Baixe o app para aproveitar ainda mais
Prévia do material em texto
GLOMERULOPATIAS Objetivos: Síndrome nefrítica (GNDA, nefropatia por IgA, nefrite lúpica) e nefrótica (lesão mínima, GESF, membranosa e membranopoliferativa); 1. Definir glomerulopatias, diferenciando síndrome nefrítica da nefrótica; 2. Conhecer a epidemiologias das patologias citadas, relacionando aos seus fatores de risco; 3. Conhecer a fisiopatologia das patologias citadas, associando ao seus respectivos quadros clínicos; 4. Compreender o manejo diagnóstico das doenças citadas, relacionando com sua indicação de biópsia. 5. Conhecer o tratamento das doenças citadas, relacionando com suas complicações. GLOMERULONEFRITES PRIMÁRIAS 3ª principal causa de DRC no mundo, atrás apenas de nefropatia diabética e das lesões renais associadas à HAS; Glomerulopatias como um todo, incluindo a nefropatia diabética, são a principal causa de DRC no mundo. Glomerulopatias quando aparecem isoladamente, são classificadas como primárias e, quando associadas a doenças sistêmicas [p. ex., lúpus eritematoso sistêmico (LES), hepatites virais ou diabetes melito], secundárias. Principais consequências da agressão glomerular são: proteinúria, hematúria, cilindrúria, queda de filtração glomerular e retenção de sódio. Principais sinais e sintomas: edema, hipertensão, urina escura e uremia. Apresentações clínicas: síndrome nefrítica; síndrome nefrótica e síndromes mistas (nefríticonefrótica); hematúria macroscópica; hematúria e proteinúria assintomáticas; e glomerulopatia rapidamente progressiva. SÍNDROME NEFRÍTICA: aparecimento súbito de edema, hipertensão arterial e hematúria, micro ou macroscópica. Ex: glomerulonefrite difusa aguda pós-estreptocócica (GNDA), nefropatia por IgA, nefrite lúpica e glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP). SÍNDROME NEFRÓTICA: proteinúria maciça, com tendência a edema, hipoalbuminemia e hipercolesterolemia. Ex: doença por lesões mínimas, glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF) e nefropatia membranosa (NM). Lesões glomerulares específicas podem levar a hematúria macroscópica recorrente ou hematúria microscópica assintomática, sem estarem necessariamente acompanhadas de proteinúria relevante. As principais causas de lesões desse tipo são nefropatia por IgA e doença de membrana fina ou glomerulopatias hereditárias, como síndrome de Alport. Muitas glomerulopatias podem ser assintomáticas até fases tardias de sua evolução. Glomerulonefrites podem evoluir para insuficiência renal terminal em questão de semanas ou meses, quando isso ocorre são classificadas como glomerulonefrites rapidamente progressivas. FISIOPATOLOGIA ⇨ Proteinúria Fisiologia: proteínas de baixo peso molecular podem ser filtradas pela barreira de filtração, mas depois são reabsorvidas pelos túbulos proximais e não são identificadas nos exames de urina. Mas quando há lesão na barreira, elas podem ultrapassá-la e chegar à urina. Endotélio é uma barreira bastante permeável, já a membrana basal glomerular (MBG) tem uma rede eletronegativa que apresenta muitos poros pequenos –poros discriminantes- e poucos poros grandes –poros não discriminantes. Isso faz com que ela seja muito permeável a água e moléculas pequenas como ureia, creatinina e glicose, mas praticamente impermeável a macromoléculas como as imunoglobulinas, por exemplo. MBG é recoberta por podócitos, que são a principal barreira à passagem de proteínas, quando eles são lesados ocorre grande proteinúria. Nas glomerulopatias, tem-se demonstrado que existem perda de cargas aniônicas e aumento da densidade de poros não discriminantes da MBG (os grandes!), o que leva ao aumento da sua permeabilidade com consequente proteinúria. Naquelas glomerulonefrites em que ocorre apenas lesão de podócitos e perda de carga (lesões mínimas) as proteínas encontradas na urina são de baixo peso molecular (albumina e tranferrina) – proteinúria seletiva. Naquelas em que ocorre aumento dos poros não discriminantes, além da albumina e tranferrina podem ter proteínas de maior peso molecular como as imunoglobulinas – proteinúria não seletiva. A maior parte das glomerulonefrites é mediada pelo sistema imune, quer pela deposição de imunocomplexos circulantes, quer pela reação antígeno anticorpo in situ e isso causa ativação do sistema complemento, o que leva ao aumento da permeabilidade da MGB e resulta em proteinúria. ⇨ Hematúria No curso da agressão renal, ocorrem soluções de continuidade da MBG que, associadas ou não a reação inflamatória local + vasodilatação, possibilitam passagem de hemácias para o espaço de Bowman. A passagem se faz por diapedese e por isso as hemácias se deformam e na urina aparecem dismórficas. Codócitos e acantócitos representam os dismorfismos mais relacionados com lesão glomerular, assim como cilindros hemáticos, característicos de grandes lesões glomerulares. Lesões com ruptura da MBG como ocorre nas glomerulopatias crescênticas podem apresentar hematúria não dismórfica e cilindros hemáticos. ⇨ Retenção de sódio, edema e hipertensão Retenção do sódio se manifesta por edema e hipertensão arterial. Edema: 2 mecanismos - underfill e overflow Underfill: síndrome nefrótica. Proteinúria maciça + hipoalbuminemia = edema. Há perda de proteínas e consequente hipoalbuminemia e diminuição da pressão oncótica do plasma. Quando essa pressão diminui, leva ao extravasamento de líquido do intravascular para o interstício, formando o edema. A retração intravascular, com hipovolemia relativa, ativa sistemas de retenção de sódio como o SRAA, sistema simpático e agrava o edema, formando círculo vicioso. O paciente portador de edema secundário a esse mecanismo se apresenta com palidez cutânea e taquicardia (resultado da ativação simpática) e hipotensão postural (resultado da hipovolemia efetiva), além de hipoalbuminemia importante, frequentemente inferior a 2,5 mg/dL. Naqueles com nefropatia mas sem hipoalbuminemia importante, o edema se dá por OVERFLOW. Overflow: retenção primária de sódio pelo rim lesado. Com o sódio, há retenção de água, com aumento da volemia, aumento da pressão hidrostática intravascular e extravasamento de líquido para o interstício, com consequente aparecimento de edema. Esses pacientes podem apresentar hipertensão, edema, hipervolemia e sinais de ICC. !) Teoria underfill questionada!!! “Algumas provas disso são que menos de 50% de pacientes portadores de analbuminemia congênita apresentam edema; a volemia de pacientes com síndrome nefrótica está normal ou aumentada em 70% dos casos; a concentração intersticial de albumina nos pacientes nefróticos encontra-se em níveis semelhantes à concentração plasmática e, portanto, não existe a diferença de pressão oncótica entre o intravascular e o interstício; e, nos pacientes que apresentam remissão da síndrome nefrótica, a excreção urinária de sódio antecede o aumento da albumina plasmática.” Por esses motivos, hoje se acredita que, mesmo nos pacientes com hipoalbuminemia, sobretudo nos adultos, na maioria dos casos a origem do edema está ligada a maior retenção tubular de sódio provocada pela própria lesão