Tiofeno: Propriedades e Síntese

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biotina
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zyprexa (olanzapina)
CAPÍTULO 14
Tiofeno
o tiofeno é um líquido incolor, solúvel em água, com odor semelhante ao do benzeno, com p.f. - 38 °e e p.e. 84 "C,
e é encontrado no carvão. Permanece na fração do benzeno na destilação seca do carvão e pode ser removido pe
extração com H2S04 concentrado a frio. Para detectar o tiofeno como impureza do benzeno, fazemos o seguinte teste-
uma solução de isatina (índol-z.ô-díona) em H2S04 concentrado fica azul na presença de tiofeno (a reação de indofenina
Foi observado que a reação da indofenina, originalmente atribuída ao benzeno, não ocorre quando ele é produzido pela
descarboxilação do ácido benzóico. Isto levou à descoberta do tiofeno, por Meyer, em 1882.
"'.,.
Tiofenos ocorrem em fungos e em algumas plantas superiores; por exemplo, no junipal e no fungo Daedekía juniperina:
Inúmeros tiofenos foram isolados de compositae, como o derivado 2,2' -bitienil das raízes da Ecbinops spaerocepbalus.
Tais compostos são nematocidas.
~
2,2' -bitienila
fi
~"S'CHO
HC:3 junipal
Muitas drogas são derivadas do tiofeno, como o anti-histamínico metafenileno [2~(dimetilamino)fenil(2~tienil)aminaJ e
o antiinflamatório ácido tiaprofênico e ácido (2~(5~benzoil~2~tienil))propiônico, biotina (vitamina H), ziprexa (tratamenro
da esquizofrenia), siltiofan (fungicida).
latitude (Silthiofam)
n 96H5'<..$~N~ N(CH3)2
metafenileno
M'·t,.,c,M, • .', S". ' COOMO
ácido tiaprofênico
Tiofeno 67
É freqüentemente observado que o efeito farmacológico de um grupo tienil é o mesmo de um substituinte fenil
ou benzil ou similar a esse substituinte. Este fenômeno é conhecido como comportamento bioisostérico.
Os tiofenos não são muito importantes como intermediários. São usados principalmente na síntese de cadeias
satura das de C-4 pela dessulfurização redutiva. A síntese da (±)-muscona a partir do 3-metiltiofeno serve como
exemplo.
~ 1)KCN
I(_~ 2) ~. H20 ••
S (CH2ho-Br
O
níquel-Ranet h
EtOH (CH2)d~
(::,:::)- muscona
Dessulfurizações parciais redutivas são também bem-sucedidas com 3-metoxitiofenos, reação esta utilizada para a sín-
tese de feromônios.
Os sistemas seguintes, derivados do tiofeno l,l-dióxido, são usados como reagentes para a transferência de grupos
N-protetores e para a ativação de grupos carboxilas na síntese de peptídeos.
Seu uso é ilustrado pela síntese do dipeptídeo protegido Boc-L-Ph-L-Val-OCH3,que ocorre sem racemização. O dipeptídeo
é preparado de Boc-L-fenilalanina protegida e do éster metil L-valina:
~COOH
C6H5 I
NH2
••
o~CO-)cSC6Hs I
NH
I C6HS S C6HS
COOBu-t Ól "O
A ativação da carboxila ocorre via o enol éster e, neste caso, como também na transferência do grupo N-protetor, o
zererociclo é reformado.
68 Tiofeno
SÍNTESE
Síntese de Paal
/-~
S.: - RyR11P... ,/ --+---....---..- O
X3
o método mais simples é a "sulfurização" de compostos l,4-dicarbonílicos seguida pela ciclização desidratativa aná-
loga à síntese de Paal-Knorr de furanos. Esta ciclocondensação é feita com P4SlO ou H2S e fornece tiofenos 2,5-
dissubstituídos.
