RESPOSTA IMUNE INATA

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Isabela Vieira Mion - UC5
RESPOSTA IMUNE INATA
- Os mecanismos de defesa que evoluíram primeiro estão sempre presentes no organismo, prontos para
reconhecer e eliminar microrganismos e células mortas; portanto, esse tipo de defesa do hospedeiro é conhecido
como imunidade inata, imunidade natural ou imunidade nativa.
- As células e moléculas responsáveis pela imunidade inata constituem o sistema imunológico inato.
- A imunidade inata é a primeira etapa essencial na defesa do hospedeiro contra as infecções. Ela ataca
microrganismos com eficiência e é capaz de controlar e, até mesmo, erradicar infecções.
- A RI inata é capaz de combater microrganismos imediatamente na infecção
- A RI inata instrui o sistema imunológico adquirido a responder aos diversos microrganismos de maneira eficaz
para o seu combate (estimula e influencia essas respostas).
- É uma participante-chave na depuração de tecidos mortos e na inicialização do reparo.
ASPECTOS GERAIS E ESPECIFICIDADE DA RESPOSTA IMUNE INATA
- Os dois principais tipos de reações do sistema imunológico inato são a inflamação e a defesa antiviral. A
inflamação consiste no acúmulo e na ativação de leucócitos e proteínas plasmáticas em locais de infecção ou
lesão tecidual. Essas células e proteínas atuam em conjunto para matar, sobretudo, microrganismos extracelulares
e para eliminar tecidos danificados ou substâncias anormais nas células e tecidos. A defesa imunológica inata
contra vírus intracelulares é mediada principalmente por células natural killer (NK), que matam células infectadas
por vírus, e por citocinas chamadas interferons tipo I, que bloqueiam a replicação viral dentro das células do
hospedeiro.
- São mecanismos de defesa sempre presentes, prontos para combater microrganismos e outros agentes
agressores
- As respostas imunes inatas a um microrganismo são imediatas e dispensam exposição prévia ao microrganismo
- as moléculas e células efetoras imunes inatas são totalmente funcionais até mesmo antes da infecção ou são
rapidamente ativadas pelos microrganismos para prevenir, controlar ou eliminar as infecções
- O sistema imunológico inato normalmente responde da mesma maneira em encontros subsequentes com um
patógeno - o sistema imunológico inato não se lembra de encontros anteriores com microrganismos e redefine a
linha basal após cada encontro
- O sistema imunológico inato reconhece estruturas que são comuns a diversas classes de microrganismos e que
não estão presentes nas células normais do hospedeiro. Os mecanismos da imunidade inata reconhecem e
respondem a um número limitado de moléculas microbianas. Cada componente do sistema imunológico inato
pode reconhecer muitas bactérias, vírus ou fungos
- As moléculas microbianas que estimulam a imunidade inata são muitas vezes chamadas de padrões moleculares
associados ao patógeno (PAMP), para indicar que elas estão presentes em agentes infecciosos (patógenos) e são
compartilhadas por micróbios do mesmo tipo (i.e., eles são padrões moleculares).
- Ex: manose, proteínas (pilina, flagelina); LPS (bactéria GRAM -); ácido lipoteicoico; RNA de dupla fita; DNA fita
simples
- Os componentes da imunidade inata evoluíram para reconhecer estruturas/produtos que geralmente são
essenciais para a sobrevivência e a infectividade dos microrganismos (ex: RNA viral de dupla fita). Isso a torna um
mecanismo de defesa altamente eficaz, pois um patógeno não pode escapar da imunidade inata simplesmente
pela mutação ou por não expressar os alvos de reconhecimento
- O sistema imunológico inato também reconhece moléculas endógenas que são produzidas/liberadas das células
danificadas ou necróticas, chamadas de padrões moleculares associados ao dano (DAMP). As respostas
subsequentes aos DAMP servem para eliminar as células danificadas e para iniciar os processos de reparo
tecidual.
- Ex: proteínas nucleares; proteínas produzidas por estresse; DNA de fita dupla; peptídeos mitocondriais
- Os DAMPs podem ser produzidos como resultado de dano celular causado por infecções, mas também podem
indicar lesão estéril causada por uma dentre inúmeras possibilidades, como toxinas químicas, queimaduras,
traumatismo ou perda do suprimento sanguíneo. Os DAMPs geralmente não são liberados pelas células em
processo de morte por apoptose.
- Em alguns casos, moléculas endógenas produzidas por células sadias são liberadas quando ocorre dano celular e,
então, estimulam respostas inatas. Essas moléculas são um subconjunto de DAMPs e muitas vezes recebem o
nome de alarminas, porque sua presença fora das células alerta o sistema imune de que algo está causando morte
celular.