renal, e não como consequência das alterações sistêmicas. ⇨ Queda da filtração glomerular Vários fatores como a retração dos podócitos (pcte com sind. Nefrótica), infiltração de neutrófilos, depósitos de imunocomplexos e proliferações endocapilares, podem ocluir as fenestrações do endotélio e diminuir a área filtrante da MBG, o que explica a queda de permeabilidade da MBG em algumas glomerulopatias. ⇨ Alterações metabólicas Aumento do catabolismo protéico: no normal, a pqn qntd de albumina filtrada é reabsorvida pelos túbulos proximais. Quando há aumento dessa filtração, ocorre aumento da reabsorção tubular e de seu catabolismo. Catabolismo + perda urinária=hipoalbuminemia. Alterações lipídicas:2 mecanismos Primeiro: hipoalbuminemia é um estímulo para o aumento da síntese proteica pelo fígado, o que leva à maior síntese de lipoproteínas de baixa densidade(LDL) e de muito baixa densidade(VLDL). LDL é carreador de colesterol e VLDL de triglicerídeo, assim ocorre hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia. Segundo: inibição da lipólise pela redução da atividade da lipase lipoproteica ou perda urinária dessa enzima, com consequente redução no catabolismo dos lipídios. Hipocalcemia: como parte do cálcio plasmático está ligada à albumina, pode-se explicar a hipocalcemia parcialmente pela queda da concentração plasmática dessa proteína. Além disso, há também queda do cálcio iônico, explicada pela perda urinária de proteínas ligadas ao metabolismo desse íon: 1,25(OH)2 colecalciferol e 24,25(OH)2 colecalciferol . Tromboses ou infecções repetidas decorrem, pelo menos parcialmente, da perda urinária de fatores antitrombóticos e de imunoglobulinas, respectivamente. Abordagem inicial do paciente com glomerulopatia Devem ser investigados aqueles com edema, hipertensão, hematúria, acompanhadas ou não de alteração da função renal. Inicia com simples exame de urina I acompanhado de creatinina sérica. Pode fazer depois quantificação da proteinúria de 24h. A ocorrência de hematúria, especialmente macroscópica, obriga a abordagem dos possíveis diagnósticos diferenciais, como doenças neoplásicas do trato urinário (renais, vesicais ou prostáticas) e litíase renal. O achado de hematúria dismórfica direciona para uma investigação glomerular. Diagnóstico morfológico é essencial para a tomada de decisões terapêuticas, mas 2 situações dispensam a biópsia renal: Síndrome nefrótica pura em crianças; o Pois principal HD é doença por lesões mínimas. Síndrome nefrítica pós-estreptocócica. o Melhora clínica espontânea em 2 semanas e tratamento apenas sintomático. Mas qualquer situação especial, como dosagem sérica de complemento normal inicial, ausência de melhora clínica nas primeiras semanas, insuficiência renal progressiva etc., torna fundamental a realização de biopsia renal. *Ver indicações de biópsia renal. Segunda parte da abordagem: clínica e laboratorial. Buscar doenças que possam evoluir com dano glomerular. Doenças a serem excluídas são LES, doenças virais (hepatites B e C, HIV), infecções subagudas e crônicas bacterianas (endocardite, infecções em shunts, sífilis, hanseníase, entre outras), doenças autoimunes não lúpus, neoplasias ginecológicas, do trato gastrintestinal e hematológicas. Complementação: sorologias para hepatites B e C, HIV, fator antinúcleo, dosagem sérica de complemento e eletroforese de proteínas séricas e urinárias. INDICAÇÕES DE BIÓPSIA RENAL Principais riscos associados à biópsia: sangramentos locais e regionais, devendo-se suspender previamente qualquer medicação que interfira na hemostasia (antiagregantes plaquetários e anticoagulantes) e realizar rotina coagulograma antes do procedimento. Antes da biópsia não se indica iniciar imunossupressão, priorizando o tratamento inespecífico*. As exceções são: síndrome nefrótica na criança e casos de glomerulonefrite rapidamente progressiva em centros onde não se realiza o procedimento. Assim inicia o tratamento desses casos com doses altas de corticosteróide e encaminha para a biópsia assim que possível. TRATAMENTO INESPECÍFICO Síndrome nefrótica em adultos; Síndrome nefrítica, com exceção das associadas a infecções; Proteinúria assintomática, com ou sem alteração de função renal; Glomerulonefrite rapidamente progressiva; Disfunção renal com proteinúria em paciente não diabético; Proteinúria nefrótica em paciente diabético sem retinopatia diabética; Proteinúria significativa em paciente lúpico; Hematúria dismórfica associada a proteinúria, hipertensão ou disfunção renal; Insuficiência renal aguda sem causa definida com duração maior que 30 dias ou evidência de doença sistêmica associada. Controle dos sintomas, a investigação de possíveis causas secundárias e o diagnóstico anatomopatológico. Controles pressórico estrito, da pressão intraglomerular, do edema, da retenção de sódio, da hiperlipidemia e das demais alterações metabólicas consequentes à lesão glomerular. PROTEINÚRIA E PRESSÃO INTRAGLOMERULAR Hipertensão intraglomerular depende do fluxo sanguíneo glomerular e da resistência que o glomérulo impõe ao fluxo. O fluxo depende da pressão arterial sistêmica e inversamente da resistência da arteríola aferente. Inicialmente deve-se buscar o controle estrito da pressão arterial sistêmica, que influencia diretamente a pressão hidrostática intraglomerular. Controle feito com: redução da ingestão de sal, medicamentos anti-hipertensivos e modificações do estilo de vida (MEV). ATENÇÃO: os diuréticos podem ser prejudiciais nos casos de síndrome nefrótica pura que cursam com hipovolemia efetiva. Seu uso indiscriminado leva à redução da volemia efetiva e da pressão de filtração glomerular, podendo resultar insuficiência renal aguda. Nos glomérulos angiotensina II induz vasoconstrição da arteríola eferente (ralo*) e das células mesangiais o que aumenta a pressão intraglomerular, então se sua síntese for inibida a pressão baixa. Sendo assim, indicam-se inibidores da enzima de conversão da angiotensina II (IECA) e os antagonistas do receptor de angiotensina II (ARA II). Outro mecanismo de diminuição da pressão intraglomerular e da proteinúria é a dieta hipoproteica, uma vez que esta promove vasoconstrição da arteríola aferente. EDEMA Tratado com diuréticos de alça. Importante associar diuréticos que atuam em outros locais do néfron, potencializando o efeito do primeiro. Pcte tem que reduzir ingestão de sódio e, muitas vezes, de líquidos também. As associações mais usadas são diuréticos de alça com tiazídicos (furosemida com hidrocloritiazida), diuréticos de alça com inibidores da aldosterona (furosemida com espironolactona) ou mesmo a associação dos três diuréticos com mecanismos de ação diferentes. Cuidado com efeitos: alterações da natremia e da perfusão renal. MENOR EFEITO DOS DIURÉTICOS NOS PCTE COM SÍNDROME NEFRÓTICA Os diuréticos são substâncias catiônicas, de pequeno peso molecular que, após atingirem a corrente sanguínea, ligam- se à albumina. No rim, eles são captados pelas células do túbulo proximal e secretados para a luz tubular, onde agirão. Na sínd. Nefrótica, devido à hipoalbuminemia, parte do diurético não se