3-Antiespasmódicos

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Antiespasmódicos 
Quase todos os medicamentos da classe dos anticolinérgicos → anti muscarínicos (NÃO é um anti nicotínico) estão correlacionados a uma ação de diminuição da contratilidade muscular da musculatura lisa – ou seja, são antiespasmódicos. 
Alguns tem ação mais intensa e com isso gera efeitos adversos também mais intensos.(como visão turva, etc) 
Distúrbios de motilidade gastrointestinal 
Esses espasmos, sobretudo na musculatura gastrointestinal, são contraturas na musculatura lisa de forma não ordenada. Esses espasmos podem ser recorrentes ou ocorrerem de forma crônica (ex. síndrome do intestino irritável causada por excesso de fibras de origem vegetal, estresse, problemas hormonais ou/e glúten). Normalmente, um dos sinais clínicos presentes, é a lentificação do trânsito intestinal (ou sua rapidez). 
A utilização do medicamento tem o objetivo de diminuir a contratilidade causada pelo espasmo, mas não aboli-lo. 
Obs. o TGI possui, naturalmente, contratilidade para mover o bolo alimentar por sua extensão fisiologicamente (você não quer causar uma constipação, mas apenas reduzir o anormal). 
Essas contrações anormais causam dor uma vez que ativam as terminações nervosas da víscera. 
Um ponto relevante acerca da utilização dos antiespasmódicos é que eles NÃO são analgésicos. Eles tratam, pontualmente, os espasmos anormais que aliviam a dor de forma indireta. Contudo, uma vez que o paciente refira dor local, deve-se administrar um AINEs (ex. dipirona) junto aos antiespasmódicos para alívio da dor (o buscopam tem essa associação) O alívio que eles proporcionam é indireto a redução da contratilidade (causa da dor). 
 