- Os receptores da imunidade inata que reconhecem essas estruturas compartilhadas (tanto PAMPs quanto DAMPs)
são chamados de receptores de reconhecimento de padrões (PRR). Esses receptores são expressos na superfície,
em vesículas fagocíticas, nas membranas endossômicas e no citosol de vários tipos celulares — todas localizações
onde microrganismos podem estar presentes. Quando esses receptores de reconhecimento de padrão
célula-associados se ligam aos PAMPs e DAMPs, ativam vias de transdução de sinal que promovem as funções
antimicrobianas e pró- inflamatórias das células que os expressam. Adicionalmente, há muitas proteínas
presentes no sangue e nos fluidos extracelulares que reconhecem PAMPs. Essas moléculas solúveis são
responsáveis pela facilitação da depuração de microrganismos do sangue e dos fluidos extracelulares, por meio
da intensificação da captação para dentro dos fagócitos ou pela ativação de mecanismos de killing extracelular.
- Os receptores do sistema imunológico inato estão codificados na linhagem germinativa, não sendo produzidos
pela recombinação somática dos genes
- O sistema imunológico inato não reage contra o hospedeiro, ou contra suas “próprias células e tecidos” (nromais e
sadios) e essa incapacidade resulta em parte da especificidade inerente da imunidade inata para estruturas
microbianas, células normais não produzirem ligantes para receptores de imunidade inata e a expressão das
células dos mamíferos de moléculas reguladoras evitar reações imunológicas inatas
- A resposta imunológica inata pode ser considerada como uma série de reações que proporcionam defesa nos
seguintes estágios de infecções microbianas:
● Nos portais de entrada para microrganismos: a maior parte das infecções microbianas é adquirida através do epitélio da
pele e dos sistemas gastrointestinal e respiratório. Os primeiros mecanismos de defesa ativos nesses locais são epitélios
oferecendo barreiras físicas e moléculas antimicrobianas e células linfoides nesses epitélios.
● Nos tecidos: microrganismos que rompem o epitélio, bem como células mortas em tecidos, são detectados por
macrófagos residentes, células dendríticas e outras células sentinelas. Algumas dessas células reagem principalmente a
citocinas secretoras, que iniciam o processo de inflamação, e fagócitos destroem os microrganismos e eliminam as células
danificadas.
● No sangue: proteínas plasmáticas, incluindo proteínas do sistema complemento, reagem contra microrganismos e
promovem sua destruição.
● Vírus promovem reações especiais, incluindo a produção de interferons em células infectadas que inibem a infecção de
outras células e a morte de células infectadas pelas células NK.
RECEPTORES MOLECULARES PARA OS MICRORGANISMOS E CÉLULAS DANIFICADAS
- Os receptores usados pelo sistema imunológico inato para reagir contra os microrganismos e células danificadas
são expressos nos fagócitos, células dendríticas e muitos outros tipos celulares, incluindo os linfócitos e as células
epiteliais e endoteliais, ou seja, A maioria dos tipos celulares expressa receptores de reconhecimento de padrão, e
portanto é capaz de participar das respostas imunes inatas.
- Os fagócitos, especialmenteos macrófagos e as células dendríticas expressam a maior variedade e quantidade
destes receptores
- Esses receptores são expressos em diferentes compartimentos celulares onde os microrganismos podem estar
localizados.
- Muitos estão presentes na superfície celular; outros estão presentes no retículo endoplasmático e são
rapidamente recrutados para as vesículas (endossomas) dentro das quais os produtos microbianos são ingeridos;
e ainda outros estão no citosol, onde eles funcionam como sensores dos microrganismos citoplasmáticos. Alguns
desses receptores respondem aos produtos de células danificadas e a uma variedade de substâncias estranhas,
como cristais depositados em células e tecidos. Esses receptores para PAMP e DAMP pertencem a várias famílias
de proteína.
- Os receptores de reconhecimento de padrão estão ligados a vias de transdução de sinal intracelulares que ativam
várias respostas celulares, incluindo a produção de moléculas de inflamação e moléculas que destroem
microrganismos (ou seja, citocinas, selectina, quimiocinas, inteferon…)
❖ Receptores Tipo Toll (TLR)
- São receptores de reconhecimento de padrão expressos em muitos tipos celulares que reconhecem produtos de
uma ampla gama de microrganismos, bem como moléculas expressas ou liberadas por células estressadas e em
processo de morte
- Os TLRs são glicoproteínas integrais de membrana do tipo I que contêm repetições ricas em leucina flanqueadas
por motivos ricos em cisteína característicos em suas regiões extracelulares, os quais estão envolvidos na ligação
ao ligante, bem como um domínio receptor Toll/IL-1 (TIR, do inglês, Toll/IL-1 receptor) em suas caudas
citoplasmáticas, o qual é essencial à sinalização. Os domínios TIR também são encontrados nas caudas
citoplasmáticas dos receptores para as citocinas IL-1 e IL-18, de modo que vias de sinalização similares são
engajadas pelos TLRs, IL-1 e IL18.