liga à albumina e vai para o interstício, diminuindo assim sua concentração plasmática. É preferível que se administre diurético em altas doses de uma única vez, comparado a pequenas doses várias vezes ao dia ou mesmo associá-lo a pequenas qntds de albumina humana. Outra medida possível para potencializar a ação dos diuréticos é adotar a posição supina. DISLIPIDEMIA Dislipidemia, com doença renal, é responsável pelos altos índices de doença coronariana em pacientes nefróticos. Risco para DCV* aumenta 5,5x nos pacientes nefróticos. Estatinas e os fibratos representam opções terapêuticas eficientes, devendo-se avaliar com periodicidade enzimas hepáticas e musculares, com o intuito de diagnosticar precocemente lesão por rabdomiólise. DCV=doença cardiovascular INSUFICIÊNCIA RENAL A piora progressiva da creatinina associada a proteinúria e hematúria sugere glomerulonefrite rapidamente progressiva, o que indica biopsia renal e tratamento de urgência. Encaminhamento precoce ao nefro!!!! Avaliar possibilidade de transplante renal. SÍNDROME NEFRÍTICA GLOMERULONEFRITE DIFUSA AGUDA PÓS-ESTREPTOCÓCICA (GNDA) EPIDEMIOLOGIA Acomete mais homens com idade entre 6-10 anos, mas pode ocorrer em qualquer idade; Corresponde a 50-90% dos casos de síndrome nefrítica na infância. QUADRO CLÍNICO Aparecimento do QC é precedido 7-21 dias por infecção estreptocócica (escarlatina, piodermite ou infecção das vias aéreas superiores); o Nem todos os estreptococos são nefritogênicos. Aqueles do grupo A de Lancefield e, mais raramente, o grupo C ou G, associam-se às lesões. Clínica bastante variável; o Pode ter lombalgia com Giordano duvidoso por causa da distensão da cápsula renal devido à inflamação glomerular. Principais clínicas: síndrome nefrítica, síndrome nefrítica rapidamente progressiva e glomerulonefrite assintomática subclínica; Assintomáticos são 4-9x mais comuns; Sinais e sintomas: o Edema de início súbito, geralmente pré-tibial e/ou bipalpebral de pqn a moderada intensidade; o Hematúria macroscópica – quando hematúria intensa pode haver disúria associada; o Hipertensão arterial; o Dor lombrar; o Casos mais raros: hipervolemia, crise hipertensiva, edema agudo de pulmão ou encefalopatia hipertensiva com convulsões; o Função renal é normal ou discretamente alterada; o Alguns podem evoluir para insuficiência renal aguda grave, oligúria ou até mesmo anúria, necessitando de terapia renal substitutiva (diálise) -> faz biópsia. DIAGNÓSTICO Identificar a presença de marcadores de infecção pregressa por estreptococos, como antiestreptolisina O, anti-hialuronidase, antiestreptoquinase. Exame de urina revela hematúria, com hemácias dismórficas, cilindros hemáticos, leucocitúria e cilindros leucocitários. A proteinúria de 24 h em 90% dos casos é menor que 3 g. Pode-se evidenciar o consumo de complemento pela diminuição de CH50 e C3 em praticamente 100% dos casos. ANATOMIA PATOLÓGICA Glomérulos grandes e hipercelulares: aumento da celularidade sobretudo decorre do acúmulo de polimorfonucleares na fase inicial da doença, evoluindo com proliferação mesangioendotelial e infiltração por células mononucleares; Nos casos que cursam com queda da filtração glomerular e deterioração da função renal, podem ser observados crescentes e/ou necrose tubular aguda associados; Na microscopia de imunofluorescência: depósitos de IgG e/ou C3 com padrão granular em alças capilares e mesângio. Depósitos de IgM e IgA são mais raros; Assim, depósitos finamente granulares de imunoglobulinas e complemento, em alças capilares e mesângio, caracterizam o padrão de “céu estrelado” comumente encontrado no início da doença; Na fase de resolução, persistem depósitos granulares de IgG e C3, com predomínio de C3 no mesângio (“padrão mesangial. ETIOPATOGENIA Apenas algumas cepas dos estreptococos são nefritogênicas e nem todos os indivíduos infectados por essas cepas desenvolvem a doença. Assim, para o aparecimento dessa nefrite, é necessário haver tanto a cepa nefritogênica quanto a resposta imune específica do paciente. Ainda não está estabelecido se a lesão renal é resultado de deposição de imunocomplexos circulantes ou da ligação de antígenos estreptocócicos ao rim com subsequente formação de imunocomplexos in situ. Mecanismos imunes envolvidos na gênese da lesão renal pós- estreptocócica: Reação imune cruzada: reação cruzada de anticorpos antiestreptococos contra componentes da própria MBG, especialmente laminina e colágeno. Autoimunidade: após a formação de IgG antiestreptococos, essa molécula sofre alterações (desialização ou ligação com proteínas dos estreptococos) que a faz ser reconhecida como antígeno. Forma-se uma IgG ou uma IgM anti-IgG. Esse imunocomplexo pode se depositar no rim e dar início à lesão glomerular. Antígenos nefritogênicos dos estrepcocos: proteínas produzidas pelos estreptococos se ligam ao glomérulo, ativando mecanismos imunes responsáveis pela lesão glomerular. Mecanismos imunes ativados incluem conversão do plasminogênio em plasmina ativa com posterior degradação da matriz extracelular por metaloproteinases, ativação da cascata do sistema complemento pela via alternativa e ativação da cascata de coagulação. Após a ativação do complemento, quimiotaxia para leucócitos, recrutamento de neutrófilos, macrófagos e linfócitos e reação inflamatória local completam a reação tecidual glomerular. HISTÓRIA NATURAL E PROGNÓSTICO Remissão dos sinais e sintomas 2-3 semanas após início do quadro. Hematúria macroscópica e proteinúria podem levar meses para desaparecer, mas o exame de urina I volta a ser normal em 1 anos. Bom prognóstico! GNDA pós-estreptocócica no passado evoluíram com maiores índices de hipertensão, DRC e alterações urinárias, em comparação à população geral. Fatores de mau prognóstico: idade avançada; presença de síndrome nefrótica; insuficiência renal ou comorbidades (diabetes, alcoolismo) na apresentação; necessidade de hospitalização; crescentes em mais de 33% dos glomérulos; e lesões inflamatórias intersticiais. TRATAMENTO Tratamento de suporte, ou seja, sintomático. É preciso diminuir a sobrecarga hidrossalina com restrição de sal da dieta e uso de diuréticos de alça. Quando o comprometimento da função renal é intenso, cursando com hipervolemia (edema agudo de pulmão e/ou convulsões), a terapia diurética deve ser intravenosa e a diálise indicada caso os diuréticos não tenham sido eficazes em promover natriurese e perda de peso. Se infecção estreptocócica estiver ativa: ATB. Casos graves que cursem com insuficiência renal aguda e necessidade de diálise devem ser avaliados cautelosamente, e a terapia com corticosteróides e/ou citostáticos pode ser indicada em casos individualizados, pois não há estudos controlados que evidenciem seu benefício. NEFROPATIA POR IgA Também chamada de nefropatia de Berger e nefropatia mesangial primária. EPIDEMIOLOGIA Brasil tem prevalência em torno de 10-15%; Idade média de diagnóstico: 20-30 anos; Incomum em <10 anos e >50 anos; Predomínio em homens; Incomum em negros. QUADRO CLÍNICO Apresentação clínica mais freq.: surtos de hematúria macroscópica associada a infecções de