer de pulmão têm 2 a 3 vezes mais risco de câncer de pulmão e outros cânceres, muitos dos quais não estão relacionados com o tabagismo. Esses dados sugerem que genes específicos e/ou variantes genéticas podem contribuir para a suscetibilidade ao câncer de pulmão. No entanto, pouquíssimos desses genes já foram identificados.
4. Patologia
· A Organização Mundial da Saúde (OMS) define câncer de pulmão como tumores que surgem do epitélio respiratório (brônquios, bronquíolos e alvéolos). O sistema de classificação da OMS divide os cânceres de pulmão epiteliais em quatro tipos principais de células: câncer de pulmão de pequenas células (CPPC), adenocarcinoma, carcinoma espinocelular e carcinoma de grandes células; os três últimos são coletivamente conhecidos como carcinomas de pulmão de não pequenas células (CPNPCs).
· O CPPC pode ser distinguido do CPNPC pela presença de marcadores neuroendócrinos.
· Na América do Norte, o adenocarcinoma é o tipo histológico mais comum de câncer de pulmão.
· Dados da A.C. Camargo: o adenocarcinoma, que tem origem nas células dos alvéolos, que produzem muco, e é mais comum em não fumantes; o câncer de células escamosas, ou epidermoides, que começa nas células achatadas dos pulmões e é causado pelo fumo; e o câncer de células grandes, que começa em células grandes do pulmão. Já o câncer de pulmão de células pequenas representa menos de 20% dos casos e quase sempre está associado ao uso de tabaco. Geralmente começa nos brônquios, mas cresce rapidamente e se espalha para outras partes do corpo, incluindo os gânglios linfáticos.
· Todos os tipos histológicos de câncer de pulmão podem se desenvolver em fumantes atuais e ex-fumantes, embora os carcinomas espinocelulares e de pequenas células sejam mais comumente associados ao uso pesado de tabaco.
· Em não fumantes ou ex-fumantes leves (história de < 10 maços-ano), em mulheres e adultos jovens (< 60 anos) durante a vida, o adenocarcinoma tende a ser a forma mais comum de câncer de pulmão.
5. Imuno-histoquímica
· O diagnóstico de câncer de pulmão baseia-se mais frequentemente nas características morfológicas ou citológicas correlacionadas com achados clínicos e radiográficos. A imuno-histoquímica pode ser usada para verificar diferenciação neuroendócrina dentro do tumor.
· A imuno-histoquímica também é útil na diferenciação de adenocarcinomas primários e metastáticos.
6. Patogênese molecular
· Praticamente todas as células cancerosas adquirem seis capacidades marcantes: a autossuficiência em sinais de crescimento, a insensibilidade aos sinais anticrescimento, a evasão de apoptose, o potencial replicativo ilimitado, a angiogênese sustentada e a invasão tecidual e metástase.
· A célula exata de origem dos cânceres de pulmão não é claramente definida. Não se sabe se uma célula de origem leva a todas as formas histológicas de câncer de pulmão. Entretanto, para o adenocarcinoma de pulmão, as evidências sugerem que células epiteliais de tipo II (ou células epiteliais alveolares) têm a capacidade de produzir tumores. Para o CPPC, as células de origem neuroendócrina foram implicadas como precursoras.
· Para cânceres em geral, uma teoria afirma que um subgrupo pequeno das células dentro do tumor (ou seja, “células-tronco”) é responsável por todo o comportamento maligno do tumor. Como parte desse conceito, o grande volume de células em um câncer é a “prole” de tais células-tronco cancerosas. Ainda há necessidade de se identificar as células-tronco precisas do câncer de pulmão humano.
· Entre as histologias de câncer de pulmão, os adenocarcinomas têm sido os mais extensamente catalogados para ganhos e perdas genômicas recorrentes, bem como para mutações somáticas. Embora vários tipos diferentes de aberrações tenham sido encontrados, uma classe importante envolve as “mutações condutoras”, que são mutações que ocorrem em genes que codificam proteínas de sinalização que, quando aberrantes, conduzem a iniciação e a manutenção de células tumorais.
7. Detecção Precoce e Rastreamento
· No câncer de pulmão, o desfecho clínico está relacionado com o estágio ao diagnóstico e, portanto, em geral supõe-se que a detecção precoce dos tumores ocultos irá levar a uma sobrevida melhorada.
· A detecção precoce é um processo que envolve testes de rastreamento, vigilância, diagnóstico e tratamento precoce.