- A base estrutural das especificidades do TLR reside nos múltiplos módulos extracelulares ricos em leucina desses
receptores, que se ligam diretamente aos PAMPs ou a moléculas adaptadoras que se ligam aos PAMPs
- existem 9 TRLS funcionais diferentes em seres humanos, denominados TRL 1 a TLR 9
- Diferentes receptores são específicos para diferentes componentes dos microrganismos.
- O TLR-2 reconhece vários lipoglicanos bacterianos; os TLR-3, 7 e 8 são específicos para ácidos nucleicos virais; o
TLR-4 é específico para o LPS (endotoxina), o TLR-5, para uma proteína flagelar bacteriana chamada flagelina, e o
TLR-9, para oligonucleotídios CpG não metilados, que são mais abundantes no DNA microbiano do que no DNA
dos mamíferos.
- Muitos TLR estão presentes na superfície celular, onde reconhecem os produtos dos microrganismos
extracelulares, e outros TLR estão nos endossomas, para dentro dos quais os microrganismos são ingeridos.
- Os sinais gerados pela ligação dos receptores tipo Toll ativam fatores de transcrição que estimulam a produção de
genes (vias de transcrição) que codificam citocinas, enzimas e outras proteínas envolvidas nas funções
antimicrobianas dos fagócitos ativados e das outras células. Entre os mais importantes fatores de transcrição
ativados pelos sinais dos TLR estão o kB (NF-kB), que promove a expressão de várias citocinas e moléculas de
adesão endotelial, e os fatores de resposta ao interferon (IRF), que estimulam a produção das citocinas antivirais,
interferons tipo 1.
❖ Receptores Tipo NOD e Inflamassoma
- Os receptores tipo NOD (NLR) são uma grande família de receptores citosólicos que detectam DAMP e PAMP no
citoplasma, além de recrutarem outras proteínas para formar complexos de sinalização promotores de
inflamação.
- Estão presentes em células epiteliais e mucosas
- Respondem a peptidoglicanos
- Alguns NLR reconhecem uma ampla variedade de substâncias não relacionadas estruturalmente e utilizam um
mecanismo de sinalização especial. Um dos NLR mais bem caracterizados e prototípicos, chamado NLRP-3 detecta
a presença de produtos microbianos; substâncias que indicam dano e morte celulares, incluindo o trifosfato de
adenosina (ATP) liberado, cristais de ácido úrico derivados de ácidos nucleicos e alterações no íon potássio
intracelular (K+); e substâncias endógenas que são depositadas em células e tecidos em quantidades excessivas
(p. ex., cristais de colesterol, ácidos graxos livres).
- Após o reconhecimento dessas substâncias variadas, ou talvez de alguma alteração química induzida por essas
substâncias, o NLRP-3 oligomeriza-se com uma proteína adaptadora e uma (pró) forma inativa da enzima
caspase-1. Uma vez recrutada, a caspase-1 é ativada e cliva uma forma precursora da citocina interleucina-1b
(IL-1b) para gerar a IL-1b biologicamente ativa.
- A IL-1 induz inflamação aguda e causa febre; provém daí o nome domínio de pirina na proteína NLRP-3. Esse
complexo citosólico de NLRP-3 (o sensor), um adaptador, e a caspase-1 é conhecido como inflamassoma.
- O inflamassoma é importante não apenas para a defesa do hospedeiro, mas também por causa de seu papel em
várias doenças. Os inflamassomos são complexos multiproteico que se formam no citosol em resposta aos PAMPs
e DAMPs citosólicos, cuja função é gerar formas ativas das citocinas inflamatórias IL-1beta e IL-18
- O NOD-2 é um NLR específico para peptídeos bacterianos que entraram no citosol; é altamente expresso nas
células de Paneth intestinais; Estimula expressão de substâncias antimicrobianas chamadas defensinas em
resposta aos patógenos
- O NOD 1 também é expresso no citosol de vários tipos celulares e responde à peptidoglicanos da parede celular
bacteriana; ele reconhece um tripeptídeo glicosilado chamado DAP derivado principalmente da peptideoglicanos
de bactérias gram-negativas
❖ Outros Receptores Celulares
- Muitos outros tipos de receptores estão envolvidos na resposta imunológica inata aos microrganismos.
- Vários receptores citoplasmáticos reconhecem ácidos nucleicos virais ou peptídeos bacterianos; por exemplo, a
família do receptor tipo RIG (RLR) reconhece o RNA viral.
- Um receptor de superfície celular expresso principalmente em fagócitos reconhece peptídeos que iniciam com a
N-formilmetionina, que é específica para proteínas bacterianas e promove a migração, bem como as atividades
antimicrobianas dos fagócitos.