vias respiratórias superiores ou ao exercício físico; o Quadro de mal-estar generalizado, com dores musculares discretas, com ou sem disúria. o Episódios de hematúria podem durar de horas a dias (2-3dias) e quase sempre ocorre repetição do quadro após infecções. No seguimento, entre os surtos de hematúria macroscópica, são comuns proteinúria discreta e hematúria microscópica; Pode ocorrer insuficiência renal aguda transitória associada a episódios de hematúria macroscópica, porém de ocorrência rara. Outra forma de apresentação: síndrome hematúria miscroscópica e proteinúria assintomáticas. o Diagnóstico é feito por exames de urina, de rotina ou tardiamente, quando se apresenta com insuficiência renal crônica; o Essa forma de apresentação é + comum em pctes mais velhos. Síndrome nefrótica é rara e a hipertensão arterial é variável (10-25% dos casos). DIAGNÓSTICO Proteinúria em quase todos os pctes com níveis baixos, ao redor de 1-2g em 24h; Hematúria é característica em quase todos os casos; Dismorfismo eritrocitário +; Presença de cilindros é rara; Elevação de IgA plasmática; Biópsia de pele de antebraço: deposição de IgA, C3 e fibrina nos capilares da derme; Complemento total e frações C3 e C4 são normais; Diagnosticada pelo encontro de depósitos granulares mesangiais de IgA pela imunofluorescência. Pode estar isolada ou, mais frequentemente, associada a depósitos de IgG, IgM e C3. A IgA é sempre a imunoglobulina predominante. PROGNÓSTICO O comprometimento da função renal é muito variável, representando uma nefropatia de evolução lenta que, na maioria dos casos, pode ser considerada de bom prognóstico. 20-30% desenvolvem insuficiência renal crônica no seguimento de 20 anos. Evoluções desfavoráveis com progressão mais rápida para insuficiência renal crônica nas seguintes situações:homens; idade superior a 35 anos ao diagnóstico da doença; pacientes com síndrome nefrótica persistente; presença de glomérulos esclerosados à biopsia renal; e hematúria microscópica e proteinúria assintomáticas. Na maioria dos casos a nefropatia por IgA é primária, mas as causas secundárias mais frequentes associadas a ela são: cirrose alcoólica, doença celíaca, dermatite herpetiforme, espondilite anquilosante, hemossiderose pulmonar, colite ulcerativa, doença de Crohn, psoríase, hanseníase, micose fungoide e infecção pelo HIV. Para avaliar de modo claro e reprodutível o prognóstico da nefropatia por IgA, propôs-se a classificação de Oxford, a qual leva em conta o grau de proliferação mesangial, a presença ou não de esclerose glomerular, a presença ou não de proliferação endocapilar e a porcentagem de atrofia tubular/fibrose intersticial. ETIOPATOGENIA Portadores de nefropatia por IgA apresentam aumento dos níveis séricos dessa imunoglobulina, em razão tanto do aumento de sua síntese por linfócitos quanto da diminuição de sua depuração hepática e/ou esplênica. Outra alteração frequente é a presença de imunocomplexos circulantes. Na nefropatia por IgA, existe IgA1 polimérica com um defeito na glicosilação, o qual resulta em uma molécula com menos galactose e com potencial antigênico que estimula a formação de IgG anti-IgA. IgA alteradas têm maior facilidade de se depositar no mesângio e produzir anticorpos IgG anti-IgA1, levando à formação de imunocomplexos com posterior deposição renal. A nefropatia resulta da deposição desses imunocomplexos circulantes. TRATAMENTO Todo paciente com nefropatia por IgA, com proteinúria maior que 1 g/dia deve receber tratamento inespecífico com IECA e/ou bloqueadores dos receptores da angiotensina (ARA-II). O alvo pressórico deve ser 130/80 mmHg para pacientes com proteinúria menor que 1 g/dia e 125/75 mmHg para aqueles com proteinúria maior que 1 g/dia. Caso não se obtenha redução da proteinúria a níveis menores que 1 g/dia após 3 a 6 meses de tratamento otimizado, deve-se partir para o tratamento imunossupressor. Para pacientes com taxa de filtração glomerular superior a 50 ml/min/1,73m, utiliza-se prednisona por 6 meses. O tratamento imunossupressor para pacientes com taxa de filtração glomerular inferior a 30 ml/min/1,73 m2 deve ser realizado apenas em casos de glomerulonefrite rapidamente progressiva. NEFRITE LÚPICA Acomete entre 30-80% dos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES), mas estima-se que a prevalência real da nefropatia deve ser maior que 90%, uma vez que a biopsia renal em pacientes sem qualquer evidência clínica dessa complicação pode revelar alterações glomerulares. O diagnóstico da LES se faz pelo preenchimento de ao menos 4 de 11 critérios definidos pelo American College of Rheumatology (ACR). O envolvimento renal é definido pela presença de proteinúria persistente acima de 500 mg/dia e/ou presença de cilindros celulares no sedimento urinário, desde que outras causas de alterações na urinálise estejam afastadas (p. ex., infecções do trato urinário e efeito de drogas). Fatores de risco para a prevalência de LES e suas manifestações renais: genética e etnia, sendo a última importante para o prognóstico de gravidade da doença. PATOGÊNESE: nefropatia induzida por imunocomplexos. A formação de autoanticorpos no LES é consequência direta da hiperatividade de linfócitos B, a qual, por sua vez, poderia decorrer de distúrbios regulatórios de subpopulações de linfócitos T, da ativação autógena dos linfócitos B ou mesmo de disfunções mais complexas da imunorregulação. Ou seja, pode-se dizer que o envolvimento renal no LES se dá em sua grande maioria por meio de lesões glomerulares causadas pela deposição de imunocomplexos e que se traduzem em quatro padrões característicos: mesangial; proliferativo focal; proliferativo difuso; e membranoso. Vou falar um pouco sobre eles mais na frente. A deposição crônica de imunocomplexos circulantes assume grau de importância em certos padrões histológicos de nefrite lúpica que se apresenta por lesões mesangiais e proliferativas endocapilares. Quando os imunocomplexos são depositados eles ativam a cascata do sistema complemento e com isso ocorre: Ativação de fatores procoagulantes; Infiltração de leucócitos; Liberação de enzimas proteolíticas; Liberação de citocinas reguladoras da proliferação glomerular e da síntese de matriz extracelular. Além disso, outros autoanticorpos circulantes podem ligar-se a antígenos intrínsecos da membrana basal (p. ex., laminina) ou, ainda, a antígenos “plantados” (p. ex., histonas, IgG catiônica, DNA), contribuindo para a patogênese da lesão glomerular do LES. Tudo isso se manifesta histologicamente pelo quadro de glomerulonefrite proliferativa e clinicamente por sedimento urinário ativo, proteinúria e redução aguda da função renal. Se houver glomerulonefrite membranosa, a agressão imunológica ocorre devido á formação in situ de imunocomplexos no espaço subepitelial do capilar glomerular. Essa forma de lesão também vai ativar o sistema complemento, com a formação do complexo de ataque à membrana C5b-C9, mas não ocorre influxo de células inflamatórias, pois a membrana basal se interpõe para impedir o acesso dos mediadores celulares ao especo subepitelial, o que resulta em