Icterícia: Fisiopatologia e Metabolismo

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SÍNDROME 02
ICTERÍCIA
FISIOPATOLOGIA
A icterícia reflete perturbações no balanço entre a produção e o clareamento
hepático da bilirrubina, caracterizada pela coloração amarelada de pele, mucosas e
esclera. A coloração se deve a deposição de bilirrubina em determinados locais -
hiperbilirrubinemia.
METABOLISMO DO HEME
A bilirrubina é o principal produto de degradação do heme, um grupo proteico
cujas fontes no organismo são: hemoglobina, mioglobina e hemoproteína. A principal
fonte é a hemoglobina, proveniente da quebra de eritrócitos maduros.
● hemoglobina apresenta 4 unidades de globina, cada uma com um grupo heme
(afinidade pelo oxigênio)
○ em adultos normais são quebrados 35g de hemoglobina (300 mg de
bilirrubina)
● mioglobina apresenta 1 unidade de globina, portanto 1 grupo heme
O heme é sintetizado nas células aeróbias por meio de uma cadeia complexa de
enzimas: a via porfirina, no qual o heme é originado a partir do produto entre um
átomo de ferro e protoporfirina IX.
Em condições fisiológicas, órgãos do sistema endotelial, ou seja, as células do
baço (reticuloendotelial), fígado e medula óssea sequestram a maioria dos eritrócitos
normais da circulação após 120 dias e realizam a lise dos eritrócitos e degradação da
hemoglobina para liberar a biliverdina por meio da enzima heme oxigenase.
OBS: as hemácias são selecionadas após 120 dias porque ocorre uma alteração no seu
formato!!
Nos órgãos endoteliais, a biliverdina é convertida em bilirrubina não conjugada
(ou indireta) por meio da enzima biliverdina redutase, assim se tornando uma forma de
bilirrubina lipossolúvel
OBS: biliverdina é o heme sem o ferro!!
PATOLOGIAS NO METABOLISMO DO HEME
Doenças que causam esplenomegalia (aumento do baço) podem aumentar a
quantidade de bilirrubina indireta e levar a icterícia. Além disso, problemas nos
hepatócitos geram defeitos na captação da bilirrubina e sua conjugação, causando um
aumento de bilirrubina indireta e icterícia.
Sabrina Carvalho Miname
METABOLISMO DA BILIRRUBINA
Em sequência ao metabolismo do heme, a bilirrubina não conjugada se liga
irreversivelmente a albumina (produzida pelo fígado), formando um composto que será
transportado pelo plasma.
A bilirrubina só se solta da albumina nos sinusóides (nome dado ao capilar
terminal) e é transportada através da membrana plasmática dos hepatócitos com
proteínas transportadoras. Com isso, ela é transferida para dentro dos hepatócitos e se
liga a ligandina (proteína citoplasmática que impede o efluxo de bilirrubina do
hepatócito para o plasma) e ácido glicurônico.
Dentro da célula a bilirrubina não conjugada chega ao RE, onde é convertida pela
enzima UDP-glicuronosil tarnsferase, que a transforma em compostos solúveis em água
como micoglicuronato e diglicuronato de bilirrubina, que irão formar a bilirrubina
conjugada.
A excreção da bilirrubina para o canalículo biliar requer energia e é muito
suscetível a comprometimento quando há lesão hepática!!
● no caso de lesões ocorre uma menor excreção de bilirrubina para a bile e
regurgitação da bile para o sangue, de modo que a bilirrubina se liga a albumina
de forma irreversível e reversível
○ irreversível: complexos que não são filtrados pelos rins e podem ser
detectados na circulação até semanas depois do tratamento da icterícia
● uma deficiência de energia pode levar a não excreção de bilirrubina, importante
diferenciar com a síndrome colestática.
Caminho da bile quando secretada do hepatócito: canalículos biliares, dúctulos
biliares, ductos biliares, ductos hepáticos, ducto hepático comum, ducto cístico, ducto
biliar comum e duodeno.
A bilirrubina direta é polar, ou seja,
não absorvida pelo intestino delgado. Mais
tarde ela será hidrolisada por enzimas
bacterianas, formando o urobilinogênio.
O urobilinogênio pode ter 3
destinos: ser absorvido para os rins ou
sofrer transformações no intestino.