- Os receptores de lectina (que reconhecem carboidrato) são específicos para glicanos fúngicos (esses receptores
são chamados dectinas) e para resíduos de manose terminal (chamados receptores de manose); eles estão
envolvidos na fagocitose de fungos e bactérias e em respostas inflamatórias para esses patógenos.
COMPONENTES DA IMUNIDADE INATA
- Os componentes do sistema imunológico inato incluem células/superfícies epiteliais (bloqueiam a entrada de
microrganismos), as células sentinelas em tecidos (macrófagos, células dendríticas e outros - identificam os
microrganismos que conseguem romper os epitélios e iniciam as respostas do hospedeiro), células NK e outro
leucócitos (entram nos tecidos vindos do sangue e eliminam os microrganismos que invadiram os epitélios, além
de ser livrarem de células danificadas) e uma série de proteínas plasmáticas ( combatem os microrganismos que
entram na circulação)
- CÉLULAS + BARREIRAS + PROTEÍNAS (sistema complemento)
❖ Barreiras Epiteliais
- As portas de entrada frequentes dos microrganismos – a pele, o trato gastrointestinal e o trato respiratório – são
protegidas por um epitélio contínuo que fornece barreiras físicas e químicas contra as infecções.
- A pele, o trato gastrointestinal e o trato respiratório são as três principais interfaces entre o corpo e o ambiente
externo. Os microrganismos do ambiente externo podem entrar por meio dessas interfaces pelo contato físico
externo, ingestão e inalação.
- As células epiteliais também produzem antibióticos peptídicos, chamadosdefensinas e catelicidinas, que
destroem as bactérias. Além disso, o epitélio contém linfócitos chamados de linfócitos T intraepiteliais, que
expressam receptores de antígenos de diversidade limitada. Os linfócitos intraepiteliais geralmente reconhecem
os lipídios microbianos e outras estruturas que são compartilhadas por microrganismos do mesmo tipo. Esses
linfócitos T intraepiteliais presumivelmente reagem contra agentes infecciosos que tentam romper o epitélio, mas
a especificidade e a função dessas células ainda são pouco conhecidas.
❖ Fagócitos: Neutrófilos e Monócitos/Macrófagos
- Células dotadas de funções fagocíticas especializadas, primariamente macrófagos e neutrófilos, constituem a
primeira linha de defesa contra microrganismos que rompem as barreiras epiteliais.
- Os dois tipos de fagócitos circulantes, os neutrófilos e os monócitos, são células sanguíneas recrutadas para locais
de infecção, onde reconhecem e ingerem os microrganismos para que sejam destruídos.
- Alguns macrófagos estão sempre presentes na maioria dos tecidos e atuam como sentinelas de infecção,
enquanto outros fagócitos, incluindo monócitos e neutrófilos, são recrutados para os tecidos infeccionados em
resposta aos microrganismos ou aos sinais gerados pelas células sentinelas.
- Os neutrófilos, também chamados de leucócitos polimorfonucleares (PMN), são os leucócitos mais abundantes
no sangue. Em resposta às infecções, a produção dos neutrófilos na medula óssea cresce rapidamente.
- Sua vida útil é de 6 a 8h, mas na inflamação pode durar até 48h. Os neutrófilos vivem por apenas algumas horas
nos tecidos, sendo, assim, os primeiros agentes de socorro, mas não oferecem defesa prolongada.
- A produção de neutrófilos é estimulada pelas citocinas, conhecidas como fatores estimulantes de colônias (GCSF),
que são produzidas por muitos tipos celulares em resposta às infecções e que atuam nas células-tronco
hematopoiéticas para estimular a proliferação e o amadurecimento dos precursores dos neutrófilos.
- Os neutrófilos são o primeiro tipo celular a responder à maioria das infecções, particularmente às infecções
bacterianas e fúngicas e, portanto, são as células dominantes da inflamação aguda.
- Funções efetoras antimicrobianas: fagocitose, degranulação e armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs)
- Os neutrófilos ingerem os microrganismos na circulação e entram rapidamente nos tecidos extravasculares nos
locais de infecção, onde também ingerem e destroem microrganismos. Essas células também são recrutadas a
locais de dano tecidual na ausência de infecção, onde iniciam a depuração de detritos celulares.
- Conteúdo de seus grânulos: espécies reativas de oxigênio e proteínas antimicrobianas - catepsinas, defensinas,
lactoferrina e lisozima
- NETs: trechos de DNA, coberto de proteases e histonas, em configuração semelhante a uma rede, que essas
células jogam no sangue para criar armadilhas
- Os monócitos são menos abundantes do que os neutrófilos. Eles também ingerem microrganismos no sangue e
nos tecidos. Os monócitos que entram nos tecidos extravasculares diferenciam-se em células chamadas
macrófagos, que, diferentemente dos neutrófilos, sobrevivem por longos períodos nesses locais.