uma inflamação mais branda. Infiltração de células inflamatórias constitui achado histopatológico comum na nefrite lúpica. Os macrófagos/monócitos desempenham papel importante, tanto no desenvolvimento quanto na progressão das doenças renais e contribuem para a lesão renal por meio de vários mecanismos, como produção de espécies reativas de oxigênio, citocinas, como o fator de necrose tumoral-alfa (TNF-a), a interleucina-1beta (IL- 1ß) e a proteína quimiotática de monócito-1 (MCP-1). Os macrófagos produzem o fator transformador de crescimento beta (TGF-ß) e o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), além de outros fatores de crescimento e proliferação celular, que induzem a proliferação e migração de fibroblastos, neoformação de capilares sanguíneos e síntese de componentes da matriz extracelular, como fibronectina, colágeno e proteoglicanos. Um pouco sobre a classificação da nefropatia lúpica: Classe I – Glomerulonefrite mesangial mínima Aqui os glomérulos são normais à microscopia óptica, mas possuem depósitos imunes, entretanto é raro se observar essa classe porque nesses casos não se realiza biópsia renal. Classe II – Glomerulonefrite proliferativa mesangial Aqui já se têm lesões, mas elas são restritas ao mesângio. Encontramos também depósitos mesangiais de imunocomplexos e uma hipercelularidade mesangial que se manifesta pela presença de mais de 3 células em regiões do mesângio distantes do polo vascular. Classe III – Glomerulonefrite lupica focal Proliferação endocapilar em virtude de células mesangiais, endoteliais, além de neutrófilos e monócitos que podem infiltrar o glomérulo. As lesões podem ser focais ou segmentares, mas é importante frisar que a área glomerular acometida é menor que 50%. As lesões nessa classe incluem necrose fibrinoide, picnose nuclear e ruptura da membrana basal glomerular (MBG) com infiltração de neutrófilos. Classe IV – Glomerulonefrite lúpica difusa processo inflamatório que acomete mais de 50% da superfície dos capilares glomerulares, com distribuição difusa e global e tem entre as lesões além da necrose fibrinoide, infiltração de neutrófilos, depósitos subendoteliais em “alça de arame”, corpos hematoxilínicos e crescentes endoteliais. É a classe histológica mais frequentemente encontrada no LES, manifestando-se, em geral, por proteinúria em nível nefrótico, hematúria e perda de função renal. Quadro clínico: insuficiência renal rapidamente progressiva. Classe V– Glomerulonefrite lúpica membranosa depósitos imunes predominantes no espaço subepitelial do glomérulo, em geral associados à hipercelularidade mesangial, com depósitos de imunoglobulinas e complemento nessa região. Quadro clínico: síndrome nefrótica e função renal preservada, mesmo na evolução em longo prazo. Classe VI – Glomerulonefrite esclerosante avançada Caracterizada por lesões cicatriciais e esclerosantes avançadas, em mais de 90% dos glomérulos que correspondem ao quadro clínico da insuficiência renal crônica. Outras formas de envolvimento renal no LES As lesões vasculares renais do LES incluem os depósitos vasculares imunes, a vasculopatia necrosante não inflamatória, a microangiopatia trombótica e a arterite necrosante. A vasculopatia não inflamatória caracteriza-se pela necrose fibrinoide de arteríolas pré-glomerulares na nefrite lúpica ativa da classe IV. Índice de Cronicidade (IC) de 0-12, se paciente tiver acima de 5 tem pior prognóstico em termos de sobrevida renal em longo prazo. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Dependem da natureza e gravidade das lesões histológicas renais. Sinais de nefrite: manifestações iniciais da doença. Formas leves de lesões histológicas (Classes I e II): sedimento urinário inativo e proteinúria (presente em 1/3) menor que 1g ao dia, nunca atingindo níveis nefróticos. o É comum títulos elevados de anti-DNA e baixo nível de complemento sérico, mesmo sem existir comprometimento da função renal. Classe III: alterações clínicas renais são mais evidentes entre os com glomerulonefrite lúpica focal, constata-se hematúria e cilindros hemáticos em metade do grupo. Proteinúeria está sempre presente, com características nefróticas em 30% dos casos. HÁ é muito frequente e a sorologia para LES costuma estar ativa no momento da biopsia renal. Classe IV (glomerulonefrite lúpica difusa): forma mais ativa e grave. Sedimento urinário alterado e mais da metade tem síndrome nefrótica franca. Insuficiência renal moderada é comum e perda rápida de função pode atingir até 20% dos pacientes. Classe V (glomerulonefrite membranosa): síndrome nefrótica com função renal preservada. Pode haver sedimento urinário ativo e HÁ de modo inconstante. Pode estar associada à trombose da veia renal, como complicação da síndrome nefrótica e/ou por defeitos de coagulação da própria doença de base, como a ocorrência de anticorpos antifosfolipídicos. o A trombose da veia renal pode se dar sem manifestação clínica ou acompanhar-se de aumento da proteinúria, de redução da TFG ou mesmo de tromboembolismo pulmonar. Nos seguimentos de médio e longo prazo de pacientes com nefropatia lúpica é frquente a transformação de uma classe histológica para outra. Alterações mesangiais podem evoluir para lesões mais graves (classes III ou IV), situação que, quando ocorre, muda também o perfil laboratorial, que passa a se apresentar com sorologia positiva, sedimento urinário ativo, aumento da proteinúria e graus variados de disfunção renal. AVALIAÇÃO LABORATORIAL É uma doença de evolução em longo prazo e caracterizada por períodos de recidivas e remissão. É essencial a detecção precoce dos surtos de atividade renal. Uma série de testes sorológicos está sabidamente alterada na atividade lúpica: velocidade de hemossedimentação; proteína C reativa; frações de clompemento, autoanticorpos, imunocomplexos e várias citocinas. Testes com maior valor preditivo: níveis séricos do complemento total (CH50), da fração C3 e dos títulos de anti-DNA. No seguimento de pacientes em remissão, as alterações sorológicas têm grande importância prognóstica porque podem preceder por meses as demais evidências de envolvimento clínico renal. Os exames que avaliam a função renal, como creatinina sérica e depuração de creatinina endógena, são considerados indicadores pouco sensíveis das mudanças que ocorrem na filtração glomerular e, frequentemente, subestimam a gravidade das lesões. PROGNÓSTICO E TRATAMENTO Alterações renais leves (classe II): não precisam de tratamento específico, mas suporte terapêutico direcionado às manifestações extrarrenais. o Corticosteroides em doses baixas, salicilatos ou antimaláricos controlam bem os surtos de atividade sistêmica que acometem órgãos vitais. o Tomar cuidado com uso de AINEs -> risco de piora renal. Em longo prazo, pacientes com alterações urinárias leves (proteinúria < 1,0 g/dia, creatinina sérica normal) têm bom prognóstico, com sobrevida renal superior a 85% em 10 anos. Glomerulonefrite membranosa: prognóstico em longo prazo é bom. Terapêutica para classe V é controversa, mas os pctes não precisam de terapia imunossupressora agressiva. o Prednisona