● nos rins, o urobilinogênio é oxidado
e se torna urobilina (cor da urina)
● No intestino ele se desenvolve em
estercobilinogênio, que será
oxidado em estercobilina (cor das
fezes)
Sabrina Carvalho Miname
● volta para o hepatócito e vai sofrer de novo o ciclo enterohepático, sendo
eliminado pela via biliar
BILIRRUBINA NA ICTERÍCIA
● conjugada: solúvel em água, permitindo a penetração em fluidos corporais - gera
graus + acentuados de icterícia; o aumento da biliverdina pode tornar a pele
esverdeada
● não conjugada: fortemente ligada a albumina, não sendo filtrada por
glomérulos, túbulos renais e não secretada na urina
Normal Patológico
Excreção
biliar
Pouca quantidade é
reexcretada do fígado na
bile e pelos rins
Reexcreção biliar de urobilinogênio, levando a uma maior
parcela eliminada na urina
Fezes Urobilinogênio e
urobilina
Diminuição ou ausência de excreção de bilirrubina na luz
intestinal (fezes + claras chamadas de acolia fecal)
Urina Traços de bilirrubina; a
urobilina é responsável
pela coloração normal
amarela do xixi
Bilirrubina indireta não é filtrada nem excretada
- uma parte se liga a albumina e outra permanece não
ligada a nada (filtrada pelos rins e eliminada em urina)
- urina de cor escura claramente alterada (colúria)
Sabrina Carvalho Miname
CARACTERES PROPEDÊUTICOS
A icterícia reflete perturbações no balanço entre a produção e o clareamento
hepático da bilirrubina, caracterizada pela coloração amarelada de pele, mucosas e
esclera. É clinicamente detectada quando ultrapassa 2-3mg/100ml (normalidade: 0,3 a 1
mg/100ml)
INÍCIO
● súbito ou agudo: pode indicar hepatite viral (A e E oral fecal, B e C sanguinea) ou
medicamentosa
● gradua: relação com cirrose, interrupção de canais biliares e hepatite crônica
● flutuante: icterícia que “vai e volta” (ver em evolução)
CAUSAS
● destruição aumentada de hemácias, com rápida liberação da bilirrubina no
sangue
○ doenças nas quais ocorre hemólise
○ septicemia
○ malária
● obstrução de ductos biliares ou lesão de células hepáticas
○ hepatite infecciosa
○ hepatopatia alcoólica ou por medicamentos
○ lesões obstrutivas das vias biliares extra hepáticas (litíase biliar por ex)
FATORES DESENCADEANTES
Doenças como hepatite infecciosa, hepatopatia alcoólica ou por medicamentos,
leptospirose, malária, dengue, septicemia, lesões obstrutivas das vias biliares etc
LOCALIZAÇÃO
A bilirrubina apresenta afinidade por tecido elástico, o que explica a maior
ocorrência de icterícia em tecidos como pele, mucosas e conjuntiva ocular, mas a
bilirrubina pode estar na urina, suor, sêmen e leite também.
● é um sinal muito comum em doenças hepáticas, mas não indica
necessariamente uma doença hepática
● pode determinar xantopsia: visão amarelada
CLASSIFICAÇÃO
● icterícia com palidez ou flavínica: bilirrubina indireta - amarelo claro
● verdinica: bilirrubina direta - verde musgo
● melânica: verde escuro (é a verdínica de longa duração)
Sabrina Carvalho Miname
● rubínica: bilirrubina direta com vasodilatação (ocorre na leptospirose) - cor
alaranjada
FISIOPATOLOGIA RESUMIDA
A icterícia reflete perturbações no balanço entre a produção e o clareamento
hepático da bilirrubina, e a coloração se deve a deposição de bilirrubina em
determinados locais - hiperbilirrubinemia.