· Para um programa de rastreamento ser bem-sucedido, deve haver uma alta carga de doença na população-alvo; o exame deve ser sensível, específico, acessível e custo-efetivo, e deve haver tratamento efetivo que possa reduzir a mortalidade.
· Estudos demonstraram que o uso do RxT anual para o rastreamento dos cânceres de pulmão não é indicado. 
· A tomografia computadorizada de tórax espiral de fatias finas sem contraste de baixa dose(TCBD) surgiu como uma ferramenta eficaz para o rastreamento de câncer de pulmão. Até 85% dos cânceres de pulmão descobertos foram classificados como doença de estágio I e, portanto, considerados potencialmente curáveis com ressecção cirúrgica.
· Rastreamento por TCBD para câncer de pulmão vem com riscos conhecidos como alta taxa de resultados falsos positivos, resultados falsos negativos, potencial para teste de acompanhamento desnecessário, exposição à radiação, mudanças na ansiedade e na qualidade de vida e custos financeiros substanciais.
8. Manifestações Clínicas 
· Mais da metade de todos os pacientes diagnosticados com câncer de pulmão apresenta doença avançada localizada ou metastática no momento do diagnóstico. A maioria dos pacientes apresenta sinais, sintomas ou anormalidades laboratoriais que podem ser atribuídos a lesão primária, crescimento local do tumor, invasão ou obstrução de estruturas adjacentes, crescimento em locais metastáticos distantes ou uma síndrome paraneoplásica.
· Pacientes com crescimento central ou endobrônquico do tumor primário podem apresentar tosse, hemoptise, sibilos e estridor, dispneia e pneumonite pós-obstrutiva.
· O crescimento periférico do tumor primário pode causar dor pelo comprometimento pleural ou da parede torácica, dispneia restritiva e sintomas de abscesso pulmonar resultante da cavitação tumoral.
· A disseminação regional do tumor no tórax (por crescimento contíguo ou metástases para linfonodos regionais) pode causar obstrução traqueal, compressão esofágica com disfagia, paralisia do nervo laríngeo recorrente com rouquidão, paralisia do nervo frênico com elevação do hemidiafragma e dispneia, bem como paralisia de nervo simpático com síndrome de Horner (enoftalmia, ptose, miose e anidrose).
· Derrames pleurais malignos podem causar dor, dispneia ou tosse.
· As síndromes de Pancoast (ou tumor do sulco superior) resultam da extensão local de um tumor em crescimento no ápice do pulmão, com acometimento do oitavo nervo cervical e do primeiro e do segundo nervo torácico, e apresentam dor no ombro que costuma se irradiar na distribuição ulnar do braço, em geral com destruição radiológica da primeira e da segunda costela. As síndromes de Horner e de Pancoast costumam coexistir.
· Outros problemas da disseminação regional incluem síndrome da veia cava superior decorrente de obstrução vascular, extensões pericárdica e cardíaca com tamponamento resultante, arritmia ou insuficiência cardíaca, obstrução linfática com resultante derrame pleural e linfangite disseminada por todos os pulmões com hipoxemia e dispneia. 
· Além disso, o câncer de pulmão pode se disseminar em direção transbrônquica, induzindo o crescimento tumoral ao longo de múltiplas superfícies alveolares com comprometimento da troca gasosa, insuficiência respiratória, dispneia, hipoxemia e produção de escarro. Os sintomas constitucionais podem incluir anorexia, perda de peso, fraqueza, febre e sudorese noturna. 
· Os pacientes com metástases cerebrais podem apresentar cefaleia, náuseas e vômitos, convulsões ou déficits neurológicos. Os pacientes com metástases ósseas podem apresentar dor, fraturas patológicas ou compressão da medula. Essa última também pode ocorrer com metástase epidural. Indivíduos com invasão da medula óssea podem apresentar citopenias ou leucoeritroblastose. Aqueles com metástases hepáticas podem apresentar hepatomegalia, dor no quadrante superior direito, anorexia e perda de peso. Disfunção hepática e obstruções biliares são raras. São comuns metástases suprarrenais, mas raras vezes causam dor ou insuficiência suprarrenal, a menos que sejam grandes.
· As síndromes paraneoplásicas são comuns em pacientes com câncer de pulmão, em especial aqueles com CPPC, e podem ser o achado à apresentação ou o primeiro sinal de recorrência. 
· As síndromes esqueléticas e do tecido conectivo incluem baqueteamento digital em 30% dos casos (em geral CPNPC).