durante 8 semanas, com retirada progressiva de 0mg a cada 2 meses. o Caso tenha resposta irregular ou manutenção do estado nefrótico muito sintomático: ciclofodfamida na forma de pulsos IV mensais ou micofenolato mofetila. Classe III e IV (glomerulonefrites proliferativas focal e difusa): tratamento mais agressivo, corticosteróides em doses elevadas e medicações citostáticas administradas em longo prazo. o Metil-prednisolona em pulsos IV por 3 dias para reverter atividade sistêmica e renal mais graves, especialmente se tiver disfunção renal; o Corticoterapia VO com prednisona; o Administração IV de ciclofosfamida sob forma de pulsos mensais e trimestrais, em um total de 18 a 24 meses, se a atividade renal estiver bem controlada. o Fase de manutenção: medicamentos menos tóxicos, como azatioprina e o micofenolato mofetila (MMF). o Anticorpos monoclonais como o rituximabe (anti-CD20), que depleta a população de linfócitos B nos casos de nefrite lúpica refratária ou quando ocorrer intolerância aos citostáticos. Terapia adjuvante: controle da hipertensão, da obesidade e da dislipidemia e a interrupção do tabagismo. Os medicamentos inibidores da enzima conversora da angiotensina têm efeitos antiproteinúricos e antiproliferativos, admitindo-se que possam atuar como moduladores negativos da reação inflamatória e como inibidores da síntese de citocinas fibrogênicas. SÍNDROME NEFRÓTICA GLOMERULONEFRITE MEMBRANOPROLIFERATIVA (GNMP) Caracteriza-se por alteração proliferativa mesangial com inflamação da alça capilar e é secundária a outros processos sistêmicos na grande maioria dos casos, caracterizando-se pelo consumo persistente de complemento. EPIDEMIOLOGIA Acomete mais jovens (70% em <30 anos), mas pode ocorrer em qualquer faixa etária; Predominante discretamente em mulheres; Incidência vem caindo devido ao melhor controle das doenças infecciosas com as quais ela se associa (ex: hepatites virais). QUADRO CLÍNICO Síndrome nefrótica é frequente e ocorre entre 40 e 70% dos casos; cerca de 20% se apresentam com síndrome nefrítica; e sua frequência é maior em indivíduos jovens. Hematúria e proteinúria assintomática; Hipertensão arterial. Achados laboratoriais: Proteinúria em níveis nefróticos (>3,5g/24h); Sedimento urinário “ativo” com presença de hematúria microscópica ou macroscópica; Alteração da função renal representa um achado comum na GNMP, e diminuição da filtração glomerular na primeira consulta ocorre em 40 a 60% dos pacientes; IMPORTANTE: hipocomplementemia persistente, sobretudo pela queda de C3. DIAGNÓSTICO É muito comum a associação de GNMP a doenças infecciosas, sistêmicas e neoplásicas. No diagnóstico de GNMP, deve-se pesquisar as doenças que, frequentemente, se associam a essa patologia: hepatites B ou C; HIV; malária; esquistossomose; endocardite; LES; crioglobulinemia mista; síndrome de Sjögren; leucemias; e linfomas. ANATOMIA PATOLÓGICA GNMP tipo I: hipercelularidade com expansão da matriz mesangial e espessamento das alças capilares, com duplicação da MBG. Lesão é difusa, comprometendo todosos glomérulos homogeneamente. o Até 80% dos cassos associados a uma doença de natureza infecciosa, destaque para hepatite C. o Essa duplicação decorre da presença de depósitos imunes subendoteliais afastando o endotélio da membrana basal capilar; da interposição do mesângio nesse espaço, para fagocitar os depósitos; e da neoformação de uma membrana basal pelas células endoteliais e mesangiais . GNMP tipo III: padrão morfológico misto associando dados morfológicos da GNMP tipo I e glomerulonefrite membranosa. o Lesão caracteriza-se por proliferação celular e duplicação de alças capilares em virtude dos depósitos subendoteliais e da interposição mesangial, observados na GNMP tipo I, e do espessamento da MBG por depósitos subepiteliais e formação de espículas encontradas na glomerulonefrite membranosa. o Imunofluorescência: depósitos granulares difusos de C3 e de IgG e IgM nas alças capilares e no mesângio. o Deposição de imunoglobulinas, principalmente IgG e IgM, e deposição de C3 em 100% dos casos. ETIOPATOGENIA Doença por deposição de imunocomplexos circulantes. Depósitos de imunoglobulinas e complemento no espaço subendotelial e no mesângio, alterações do sistema complemento e o relato de que pacientes portadores de infecções crônicas, neoplasias e colagenoses apresentam lesão histológica semelhante representam fatores que sugerem que a GNMP poderia ser mediada pelo sistema imune, provavelmente pela deposição renal de imunocomplexos circulantes. TRATAMENTO O tratamento inespecífico deve ser realizado em todos os casos com a introdução de IECA associada a ARA-II, visando a obter proteinúria menor que 1,0 g/24 h. O alvo pressórico deverá ser menor que 130/80 mmHg. Busca por causas secundárias, pode ser concomitantemente ao início do tratamento inespecífico; ESQUEMAS PARA O TRATAMENTO ESPECÍFICO Pcte com TFG normal e proteinúria não nefrótica: o Criança e adulto: imunossupressores não indicados. Faz apenas medidas de nefroproteção. TFG normal ou próxima do normal + proteinúria nefrótica: o Crianças: corticosteróide; o Adultos: medidas de nefroproteção. Pcte com função renal alterada e proteinúria nefrótica: o Criança: corticosteróides; o Adultos: ácido acetilsalicílico e dipiridamol. Casos que se comportem como glomerulonefrite rapidamente progressiva podem ser tratados com imunossupressores, como micofenolato mofetila, ciclofosfamida ou azatioprina com corticosteroide, porém ainda não há resultados consistentes. PROGNÓSTICO Queda progressiva da função renal. Remissão completa da síndrome nefrótica se dá em 2 a 10% dos casos, e remissão parcial e transitória, em torno de um terço dos pacientes. GNMP é uma das glomerulonefrites que mais evoluem para insuficiência renal crônica. Crianças apresentam melhor prognóstico. As principais alterações que, quando presentes na primeira consulta, indicam pior prognóstico são: insuficiência renal; hipertensão arterial; síndrome nefrótica; presença de crescentes; e lesão tubulointersticial. Transplante renal A prevalência de recidiva na GNMP varia de 20 a 30% e está mais ligada a casos com gamopatias monoclonais. Nas glomerulopatias por C3, a recorrência pós-transplante é alta (70 a 100%), podendo chegar a apresentar clínica de síndrome nefrótica, comprometendo a sobrevida do enxerto, com perda de 50% em 5 anos. GLOMERULOPATIA DE LESÕES MÍNIMAS (GLM) EPIDEMIOLOGIA Causa mais comum de síndrome nefrótica em crianças; Adultos: 25% das nefropatias primárias; Crianças: predomínio no sexo masculino; Pacientes >50 anos e síndrome nefrótica secundária a lesões mínimas devem ser investigados qnt à possibilidade de doenças neoplásicas associadas. Possíveis causas de GLM secundária: Medicamentos: o AINEs; o Lítio; o Interferona; o Rifampicina; o Ampicilina; o Bifosfonado. Neoplasias: o Linfoma; o Timoma. Outras: o Infecções virais; o Esquistossomose; o LES. QUADRO CLÍNICO Clássico: síndrome nefrótica sem hipertensão arterial ou hematúria, com função renal conservada, podendo ser precedida por infecção inespecífica de vias respiratórias. Edema de instalação