No TGI temos dois plexos: submucoso (de receptores do sistema nervoso entérico,fica logo abaixo da camada mucosa-tecido epitelial mais lâmina própria) e mioentérico (entre as fibras musculares circulares e longitudinais).
Os antiespasmódicos atuam reduzindo a liberação da Ach nos dois plexos, principalmente no plexo mioentérico.
Plexo mioentérico ou plexo de Auerbach 
Temos terminações nervosas e os periricários dos neurônios.
Nesses músculos lisos tem receptores muscarínicos, seria a junção da terminação nervosa com musculatura lisa .Existem anticolinérgicos que impedem a mobilização da vesícula e a liberação da Ach. Entretanto essses antiespasmódicos atuam no receptor muscarínico
Um ponto importante é que a funcionalidade deste medicamento não era na liberação da Ach na fenda, mas sim o impedimento da ligação da Ach nos receptores muscarínicos. 
Plexo submucoso ou plexo de Meissner 
Visão geral dos medicamentos 
antiespasmódicos 
Existem outros antiespasmódicos que são mais utilizados em outros momentos, como a atropina, usada em intoxicações. 
Visão geral 
No TGI temos dois plexos: um plexo submucoso do sistema nervoso entérico e entre as camadas de fibras musculares longitudinal e circular, tem o plexo mioentérico. 
São medicamentos baratos, eficazes e geralmente seguros. Muitas vezes, de venda livre como o Buscopan. 
▪ Medicamentos usuais são: Diciclomina e a Hiosciamina (Escopolamina) 
As reações adversas são aquelas clássicas dos anticolinérgicos: 
▪ Boca seca 
▪ Distúrbios visuais 
▪ Retenção urinário 
▪ Constipação 
Os receptores muscarínicos são presentes nos seguintes tecidos: 
A objetivação dos antiespasmódicos é sobre os receptores M2 e M3-principalmente esse por sua maior densidade (em principal, pois a densidade dele na musculatura lisa é maior) do músculo liso, contudo, todos os receptores antimuscarínicos citados acima são antagonizados uma vez que o medicamento não é específico. 
A diciclomina e a hiosciamina são medicamentos de via oral com baixa absorção, sendo utilizados com sucesso para o tratamento de espasmos no TGI pois acabam tendo “ação local”. Isso tem positividade também por terem baixas reações adversas 
Receptor muscarínico 
É uma proteína intramembranar que dá voltas na membrana (em torno de 7 voltas). - receptor metabotrópico
Sua porção terminal do lado de dentro é acoplada a uma proteína G, que, por sua vez, tem uma forma ativa e inativa. 
▪ Quando está inativada, fica ligada ao GDP 
▪ Quando está ativada, a molécula de GDP está liberada e “entra” o GTP (n é a mesma moleula!)
Como funciona? 
1. A Ach se liga ao receptor muscarínico que está intramembranar (M2 ou M3 no musculo). 
2. Essa ligação Ach + receptor causa uma mudança conformacional da proteína G, que muda de sua forma inativa + GDP para sua forma ativa + GTP 
3. Quando a molécula de GTP entra e se liga à 1 das três subunidades da proteína G, ativando-a. 
4. Quando ativada, a subunidade que se ligou a proteína G se desloca pela membrana se arrastando, migrando até uma proteína intramembranar (ela está dentro da membrana – não tem porção externa) que está inativa – a proteína Fosfolipase C. 
5. Essa ligação de subunidade de proteína G + fosfolipase C forma o complexo que ativa a fosfolipase C 
6. A fosfolipase C tem como função a quebra de fosfolipídios de membrana. Ela quebra, em específico, o fosfolipídio PIP2 
7. Ao quebrar essa PIP2, ele se torna dois componentes: diacilglicerol(duas moleculas de acido graxo ligadas ao glicerol) e inositol trifosfato (IP3) – que são os segundos mensageiros da acetilcolina, ou seja, são os componentes intracelulares que cumprem a função da Ach 
(1). O inusitol trifosfato – eles se ligam a receptores de cálcio presentes no retículo sarcoplasmático. Ele abre os canais de cálcio, liberando o cálcio para a parte citoplasmática (concentração elevada de cálcio no citosol). 
(2). O diacilglicerol + cálcio (liberado do reticulo sarcoplasmático) ligam-se e ativam a proteína quinase C(quinase sempre se refere a fosforilação) que se encontra no citoplasma. 
Obs. o diacilglicerol também se move grudado a membrana 
8. A proteína quinase C vai, finalmente, fosforilação de proteínas, aumento da transcrição do DNA e assim por diante. 
Os dois pontos chave são: a ligação da Ach ao receptor muscarínico e o aumento da concentração de cálcio no citosol. 
Farmacologicamente falando, para inibir a contração desencadeada por esse processo, deve-se impedir esses dois pontos: antagonizando a ligação da Ach no receptor muscarínico e antagonizando a elevação de cálcio no citosol. 
Obs. os medicamentos antiespasmódicos usualmente são anticolinérgicos e não tem ação direta sobre o cálcio. Isso acontece pois além dos receptores na membrana do retículo sarcoplasmático, são encontrados receptores de cálcio na membrana plasmática. Dessa forma, com a utilização de um medicamento antagonista de cálcio, eles irão causar a diminuição do influxo de cálcio através da membrana (ação bifuncional indesejada). 
Contração do musculo liso 
No musculo liso NÃO há presença de tropinina e de tropomiosina. Então, como acontece a contração muscular? 
1. Tanto os receptores da membrana que fazem o influxo de cálcio quanto os receptores presentes no retículo sarcoplasmático causam, juntos, a alta de cálcio no citosol da célula 
2. Quando esse cálcio está em alta concentração no citosol, ele irá se ligar a uma molécula chamada calmodulina. Quando essa calmodulina é ativada (ou seja, está em ligação com o cálcio), ela fosforila uma proteína que irá fosforilar a miosina; chamada de miosina quinase 
4. Por sua vez, a miosina ativa irá levar a pontes cruzadas com a actina e, consequentemente, a contração muscular 
Obs. a miosina fosfatase é a responsável pelo relaxamento uma vez ela desfosforiza a miosina, reduzindo sua atividade. 
Diciclomina 
É bastante usada em distúrbios do TGI e tem um antagonismo competitivo em receptores M3. 
Possui um duplo efeito: 
▪ Anticolinérgico-antimuscarínico(compete com o receptor) 
▪ Musculotrópica 
Obs. nunca começar o medicamento com a dose máxima e lembrar que essa dose pode está sendo sempre reajustada.
A via intramuscular é boa quando existe dificuldade de absorção ou a via oral é insufuciente.
Via oral melhorpor ser mais confortável para o paciente.
Possui 8 vezes menos ação que a atropina
Reações adversas 
▪ Secura da boca 
▪ Tonturas 
▪ Visão turva, náusea e debilidade 
▪ Sua aplicação via IM pode provocar irritação local e necrose 
 
Por ser uma estrutura polar e pequena, ela é mais eliminada na urina
Interação medicamentosa (com os outros anticolinérgicos causaria um efeito de cinergismo para as reações que ja são clássicas deles )
▪ Álcool (aumentando a depressão do snc)
▪ Analgésicos opióides (levando a constipação) 
▪ Anti-histamínicos (pode aumentar a letargia e sonolência)
▪ Antiácidos (vai ter sua ação reduzida)
▪ Antiarrítmicos
▪ Antidepressivos tricíclicos (redução da atividade do snc)
▪ Metoclopramida (lentificação da sua absorção)
muito parecido com a diciclomina, com metabolimo pouco conhecido e menos utiliado em medicina.
Bultibrometo de hioscina 
Ação indireta na dor!!
Farmacocinética 
tropismo por musculatura do trato gastrointestinal(por isso muito utilizada!além de ser segura e barata)
Reações adversas 
Muito segura na colonoscopia também pela sua aplicação local, mas menos efetiva na síndrome do intestino irritável por exemplo
Menos utilizados 
O glucagon seria o estímulo do sistema simpático. Relaxamento da musculatura lisa pelo antagonismo com o sistema parassimpático.
O óleo de menta por ser óleo pode aumentar as evacuações, por isso não é tão utilizado.
LINK: https://drive.google.com/file/d/1HGJfYxeCyulvnHW-e25e1CwQvVCt3AQD/view