9. Diagnóstico do CA de Pulmão
· É necessária amostragem de tecido para confirmar um diagnóstico em todos os pacientes com suspeita de câncer de pulmão. Em pacientes com suspeita de doença metastática, uma biópsia do local mais distante da doença é preferida para confirmação tecidual.
· O tecido tumoral pode ser obtido por técnicas minimamente invasivas como a biópsia brônquica ou transbrônquica durante broncoscopia por fibra óptica, por aspiração por agulha fina ou biópsia percutânea com orientação por imagem, ou por biópsia guiada por ultrassonografia endobrônquica (USEB).
· Dependendo da localização, a amostragem de linfonodo pode ocorrer por biópsia guiada por ultrassonografia endoscópica (USE) transesofágica, USEB ou biópsia cega. Em pacientes com doença clinicamente palpável como metástase de linfonodo ou cutânea, uma biópsia pode ser obtida.
· Em pacientes com suspeita de doença metastática, o diagnóstico pode ser confirmado por biópsia percutânea de uma massa de tecido mole, lesão óssea lítica, lesão de medula óssea, pleural ou do fígado, ou um bloco de células adequado obtido a partir de um derrame pleural maligno. Em pacientes com suspeita de derrame pleural maligno (exsudativos ou sanguinolentos), se a toracocentese inicial for negativa, recomenda-se uma toracocentese de repetição.
· Amostras broncoscópicas incluem escovado brônquico, lavado brônquico, lavado bronquioloalveolar, aspiração por agulha fina (AAF) transbrônquica e biópsia com agulha grossa. 
· Em geral, amostras de biópsia com agulha grossa, independentemente se transbrônquicas, transtorácicas ou guiadas por USE, são superiores a outros tipos de amostra.
· A citologia do escarro apresenta baixo custo e não é invasiva, mas tem um rendimento abaixo dos outros tipos de amostras, devido à preservação precária das células e maior variabilidade em adquirir uma amostra de boa qualidade. A precisão da citologia do escarro melhora com o aumento do número de amostras analisadas. Consequentemente, recomenda-se a análise de pelo menos três amostras de escarro.
10. Estadiamento do CA de Pulmão
· O estadiamento do câncer de pulmão consiste em duas partes: a primeira é determinar a localização do tumor e possíveis locais metastáticos (estadiamento anatômico) e a segunda é avaliar a capacidade do paciente de resistir a vários tratamentos antitumorais (estadiamento fisiológico).
· Explicação sobre o procedimento do estadiamento: todos os pacientes com CPNPC devem ser submetidos a imagem radiográfica inicial com tomografia computadorizada (TC), tomografia por emissão de pósitrons (PET, de positron emission tomography) ou, de preferência, TC-PET. O exame PET tenta identificar os locais de malignidade com base no metabolismo da glicose pela medição da absorção de 18F-fluorodesoxiglicose (FDG). Células de divisão rápida, presumivelmente nos tumores de pulmão, preferencialmente irão captar 18F-FDG e aparecer como uma “zona quente”. Até o momento, a PET tem sido usada principalmente para estadiamento e detecção de metástases no câncer de pulmão e na detecção de nódulos > 15 mm de diâmetro. Demonstrou-se que a imagem combinada de 18F-FDG TC-PET melhora a precisão do estadiamento em CPNPC em comparação com a correlação visual de PET e TC ou cada estudo isoladamente. Descobriu-se que TC-PET é superior na identificação de linfonodos mediastinais patologicamente aumentados e metástases extratorácicas.
· A PET nunca deve ser utilizada isoladamente para diagnosticar câncer de pulmão, envolvimento mediastinal ou metástases. É necessária a confirmação com biópsia.
· Para metástases cerebrais, a ressonância magnética (RM) é o método mais eficaz.
· Em pacientes com CPPC, as recomendações atuais de estadiamento incluem TC de tórax e abdome (devido à alta frequência de envolvimento hepático e suprarrenal), RM do cérebro (positiva em 10% dos pacientes assintomáticos) e cintilografia óssea se os sinais ou sintomas sugerirem o envolvimento da doença nessas áreas. Recomenda-se uso de TC-PET em pacientes com CPPC de estágio clínico I que estão sendo considerados para ressecção cirúrgica de intençãocurativa.
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· Sistema de estadiamento para câncer de pulmão de não pequenas células: O sistema internacional de estadiamento tumor-linfonodo-metástase (TNM) fornece informações prognósticas úteis e é usado para estadiar todos os pacientes com CPNPC. Os vários T (tamanho do tumor), N (acometimento de linfonodos regionais) e M (presença ou ausência de metástase a distância) são combinados para formar grupos de estágios diferentes.