rápida, levando a anasarca. o Sinal de Godet positivo (cacifo) em MMII; o Edema tem localização preferencial na face, pálpebras, sacral na posição de decúbito e em posição ortostática em MMII; o Pode acompanhar ascite e derrame pleural. Quando há hipoalbuminemia prolongada, podem ser encontradas nas unhas linhas horizontais opacas e brancacentas, com alterações do relevo em sua superfície, denominadas linhas de Muehrcke (imagem abaixo). Hipertensão arterial diastólica está presente em torno de 10% das crianças e 30% dos adultos. Hipertensão sistólica é mais frequente, podendo chegar a 21% dos casos em crianças. AVALIAÇÃO LABORATORIAL Proteinúria nefrótica (>3,5g/24h para adultos e >50mg/kg/dia para crianças) e seletiva (constituída na maioria por albumina; Albumina plasmática reduzida; Hiperlipidemia; Sedimento urinário normal; Hematúria microscópica pode ocorrer em cerca de 20% dos casos, e a macroscópica praticamente exclui o diagnóstico de lesões mínimas; Cilindros gordurosos no sedimento urinário. ETIOPATOGENIA Atribui-se a proteinúria intensa observada na lesão mínima à redução da carga negativa da barreira de filtração glomerular. Na lesão mínima, a maior parte da proteinúria é seletiva, ou seja, constituída por proteínas com raio menor que 4,5 nm, sugerindo que a lesão responsável por essa patologia tenha relação com a carga negativa da barreira de filtração glomerular. Sugere-se que essa nefropatia decorra de alterações do sistema imune, principalmente da imunidade celular já que esses pacientes, frente a um estímulo ainda não determinado, produziriam linfocinas com cargas positivas, que se ligariam às cargas negativas da MBG, neutralizando-as e dando origem à proteinúria. Outra sugestão é que a resposta imunológica deficiente, levando a lesão podocitária e aumento da permeabilidade glomerular e proteinúria. A expressão de CD 80, também conhecida como B7-1, desempenha importante papel na patogênese da GLM. Proteína transmembrana presente na superfície de células B e outras células apresentadoras de antígenos, com função de coestimular as células T. CD 80 também se expressa nos podócitos, promovendo lesão da barreira de filtração e perda dos processos podálicos. A principal alteração na GLM é a perda dos processos podálicos dos podócitos. Alguns estudos têm salientado a importância dos podócitos na patogenia da doença, por meio da secreção de proteínas, como a angiopoetina-4, que promoveria redução da carga negativa da barreira de filtração glomerular. ANATOMIA PATOLÓGICA Glomérulos praticamente normais; Discreta hipercelularidade mesangial e hipertrofia de podócitos; Gotículas de lipídios e grânulos hialinos nas células dos túbulos proximais representam achados frequentes, sendo decorrentes da reabsorção de proteínas e lipoproteínas filtradas pelos glomérulos; Retração dos prolongamentos dos podócitos; Não tem depósitos de imunoglobulinas e/ou complemento; Sem alterações nos podócitos. DIAGNÓSTICO anatomopatológico se dá pela ausência de outras lesões glomerulares, sendo, portanto, um diagnóstico de exclusão. TRATAMENTO Deve-se instituir tratamento inespecífico o mais brevemente possível no curso da nefropatia. No episódio inicial de síndrome nefrótica, não estão indicados os usos de estatinas nem de IECA ou ARA-II para pacientes normotensos. Criança com síndrome nefrótica, a frequência de GLM é muito alta, tornando-se possível tratamento inicial sem biopsia com diagnóstico presuntivo. Episódio inicial deve ser tratado com prednisolona até a remissão ou, no mínimo, por 4 semanas; Para os casosde corticorresistência (não resposta após 4 semanas de tratamento), deve-se proceder à biopsia renal. Adultos: biópsia é mandatória antes do tratamento específico. Prednisona ou prednisolona por 4-16 semanas; Quando houver remissão da proteinúria, a dose deve ser reduzida gradualmente até a suspensão, em um período de 6 meses; Se contraindicação relativa aos corticosteróides: ciclofosfamida ou inibidores da calcinerina (ciclosporina ou tacrolimo), se ainda não puder esse parte para o micofenolato mofetila; O rituximabe, anticorpo monoclonal anti-CD 20, que inibe a proliferação e a diferenciação de células B, tem sido utilizado nos casos de recidivas frequentes e de corticodependência. PROGNOSTICO Remissão espontânea da síndrome nefrótica também é relatada, porém, em geral, obtém-se remissão com uso de corticosteroides ou medicações citotóxicas. 30% dos pacientes apresentam recidiva da síndrome nefrótica, que pode ser desencadeada por infecção viral. GLOMERULOESCLEROSE SEGMENTAL E FOCAL (GESF) Grupo heterogêneo de doenças, englobadas como uma única síndrome, caracterizada por proteinúria (geralmente nefrótica), retração de processos podocitários e lesões escleróticas acometendo segmentos de parte dos glomérulos. Classificação: Primária (idiopática); Genética; Secundária. EPIDEMIOLOGIA 7 a 15% das síndromes nefróticas em crianças; É a mais frequente das glomerulonefrites nos pacientes adultos submetidos à biopsia renal; Grande maioria dos casos ocorre em pacientes <5 anos, enquanto, na população adulta, ocorre antes dos 40 anos de idade. QUADRO CLÍNICO Primária: proteinúria, frequentemente levando à síndrome nefrótica e ainda pode se manifestar com hematúria, alteração da função renal e é mais comum em homens e em negros; Secundária: proteinúria não nefrótica, com alteração da função renal; Genética: síndrome nefrótica grave durante a infância ou a adolescência. ETIOPATOGENIA O insulto ao podócito parece ser o componente central no desenvolvimento da GESF. Fatores circulantes que contribuiriam para a etiopatogenia da doença. Um possível fator seria o cardiotrophin-like cytokine-1 (CLC-1), uma citocina que pode acarretar aumento da permeabilidade glomerular, com redução da expressão de nefrina nos glomérulos. Outro candidato a fator circulante para GESF primária seria o receptor solúvel de uroquinase (suPAR), mas no momento, sabe- se que seus níveis séricos são influenciados pela taxa de filtração glomerular, podem estar elevados também em casos de nefrite lúpica e nefropatia por IgA e que não são úteis para diferenciar GESF primária da secundária. Assim, são necessários mais estudos para avaliar se o suPAR desempenha papel relevante no desenvolvimento das lesões segmentares e focais e para avaliar sua especificidade em relação à GESF primária. ISSO É INCRÍVEL-> O podócito ser uma célula bem diferenciada e com baixa capacidade de regeneração ou proliferação. Mas descobriu-se que células epiteliais parietais da cápsula de Bowman podem migrar para substituir podócitos lesados. A detecção de células epiteliais parietais ativadas na cápsula de Bowman ou no tufo glomerular poderia auxiliar, então, no diagnóstico precoce de GESF. ANATOMIA PATOLÓGICA Glomérulos histologicamente normais ou com discreta hipercelularidade mesangial. Doença é segmentar e focal porque somente alguns glomérulos estão alterados (focal), com lesões apenas localizadas (segmentar). Assim, apenas em alguns glomérulos, observam-se, de maneira segmentar, aumento da matriz mesangial, hipercelularidade, colapso