- Os monócitos sanguíneos e os macrófagos dos tecidos representam dois estágios de uma mesma linhagem
celular, geralmente chamada de sistema fagocitário mononuclear.
- Macrófagos residentes são encontrados no tecido conjuntivo saudável e em todos os órgãos do corpo.
- células de Kupfer (fígado); células de micróglia (SNC); osteoclastos (ossos); células de Langerhans (pele);
macrófagos alveolares
- Os macrófagos desempenham vários papéis importantes na defesa do hospedeiro – eles produzem citocinas que
iniciam e regulam a inflamação, ingerem e destroem microrganismos, além de limpar tecidos mortos e iniciar o
processo de reparação tecidual (angiogênse e fibrose).
- Microrganismos e produtos de células danificadas ativam macrófagos a fim de desempenhar essas funções
ligando-se aos receptores de reconhecimento de padrão discutidos anteriormente, incluindo TLR e NLR. As
funções fagocíticas dos macrófagos são mediadas pelos receptores de superfície da célula, como receptores de
manose e receptores necrófagos, que se ligam diretamente a microrganismos (e outras partículas) e a receptores
de produtos de ativação do complemento e anticorpos que revestem microrganismos.
- Os neutrófilos utilizam muitos dos mesmos receptores para reconhecer e ingerir microrganismos. O complemento
e os receptores de anticorpos também transduzem sinais de ativação que intensificam a capacidade dos fagócitos
de matar microrganismos ingeridos.
- Os macrófagos podem ser ativados por duas vias diferentes que desempenham funções distintas. Essas vias de
ativação foram denominadas clássica e alternativa.
- A ativação clássica de macrófagos é induzida por sinais imunológicos inatos, como aqueles dos TLR, e pela citocina
IFN-y, que pode ser produzida nas respostas imunes inata e adquirida. Os macrófagos ativados classicamente,
também denominados M1, estão envolvidos na destruição de micróbios e na ativação da inflamação - produz
IL-1, IL-6, IL-12 e quimiocinas.
- A ativação alternativa de macrófagos ocorre na ausência de sinais fortes do TLR e é induzida pelas citocinas IL-4 e
IL-13; esses macrófagos, chamados M2, parecem ser mais importantes para a reparação e remodelamento
tecidual, cicatrização e para o controle da inflamação - produz IL-10 e TGF-beta. A abundância relativa dessas duas
formas de macrófagos ativados pode influenciar o resultado das reações do hospedeiro e contribuir para diversos
distúrbios.
❖ Células Dendríticas
- As DCs detectam de forma rápida e eficiente os microrganismos invasores, devido à sua localização nos tecidos e
expressão de numerosos receptores de reconhecimento de padrão para PAMPs e DAMPs.
- As DCs expressam tipos mais diversificados de TLRs e receptores de reconhecimento de padrão citoplasmáticos do
que qualquer outro tipo celular, e isso as torna mais versáteis como sensores de PAMPs e DAMPs entre todos os
tipos celulares existentes no corpo.
- Em resposta aos microrganismos invasores, secretam citocinas inflamatórias que promovem o recrutamento de
leucócitos adicionais oriundos do sangue.
- Respondem aos microrganismos por meio da produção de numerosas citocinas que desempenham duas funções:
elas iniciam a inflamação e estimulam as respostas imunes adquiridas. Ao detectar microrganismos e interagir
com linfócitos, especialmente células T, as células dendríticas constituem uma ponte importante entre a
imunidade inata e a adquirida
- Cada subconjunto de células dendríticas se desenvolve sob o controle de um repertório específico de fatores de
transcrição
- Células dendríticas convencionais: estão instaladas nos tecidos; formam uma interface essencial entre detecção
inata de patógenos e ativação da imunidade adaptativa
- A subpopulação de DCs plasmacitoides constitui a principal fonte de citocinas antivirais, os interferons do tipo I,
produzidas em resposta a infecções virais. Essa característica das DCs plasmacitoides é devido, em parte, ao fato
de essas células expressarem quantidades abundantes de TLRs endossômicos específicos para ácido nucleico
(TLRs 3, 7, 8, 9), bem como sensores citosólicos de RNA e de DNA, os quais reconhecem, todos, ácidos nucleicos
presentes no interior das células
- Respondem aos microrganismos por meio da produção de numerosas citocinas que desempenham duas funções:
elas iniciam a inflamação e estimulam as respostas imunes adquiridas. Ao detectar microrganismos e interagir
com linfócitos, especialmente células T, as células dendríticas constituem uma ponte importante entre a
imunidade inata e a adquirida
❖ Células Linfoides Inatas Produtoras de Citocinas
- As células linfoidesinatas (ILCs) são células derivadas da medula óssea com morfologia de linfócito que foram
descobertas como células produtoras de citocinas similares àquelas produzidas pelas células T, porém desprovidas
de TCRs.