● hiperbilirrubinemia conjugada
○ baixa excreção de bilirrubina: pode ser causada por doenças hereditárias
(como síndrome de Dubin e síndrome de Rotor) ou desordens adquiridas
(como drogas, sepse etc)
■ dubin: defeito na expressão do gene MRP2, que impede a
excreção do glicuronídeo e desenvolve icterícia
■ rotor: fígado histologicamente normal com as mesmas
características de dubin
○ obstrução biliar extra hepática: cálculo, colelitíase, coledocolitíase,
estenose ou tumor
○ multifatorial: doença hepatocelular (cirrose e hepatite), sepse, colestase,
colecistite, colangite e icterícia neonatal
● hiperbilirrubinemia não conjugada
○ maior produção de bilirrubina: eritropoiese ineficaz*, hemólise (maior
degradação da hemoglobina e aumento da não conjugada no plasma,
geralmente por doenças como anemia falciforme) ; pode ocorrer em
doenças como malária, leptospirosee eritroblastose fetal
■ na eritropoiese ineficaz o fígado consegue captar o excesso mas
não o suficiente, causando um aumento de urobilinogênio - isso
leva a uma alteração na eritropoiese (processo de maturação de
eritrócitos e hemácias na medula óssea)
■ a eritropoiese ineficaz se caracteriza quando uma parcela de
eritroblastos não conseguem completar seu desenvolvimento, às
vezes por doenças como anemia micro e macrocítica
○ diminuição da captação hepática: drogas, jejum e sepse (relação com
eritropoiese e icterícia neonatal)
○ diminuição da conjugação:
■ deficiência hereditária como síndrome de Gilbert (leve diminuição
da atividade enzimática da grucuronosiltransferase em níveis
menores que 6mg/100ml), síndrome de Crigler-Najjar e síndrome
de Lucey Driscolli
Sabrina Carvalho Miname
■ deficiência adquirida como drogas, sepse, doença hepatocelular
ou pelo leite materno ( 3 a 5 dias após o nascimento)
○ proteinúria: perda de albumina também é um modo de despertar a
bilirrubina indireta, porque não tem como se ligar a albumina se não tiver
albumina
Em pessoas negras percebe-se uma coloração amarelada na esclera pelo
acúmulo de gordura na conjuntiva, dificultando o diagnóstico da icterícia.
OBS: em hiperbilirrubinemia não conjugada há icterícia mas não há colúria e nem acolia
fecal, mas na conjugada tem icterícia e colúria (acolia fecal pode ter ou não)
● isso ocorre porque a bilirrubina indireta é lipossolúvel e apolar
TIPOS
Existem 3 tipos de icterícia.
● icterícia pré hepática ou hemolítica
○ provocada por hemólise de hemácias
○ função excretora do fígado está comprometida, mas as hemácias são
hemolisadas tão rápido que as células hepáticas não podem excretar a
bilirrubina com a mesma intensidade em que é formada
○ concentração plasmática de bilirrubina se eleva acima de níveis normais,
levando a um aumento na formação de urobilinogênio, que será
absorvido pelo sangue e depois excretado pela urina
● icterícia pós hepática ou obstrutiva
○ provocada pela obstrução de ductos biliares ou doença hepática
○ decorre de um cálculo biliar ou câncer que vão bloquear o ducto biliar
comum ou decorre de uma lesão nos hepatócitos que ocorre devido a
uma hepatite (nesse caso a bilirrubina é normal mas não passa para o
intestino)
○ devolvida ao sangue pela ruptura de canalículos hepáticos
congestionados, drenando de forma direta a bile para a linfa que deixa o
fígado; a maior parte da bilirrubina no plasma é do tipo conjugado
● icterícia hepatocelular
○ hepatocelular: provocada por defeitos de excreção e déficits funcionais,
como síndrome de Rotor (desordem hepática rara, genética e benigna),
síndrome de Dubin-Johnson (doença rara hereditária) ou adquirida
(drogas, álcool, hepatite)
Sabrina Carvalho Miname
○ canalicular: medicamentosos (esteroides), cirrose (lesão no fígado e
diminuição da atividade hepática), atresia de vias biliares, colangite
esclerosante e clangiocarcinoma
○ extra hepática: benigna (colelitíase, coledocolitíase, atresias) ou maligna
(câncer de vias biliares)
○ intrínsec: neoplasias da papila, colédoco e vesícula
○ extrínseca: neoplasias do pâncreas
● icterícia em recém nascidos
○ 60% desenvolve níveis séricos de bilirrubina superiores a 5mg %
○ é a patologia + frequente em recém nascidos
○ a icterícia no bebê é normalmente fisiológica, e ocorre porque o fígado
deles ainda não está maduro e não consegue captar albumina suficiente
para transportar bilirrubina indireta e conjugá-las
■ o aumento da bilirrubina indireta é fisiológico
■ o aumento da bilirrubina direta é patológico (colúria + icterícia)
○ é normalmente indireta e facilmente detectada no exame clínico, mas sua
quantificação depende da dosagem de bilirrubina no bebê, que pode ser
medida pelo exame de sangue convencional ou avaliação transcutânea
○ o banho de luz melhora a icterícia do bebê porque consegue alterar a
morfologia da bilirrubina indireta, fazendo com que ela fique + solúvel
■ só ajuda se for indireta!!