de alça capilar, depósitos de proteínas e aderências à cápsula de Bowman. Podócitos proliferados alinham-se em torno das lesões segmentares de esclerose e apresentam sinais de indiferenciação celular, com perda de proteínas normalmente presentes em podócitos maduros. As lesões segmentares são mais comumente observadas na periferia dos glomérulos, junto ao túbulo contornado proximal, podendo ocorrer também no polo vascular e nos casos mais avançados os glomérulos podem ficar totalmente hialinizados. À microscopia eletrônica, os glomérulos normais demonstram podócitos volumosos com retração dos processos podálicos e, em geral, com grandes vacúolos intracitoplasmáticos. Pode-se observar também podócitos desgarrados da MBG, o que leva ao colapso das alças capilares glomerulares. Nas áreas em que existem lesões segmentares, encontra-se deposição de IgM e C3, que apresentam aspecto nodular; esses depósitos são interpretados como aprisionamento de imunorreagentes em áreas cicatriciais. Como lesões do tipo esclerose glomerular podem ser consequência da evolução de praticamente todas as glomerulopatias, o achado de GESF por si só não é suficiente para firmar o diagnóstico. TRATAMENTO Primeiro: excluir principais causas de GESF secundária pra só depois iniciar tratamento imunossupressor, pois ele só está indicado para GESF primária com manifestações de síndrome nefrótica. Tratamento inicial: prednisona em alta dose por 4-16 semanas até quando for tolerado ou atingir remissão completa. Reduz uso gradualmente após a remissão por um período de 6 meses. Os inibidores da calcineurina podem ser considerados uma primeira opção para aqueles com contraindicações relativas ou intolerância a altas doses de corticosteroides, como nos casos de diabetes descontrolado, condições psiquiátricas e osteoporose grave. As recidivas devem ser tratadas da mesma maneira que a GLM nos adultos. Para os casos de GESF corticorresistentes, o KDIGO sugere utilização de ciclosporina 3 a 5 mg/kg/dia dividida em duas doses por ao menos 4 a 6 meses. Caso haja remissão parcial ou completa, o tratamento deve ser mantido por ao menos 12 meses, seguido por redução gradual da dose. Caso não possa nem corticóide, nem a ciclosporina: micofenolato mofetila e alta dose de dexametasona. PROGNÓSTICO Variável. Quanto maior a proteinúria, maior a chance de evolução para DRC terminal. Os fatores de risco para a recorrência são idade inferior a 15 anos, rápida evolução (menor que 3 anos) para DRC terminal e proliferação mesangial nos rins primitivos. NEFROPATIA MEMBRANOSA (NM) EPIDEMIOLOGIA 2ª glomerulopatia mais frequente; Mais frequente em homens; Idade média de instalação: entre 45 e 50 anos (pode ocorrer em qualquer faixa etária); Predomínio em pessoas de pele branca. ETIOLOGIA Principais doenças associadas à NM são neoplasias sólidas (trato gastrintestinal, próstata, ginecológicas, renal, pulmão), doenças autoimunes (LES, tireopatias) e infecções crônicas (sífilis, hepatite B, hanseníase, parasitoses. QUADRO CLÍNICO Doença de instalação insidiosa; Síndrome nefrótica em 70-80% dos casos + proteinúria entre 5-10g nas 24h; Pode ter proteinúria assintomática; Hematúria microscópica, especialmente em crianças; Pode ter alteração de função renal já no momento do diagnóstico; o Função renal permanece estável na maior parte dos pctes. Hipertensão arterial. PROGNÓSTICO Alto índice de remissão espontânea; Pequeno grupo evolui para insuficiência renal após 10- 20 anos; Pior prognóstico: idade mais avançada, homens, síndrome nefrótica persistente, hipertensão arterial, queda de filtração glomerular na primeira consulta e presença de lesão tubulointersticial à biopsia renal. COMPLICAÇÃO: trombofilia (embolia pulmonar ou, mais frequentemente, trombose de veia renal). ANATOMIA PATOLÓGICA Lesão é basicamente da MBG; Lesões inespecíficas tubulointersticiais podem ser encontradas nos casos mais avançados; Estágio I: fase inicial, glomérulos normais, depósitos difusos granulares de IgG e C3 em alças capilares e depósitos eletrodensos entre a MBG e os podócitos (espaço subepitelial). EstágioII: as lesões evoluem e a MBG reage aos depósitos d eimunocomplexos formando projeções de colágeno que tentam englobar os depósitos – espículas – dão aspecto de pente. Estágio III: a membrana basal engloba de maneira total os depósitos, formando um padrão pela coloração da prata de espaços claros negativos pela prata ocupados pelos depósitos e linhas pretas representando a membrana basal espessada. Estágio IV: grande parte dos depósitos já foi integrada à membrana basal e reabsorvida, aparecendo como halos claros na ultraestrutura e MBG intensamente espessada. ETIOPATOGENIA Antes, se achava que fosse consequência da deposição renal de imunocomplexos circulantes, mas hoje se sabe que é devido à formação in situ desses imunocomplexos. Quando se inoculam imunocomplexos pré-formados, estes se localizam principalmente nas regiões mesangial e subendotelial, e não na subepitelial, como ocorre na NM! Ocorre uma reação antígeno-anticorpo realizada in situ. o Inoculação de anticorpos contra determinantes antigênicos presentes nos podócitos pode provocar NM; o Outro modo: inoculação de proteínas estranhas catiônicas. Elas se fixam à MBG e como ela não é reconhecida como própria, o organismo produz anticorpos contra ela e dá origem à reação antígeno- anticorpo, com consequente glomerulonefrite. o Antígeno em 70% dos casos: o receptor de fosfolipase (PLA2R); o Anticorpo da classe IgG4 reage contra ele, desencadeando a lesão podocitária que ativa localmente o sistema complemento e dá origem à NM. DIAGNÓSTICO O anticorpo anti-PLA2R no soro pode ter várias utilidades. Sua positividade é capaz de sugerir o diagnóstico da NM em pacientes com suspeita dessa glomerulopatia, mas que não tenham condições clínicas de ser submetidos à biopsia renal. TRATAMENTO Pacientes com proteinúria persistentemente acima de 4 a 6 g/24 h, síndrome nefrótica refratária, piora progressiva da função renal ou títulos altos ou crescentes de anticorpo antiPLA2R são elegíveis para tratamento específico. Pacientes com proteinúria em níveis decrescentes, bom controle dos sinais e sintomas com tratamento inespecífico e função renal estável podem ser observados e mantidos em tratamento conservador não imunossupressor. Monoterapia com corticosteróides NÃO é eficaz. Metilprednisolona IV 1 g/dia por 3 dias seguido de 0,5 mg/kg VO por 27 dias, associado a ciclofosfamida VO na dose de 1,5 a 2,0 mg/kg por 30 dias, aumentou significativamente a frequência de remissão da síndrome nefrótica e diminuiu o ritmo de queda da filtração glomerular. Ciclosporina, tacrolimo ou rituximabe tiveram bons resultados em estudos prospectivos. Resposta da proteinúria é lenta e pode levar 6 a 12 meses para reduzir seus níveis, isso está relacionado com o fato de a MBG levar um tempo para se reestruturar, mesmo que já não exista atividade imunológica local. A resposta imunológica com redução dos níveis do anticorpo antecede a redução da proteinúria em cerca de 4 meses. Referência: Riella, Princípios da Nefrologia, 6ª Ed.
Compartilhar