- Elas não expressam receptores antigênicos diversificados clonalmente distribuídos como se observa nos linfócitos
T com os quais se assemelham.
- Existem diferentes subpopulações de ILCs que surgem a partir do mesmo precursor linfoide que dá origem às
células B e T, contudo as etapas precisas no desenvolvimento da ILC ainda não são totalmente conhecidas.
- Durante seu desenvolvimento, há pontos de ramificação originando três subpopulações distintas de ILCs
“auxiliares”, as quais atuam principalmente secretando diferentes tipos de citocinas, de modo similar às
subpopulações de células T auxiliares CD4+, e há também uma ramificação à parte que origina as células natural
killer (NK), que atuam como efetores citotóxicos em adição à secreção da citocina interferon-γ, de modo similar
aos linfócitos T citotóxicos CD8+
- Três subpopulações de células linfoides inatas, chamadas ILC1, ILC2 e ILC3, produzem diferentes citocinas e
expressam diferentes fatores de transcrição. As citocinas produzidas por cada subpopulação determinam os
papéis dessas células na defesa, sendo necessários fatores de transcrição para a diferenciação e função de cada
uma dessas três subpopulações
- Como as ILCs não expressam receptores de célula T, devem ser ativadas por mecanismos diferentes daqueles que
levam as células T auxiliares a produzirem estas citocinas. Os estímulos mais bem definidos para a produção de
citocinas pelas ILCs são outras citocinas, liberadas no contexto de respostas inatas a infecções e dano tecidual;
cada subpopulação de ILC é ativada por diferentes citocinas
- Subpopulações de ILC podem participar da defesa do hospedeiro contra patógenos distintos, e também podem
estar envolvidas em distúrbios inflamatórios. As ILC1 tendem a ser importantes para a defesa contra
microrganismos intracelulares. As ILC2 são importantes na defesa contra parasitas helmintos e também
contribuem para as doenças alérgicas. As ILC3 são encontradas em sítios de mucosa e participam na defesa contra
fungos e bactérias extracelulares, bem como na manutenção da integridade das barreiras epiteliais. As células
indutoras de tecido linfoide (LTi) constituem uma subpopulação de ILC3 que, além de secretarem IL-17 e IL-22,
também expressam a molécula de membrana linfotoxina-α e secretam TNF, ambas requeridas para o
desenvolvimento normal de órgãos linfoides
- São células residentes nos tecidos de barreira epiteliais, preparadas para reagir contra os microrganismos que
rompem estas barreiras
- é possível que as ILCs sejam as células de resposta inicial aos microrganismos que colonizam tecidos e, com o
passar do tempo, esse papel passa a ser assumido por células T efetoras diferenciadas, as quais são mais
específicas e produzem quantidades maiores de citocinas.
❖ Mastócitos
- São células derivadas da medula óssea com grânulos citoplasmáticos abundantes que estão presentes na pele,
tecidos conjuntivos e no epitélio mucoso - são células sentinelas.
- Os mastócitos podem ser ativados por produtos microbianos ligando-se aos TLR, como parte da imunidade inata,
ou por um mecanismo dependente de um anticorpo especial.
- Os grânulos dos mastócitos contêm aminas vasoativas, como a histamina, que causam vasodilatação e aumento
da permeabilidade dos capilares, bem como enzimas proteolíticas que podem matar bactérias ou inativar toxinas
microbianas.
- Os mastócitos também sintetizam e secretam mediadores lipídicos (ex: prostaglandinas) e citocinas (ex: TNF), que
estimulam a inflamação.
- Os produtos dos mastócitos também oferecem defesa contra helmintos e são responsáveis pelos sintomas das
doenças alérgicas (coceira, renite)
- Como os mastócitos geralmente estão localizados nas adjacências dos vasos sanguíneos, seus conteúdos de
grânulos liberados rapidamente induzem alterações nos vasos sanguíneos que promovem inflamação aguda
❖ Células Natural Killer
- As células natural killer (NK), ou exterminadoras naturais, são uma classe de linfócitos que reconhecem células
infectadas e estressadas e respondem destruindo essas células e produzindo uma citocina que ativa os
macrófagos, o IFN-𝛾.
- As células NK representam cerca de 10% dos linfócitos do sangue e dos órgãos linfoides periféricos (baço).
- Grande quantidade no fígado e no útero gravídico.
- Elas contêm uma grande quantidade de grânulos citoplasmáticos e expressam algumas proteínas de superfície
únicas, mas não expressam receptores de imunoglobulinas ou de células T
- Na ativação por células infectadas, as células NK esvaziam os conteúdos (perforina e granzimas - conteúdo
hidrolítico) de seus grânulos citoplasmáticos no espaço extracelular no ponto de contato com a célula infectada.