○ Kernicterus: complicação da icterícia neonatal que acontece devido ao
excesso de bilirrubina no sangue, o que é tóxico e aumenta o risco de
lesão no cérebro do bebê
■ isso ocorre porque a bilirrubina não conjugada é lipossolúvel e
tem afinidade pelo SNC
■ pode causar retardo ou atraso psicomotor
○ zonas de Kramer
■ 1: icterícia de cabeça e pescoço (bilirrubina total (BT) = 6mg/dl)
■ 2: icterícia até o umbigo (BT = 9 mg/dl)
■ 3: icterícia até os joelhos (BT = 12)
■ 4: icterícia até os tornozelos (BT = 15)
■ 5: icterícia até a planta dos pés (BT > 8g/dl)
Sabrina Carvalho Miname
OBS: ERITROBLASTOSE FETAL
Um bebê que nasce com eritroblastose fetal pode desenvolver anemia e
icterícia. Isso ocorre geralmente na segunda gestação, após a mãe Rh- ter gerado um
filho Rh+, devido ao contato entre a mãe e o filho no primeiro parto.
Esse contato entre os sangues faz com que a mãe desenvolva anticorpos contra
os antígenos existentes nas hemácias do Rh+. Na segunda gestação, esses anticorpos
compõem a placenta e levam a hemólise do segundo filho.
OBS: essa reação não acontece sempre
DURAÇÃO
Em recém nascidos aparece entre o 2o e 3o dias de vida e dura em média 10
dias. Em adolescentes, adultos e idosos não há dados.
EVOLUÇÃO
● icterícia fisiológica: inicia após 24h de vida
○ RN tem pico máximo (12,9) entre 3o e 5o dia de vida e resolução entre 6 a
10 dias de vida
● icterícia não fisiológica: é precoce (antes de 24h de vida) e alcança níveis de
fototerapia, aumento de bilirrubina mais que 0,5 mg/dl por hora e é prolongada,
podendo ter sinais e sintomas associados
● icterícia patológica: início precoce, elevação rápida de bilirrubina indireta e níveis
indicativos de fototerapia
● icterícia flutuante: ocorre quando o paciente relata que houve períodos de
melhora da icterícia com piora posteriormente; sugestivo de neoplasia ou cálculo
nas vias biliares
● OBS: a icterícia a longo prazo pode tornar o paciente esverdeado pela conversão
de bilirrubina em biliverdina!!
INTENSIDADE
● intensa: cálculo biliar, cirrose ou tumor (diretas)
● discreta: hemólise, baixa albumina, síndrome de Gilbert (indiretas)
● variável: cálculo, hemólise e cirrose
FENÔMENOS QUE ACOMPANHAM
Muitos sinais e sintomas podem acompanhar a icterícia, podendo variar de caso
a caso. Os principais são
● dor no hipocôndrio direito ou esquerdo
○ surda (contínua, leve, imprecisa) no hipocôndrio direito associada a febre;
suspeita de hepatite
○ cólica biliar: cálculo no hipocôndrio direito
Sabrina Carvalho Miname
○ em faixa: hipocôndrio esquerdo acompanhada de vômito; indica suspeita
de pancreatite
● prurido: coceira causada pela impregnação de sais biliares (+ comum na não
conjugada)
● astenia: fraqueza que não melhora com repouso
● febre
○ baixa sem calafrios: hepatite aguda viral e hepatite alcoólica
○ alta com calafrios: contaminação bacteriana da bile ou hepatomegalia
dolorosa
● calafrios: sensação momentânea de frio com ereção de pelos
● lipotimia: o paciente sente que está prestes a desmaiar mas não perde a
consciência
No caso de anemias hemolíticas constitucionais, um defeito no sistema imune
ataca as hemácias, podendo levar a intensificação de palidez, astenia, lipotimia e dores
osteomusculares. Na leptospirose temos febre e mialgia em panturrilhas.
FATORES DE MELHORA OU PIORA
A icterícia flutuante é uma exceção desse item, porque é caracterizada pela
icterícia inconstante.