Reação
Mecanismo
Ph--{)-
O O
HO,,/\.Ph\ ij
5 O
I
H
Procedimento similar para a síntese de anéis tiofênicos emprega sulfetos de fósforo:
o sulfeto de fósforo converte cetonas em tiocetonas pela troca de uma ligação dupla fósforo-enxofre com uma ligação
dupla fósforo-oxigênio:
Tiofeno 69
Outro reagente empregado nesta metodologia é o reagente de Lawesson, que converte uma carbonila em uma tiona:
Reagente
5
~/S"II~
MeO~~"S/p~_ OMe reagentedeLawesson
5
Mecanismo
••
S
/8,11
Ar-R,s- P
I
-Ar
11 +sst?
!s 5
11 5,11
Ar-P P-Ar~:k~
+
o
À
Ifl . s
~+ Ar-~\ S11+ Ar-P .•1----\\
O
A força motriz desta transformação é a formação da forte ligação dupla fósforo-oxigênio (P=O).
Síntese de Fiesselmann
Compostos 1,3-dicarbonílicos ou aldeídos l3-clorovinílicos reagem em presença de piridina com tioglicolatos ou outros
tióis, possuindo um grupo metileno reativo e formando tiofeno-2-carboxil ésteres:
R2
}-CHO +
R1~
CI
o
H~OEt
Inicialmente, ocorre uma substituição formal do átomo de cloro pela adição de Michael, via o átomo de enxofre,
seguida pela perda de HCI e formàndo, assim, o intermediário tiovinil. Finalmente, a ciclização ocorre via condensa-
ção aldólica intramolecular. Aldeídos l3-clorovinílicos são obtidos de o-metileno cetonas pela ação de DMF/POCI3 (re-
ação de Vílsrneier-Haack-Arnold),
Na reação de Vilsmeier-Haack-Arnold, a dimetilformamida (DMF) é transformada em um intermediário imínio pela
reação com oxicloreto de fósforo (POCI3).
t-BuOH,6.
t-BuOK ,.
70 Tiofeno
Formação do reagente de Vilsmeier
mistura em equilíbrio de sais de imínio
IR e H
,/ ~I
CI
+ HO reagente de Vilsmeier
+
Ro...,.(f) H
/N~ ~
o-P-CI
e
o íon irnínio pode ser capturado por um carbono nucleofílico, mas o processo de extração resulta em perda de nitro-
gênio e de cloro com a conseqüente formação do aldeído.
Em outro exemplo, empregam-se tioglicolatos como fonte do heteroátomo (S), formando o tiofeno éster:
Síntese de Hinsberg
Compostos 1,2-dicarbonílicos podem ser induzidos a ciclizar com ésteres do ácido tioglicólico sob catálise básica.
Esta síntese, largamente aplicável e de altos rendimentos, leva a ésteres tiofeno dicarboxílicos via dupla condensa-
ção aldólica com os dois grupos metilenos do sulfeto. A hidrólise e a descarboxilação dos ésteres produzem tiofeno
3,4-dissubstituídos.
Compostos 1,2-dicarbonílicos condensam de forma consecutiva com tiodiacetatos (ou tiobismetilenocetonas) e for-
mam tiofeno-2,3,4,5-substituídos.
o~
+
Síntese de Gewald
A reação de Gewald é uma reação orgânica que envolve a condensação de uma cetona (ou aldeído, quando R2 = H
com um o-cíanoéster na presença de enxofre elementar e de uma base para dar um 2-amino-tiofeno polissubstituído.
Tiofeno 71
Reação
o
R,J.. ·.·.ORa
)(~HR;s· NH~
Mecanismo
o primeiro passo é a condensação de Knoevenagel entre acetona (1) e o o-cíanoéster (2) para produzir o interme-
diário estável (3); o mecanismo da adição do enxofre elementar é desconhecido, porém acredita-se que ocorra através
do intermediário (4); posterior ciclização e tautomerização conduzem ao tiofeno desejado (6).