As proteínas do grânulo, então, entram nas células infectadas e ativam enzimas que induzem a apoptose. Os
mecanismos citotóxicos das células NK, resultam na morte de células infectadas. Portanto, as células NK
funcionam para eliminar reservatórios celulares de infecções e erradicar as infecções causadas pelos
microrganismos intracelulares obrigatórios, como os vírus.
- As células NK ativadas também sintetizam e secretam a citocina interferon-𝛾. O IFN-𝛾 ativa macrófagos para se
tornarem mais efetivos (aumentam sua capacidade) na morte de microrganismos fagocitados. As citocinas
secretadas pelos macrófagos e as células dendríticas que encontraram microrganismos aumentam a capacidade
de células NK para proteger contra infecções.
- Três dessas citocinas ativadoras de células NK são a interleucina-15 (IL-15), os interferons tipo 1 (IFN tipo 1) e a
interleucina-12 (IL-12). A IL-15 é importante para o desenvolvimento e a maturação das células NK, e os IFN tipo I
e a IL-12 reforçam as funções das células NK. Então as células NK e os macrófagos são exemplos de dois tipos de
células que funcionam cooperativamente para eliminar microrganismos intracelulares: os macrófagos ingerem os
microrganismos e produzem IL-12, a IL-12 ativa as células NK a secretar IFN-𝛾, e este ativa os macrófagos para
matar os microrganismos ingeridos
- A ativação de células NK é determinante para um balanço entre o comprometimento da ativação e dos receptores
inibitórios.
- Os receptores de ativação reconhecem moléculas de superfície celular expressas tipicamente em células
infectadas com vírus e bactérias intracelulares, bem como células estressadas pelo dano ao DNA e transformação
maligna. Assim sendo, as células NK eliminam as células infectadas com microrganismos intracelulares, bem como
células irreparavelmente lesionadas e células tumorais. Um dos bem caracterizados receptores de ativação é
chamado de NKG2D. Um outro receptor de ativação, chamado CD16, é específico para anticorpos imunoglobulina
G (IgG) ligados a células.
- O reconhecimento das células cobertas com o anticorpo resulta na morte dessas células, um fenômeno chamado
de citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC). As células NK são os principais mediadores da ADCC.
- Receptores de ativação em células NK possuem subunidades de sinalização que contêm motivos de ativação de
imunorreceptores via tirosina (ITAM) em suas caudas citoplasmáticas. Os ITAM, que também estão presentes em
subunidades das moléculas de sinalização associadas aos receptores antigênicos dos linfócitos, tornam-se
fosforilados nos resíduos de tirosina quando os receptores reconhecem seus ligantes de ativação. Os ITAM
forforilados ligam e promovem a ativação de proteínas tirosina quinases citoplasmáticas, e essas enzimas
fosforilam e ativam outros substratos em diferentes vias de transdução do sinal, eventualmente levando àexocitose de grânulos citotóxicos e à produção de IFN-𝛾.
- Os receptores inibidores de células NK, que bloqueiam a sinalização pelos receptores de ativação, são específicos
para moléculas de MHC classe I próprias, que são expressas em todas as células nucleadas saudáveis. Portanto, a
expressão do MHC classe I protege células saudáveis da destruição por células NK
- Duas famílias principais de receptores inibitórios de células NK são os receptores de células NK tipo
imunoglobulinas (KIR), e receptores consistindo em uma proteína chamada CD94 e uma subunidade de lectina
chamada NKG2. Ambas as famílias de receptores inibitórios contêm no seu citoplasma domínios estruturais
chamados de imunorreceptor de tirosina baseado em motivos inibitórios (ITIM), que se tornam fosforilados nos
resíduos de tirosina quando os receptores se ligam a moléculas de MHC classe I.
- Os ITIM fosforilados ligam e promovem a ativação de proteínas tirosina fosfatases citoplasmáticas. Essas
fosfatases removem grupos de fosfatases dos resíduos de tirosina de várias moléculas de sinalização,
neutralizando, assim, a função dos ITAM e bloqueando a ativação das células NK através dos receptores de
ativação. Por esse motivo, quando os receptores inibitórios das células NK encontram moléculas de MHC próprias
em células normais do hospedeiro, as células NK são desligadas.
- Muitos vírus desenvolveram mecanismos para bloquear a expressão das moléculas de classe 1 nas células
infectadas, as quais permitem a eles escapar da morte pelos CLT CD8+ específicos para vírus. Quando isso
acontece, os receptores inibitórios das células NK não são ocupados, e se o vírus induzir ao mesmo tempo a
expressão de ligantes ativadores, as células NK se tornam ativadas e eliminam as células infectadas com vírus.