Dos fatores de melhora existem relatos de “ chá de quebra pedra”, um
medicamento fitoterápico usado pelo próprio paciente, mas não há evidências clínicas.
O fator mais significativo de melhora é resolução da obstrução se houver e um
tratamento adequado ao caso e banho de sol em caso de hiperbilirrubinemia não
conjugada.
Dos fatores de piora a ingestão de alimentos gordurosos pode piorar a dor no
hipocôndrio direito, porque leva a movimentação da inflamação da vesícula.
DIAGNÓSTICO POR EXAME DE SANGUE
É necessário medir bilirrubina direta, indireta, enzimas hepatocelulares e
canaliculares. Os resultados ajudam a diferenciar colestasee disfunção hepatocelular.
● colestase: obstrução de fluxo biliar
○ elevação moderada de aminotransferases (< 200 U/L)
○ elevação de fosfatase alcalina (3x acima do normal)
● disfunção hepática: lesão nos hepatócitos ou na saída da bile do fígado
○ elevação significativa de aminotransferase (> 50 U/L)
○ elevação moderada de fosfatase alcalina (menos de 3x maior que o
normal)
○ OBS: nesse caso se usa os indicadores AST(aspartato) e ALT (alanina)
também, porque se tiverem muito alterados podem indicar infecção viral
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PERÍODOS DE SEMELHANÇA E DISSEMELHANÇA
● icterícia x carotenemia
○ a carotenemia é uma condição em que ocorre xantoderma (coloração
amarelada da pele) e aumento de betacaroteno no sangue, normalmente
devido ao consumo elevado de betacarotenoides (cenoura, abóbora etc)
○ na carotenemia não ocorre amarelamento da esclera
● icterícia em pessoas negras/pretas
○ negros normalmente possuem coloração amarelada da esclera pelo
acúmulo de gordura na conjuntiva, o que dificulta o diagnóstico da
icterícia
TERMOS IMPORTANTES
Definição Detalhes
Colelitíase: cálculos no interior da
vesícula biliar
● dor no hipocôndrio direito após a ingesta de alimentos
gordurosos
● pode desenvolver icterícia quando obstrui a saída da
vesícula e impede a passagem da bile, mas não é
comum por causa da anatomia
● cálculo de colesterol (50% monoidrato de colesterol)
ou pigmento (20% de colesterol)
Colecistite: inflamação aguda da
vesícula biliar
pode ser causada por obstrução dos ductos cístico e pode
causar icterícia se obstruir a passagem da vesícula
Coledocolitíase: presença de cálculo
no colédoco (ducto biliar comum)
pode causar icterícia devido a possível movimentação da
pedra, que pode obstruir ou desobstruir a passagem da bile
Colangite: infecção dos canais
biliares por bactérias após a
obstrução, já que a bile parada
favorece a proliferação de bactérias
pode causar icterícia, febre ou dor
UMA COLEDOCOLITÍASE PODE LEVAR A COLAGINTE!!!
● outros termos
○ síndrome colestática: ictericia, colúria(urina escura pq há presença de
bilirrubina direta) e acolia fecal (fezes claras porque a bilirrubina direta
não consegue chegar no intestino)
○ tríade de Charcot: dor, icterícia e febre (nem todo paciente que tem a
tríade tem colangite)
Sabrina Carvalho Miname
○ neoplasia no pâncreas, fígado é um exemplo de maligno, porque
interrompe a passagem da bilirrubina.
○ Cirrose: substituição do tecido celular, não conseguindo nem captar a
bilirrubina indireta
○ Colúria: urina com cor escura semelhante a coca-cola, devido a
quantidade de bilirrubina presente (indica que uma parte da bilirrubina
não se ligou a albumina quando deveria e por isso foi excretada na urina)
○ Acolia: fezes claras (porque a bilirrubina não chega ao intestino)
ICTERÍCIA NA ANAMNESE
● idade: pode auxiliar na etiologia
○ crianças e adultos: hepatite A
○ idosos:câncer de vias biliares
● profissão: exposição a infecções virais
● procedência/viagens: áreas endêmicas de malária, hepatite etc
● raça: negros apresentam maior incidência de anemia falciforme
● hábitos: hepatites B e C são + comuns em usuários de drogas injetáveis
● antecedentes: transfusões de sangue, histórico de hepatite
● uso de medicamentos: pode levar a lesões hepáticas
Sabrina Carvalho Miname