- O papel das células NK e dos CTL na defesa ilustra como hospedeiros e microrganismos se engajam em uma luta
constante para sobreviver. O hospedeiro utiliza os CTL para reconhecer antígenos virais apresentados por MHC, os
vírus inibem a expressão de MHC para escapar do extermínio das células infectadas pelos CTL, e as células NK
podem compensar a resposta deficiente do CTL pelo fato de as células NK serem mais eficazes na ausência das
moléculas de MHC. O vencedor dessa luta, o hospedeiro ou o microrganismo, determina o resultado da infecção.
O mesmo princípio pode ser aplicado às funções das células NK em erradicar tumores, muitos dos quais tentam
fugir da morte mediada pelos CTL reduzindo a expressão das moléculas de MHC classe I.
❖ Citocinas da Imunidade Inata
- Em resposta aos patógenos, as células dendríticas, os macrófagos e outras células secretam citocinas, que são
intermediárias em muitas reações celulares da imunidade inata - ou seja, regulam a RI.
- As citocinas são proteínas solúveis que servem de mediadoras nas reações imunológicas e inflamatórias, sendo
responsáveis pela comunicação entre leucócitos e entre os leucócitos e outras células.
- A maioria das citocinas cuja estrutura molecular está definida é chamada, por convenção, de interleucina, o que
significa que essas moléculas são produzidas pelos leucócitos e atuam nos leucócitos (muitas citocinas são
produzidas por células e atuam sobre elas em vez de leucócitos, e muitas citocinas que medeiam comunicações
entre leucócitos recebem outros nomes por razões históricas).
- Na imunidade inata, as principais fontes de citocinas são as células dendríticas e os macrófagos ativados pelo
reconhecimento de microrganismos, por meio de receptores PRR, embora as células epiteliais e outros tipos de
células também possam secretar citocinas.
- As citocinas são produzidas em pequenas quantidades em resposta a um estímulo externo e se ligam a receptores
de alta afinidade nas células-alvo. A maioria das citocinas age nas células que as produzem (ações autócrinas) ou
nas células adjacentes (ações parácrinas).
- Na reação imunológica inata contra as infecções, pode ser ativado um grande número de macrófagos e células
dendríticas, de forma que são produzidas grandes quantidades de citocinas que podem atuar em locais distantes
de onde foram secretadas (ações endócrinas).
- Diferentes citocinas têm ações similares ou sobrepostas, ou são funcionalmente singulares. Uma citocina pode
estimular ou inibir a produção de outras, estabelecendo cascatas que amplificam a reação ou induzem novas
reações.
- As citocinas da imunidade inata exercem vários papéis: indução de inflamação, inibição da replicação viral,
promoção de respostas de célula T e limitação das respostas imunes inatas.
- As citocinas da imunidade inata desempenham várias funções na defesa do hospedeiro. O fator de necrose
tumoral (TNF), a interleucina-1 (IL-1) e as quimiocinas (citocinas quimioatrativas) são as principais citocinas
envolvidas no recrutamento de neutrófilos no sangue e monócitos aos locais de infecção.
- O TNF e a IL-1 também têm efeitos sistêmicos, incluindo a indução da febre pela atuação no hipotálamo, e, assim
como a IL-6, eles estimulam células do fígado a produzirem diversas proteínas chamadas reagentes de fase aguda,
como a proteína C-reativa e o fibrinogênio, que contribuem para o extermínio microbiano.
- Em altas concentrações o TNF produz trombos no endotélio e reduz a pressão arterial por meio de uma
combinação de contratilidade miocárdica reduzida e vasodilatação e drenagem. Infecções bacterianas
disseminadas graves podem levar a uma síndrome clínica potencialmente fatal, chamada de choque séptico, que
se caracteriza por hipotensão arterial (o aspecto que define o choque), coagulação intravascular disseminada e
distúrbios metabólicos. As manifestações clínicas e patológicas iniciais do choque séptico são causadas por níveis
elevados de TNF, que são produzidos em resposta à bactéria.
- Os macrófagos e as células dendríticas também produzem IL-12 em resposta ao lipopolissacarídeo e outras
moléculas microbianas.
- A IL-12 ajuda na ativação das células NK, levando à ativação dos macrófagos. As células natural killer produzem
IFN-𝛾 (citocina ativadora de macrófagos). Como o IFN-𝛾 também é produzido pelas células T, ele é considerado
uma citocina tanto da imunidade inata quanto da imunidade adquirida.
- Nas infecções virais, um subconjunto de células dendríticas e, em menor escala, outras células infectadas
produzem IFN tipo 1, que inibem a replicação viral e evitam a disseminação da infecção para as células sadias.
Referências
ABBAS, A.; LICHTMAN, A.; PILLAI, S. Imunologia Básica: Funções e Distúrbios do Sistema Imunológico. 5º edição. Elsevier,
2017.
ABBAS, A.; LICHTMAN, A.; PILLAI, S. Imunologia Celular e Molecular. 9º edição. Elsevier, 2019.