ON~ I!
~'ORl
RaO
R2J....•.O
)C~h -R; S NH2
() 5
REAÇÕES
o tiofeno participa em reações com reagentes eletrofílicos. As reações de adição e de abertura de anel são de pouca
importância em relação ao furano, e as reações de substituição são dominantes. Algumas reações adicionais, tais como
oxidação e dessulfurização, ocorrem devido à presença do enxofre.
Substituições eletrofílicas
Dentre as características do tiofeno, podemos citar que ele reage mais lentamente que o furano, mas mais rapidamente
que o benzeno, a reatividade da SEArdo tiofeno assemelha-se à do anisol, o mecanismo das reações é o mesmo descrito
para o furano, e a substituição é regiosseletiva para a posição a ou posições a, a'.
O tiofeno é clorado por Cl2 ou S02CI2, a bromação ocorre com Br, em ácido acético ou com NBS, as nitrações são
possíveis com HNO/HOAc a 10°C, posterior substituição produz predominantemente 2,4-dinitrotiofeno e a sulfonação
com H2S04 96% ocorre a 30°C em minutos.
HNOs/HOAc••
~CI
tC~ISO;;C12
O.··Sr2/HÓAc,. ~.S OU NBS /(sAsr
lH,só4
~S03H
t $
§, Reações de adição
72 Tiofeno
A alquilação do tiofeno freqüentemente ocorre em baixos rendimentos.
As reações mais eficientes são a formilação (Vilsmeier-Haack), que produz o tiofeno-2-carbaldeído, e a acilação com
doretos de ácidos na presença de SnCl4 que forma 2-aciltiofeno.
MeyQ
O
Metalação
o tiofeno é metalado por n-butilítio (n-BuLi) na posição a. 2-Alquiltiofenos são preparados de 2-litiotiofenos pela
alquilação com haloalcanos.
O n-BuLi ••. ~ RX •.. ~. S . ~SALi l(S~R
Aminometilação (Mannich)
A reação de Mannich requer o uso do sal de Eschenmoser para tiofenos e alquiltiofenos.
o5
CH20aq.31%
NH/CD60oC
I Sal de Eschenmoser
MetN~CH.2.1-
Sal de Mannich
M~ +N::CH2 cr
~NMe2
S
A hidrogenação do tiofeno catalisadapor paládio (Pd) produz tiolanos (tetraidrotiofenos).
Os tiofenos participam de reações de Diels-Alder, mas sua reatividade como dieno é menor que a dos furanos, Dessa
forma, as cicloadições [4+21ocorrem somente com dienófilos reativos (arinos e alquinos com substituintes elétron-atraen-
\.e~) ou sob a.\\.a.?tessà.o. Deúva.o.os o-o.lssu'ost\t\1Í.o.ossão tormados de adutos primários de Diels-A.\der com alq,uinos po~
elimin.ação 0.0 enxoire. .
aRI (2)~ R
às tiofenos participam de cidoadições [2+1] com carbenos envolvendo a ligação C-2/C-3 e também de cicloadições
[2+2] com alquinos ativados ..
Q
CH30H
E-~-E/ •. ••
Tiofeno 73
Por exemplo, o tetrametiltiofeno reage com dicianoacetileno sob catálise de AlCI3.
Jc(+
S
CN
II
CN
Com 3-aminotiofenos, que são enaminas potenciais, a cicloadição [2+2] é consideravelmente facilitada e ocorre até
abaixo de O "C. Os cicloadutos são termicamente convertidos em derivados dos ácidos 6-amino ftálicos. Isto ocorre com
abertura eletrocíclica do anel do ciclobuteno via um tiepino e a extrusão do enxofre.
o
Ó
QECsiE
5 ~
\,
",
o QN
D,. (1E c: (xE•• ••••-5 ~ E5
+
(;J
~E
E
E
A dependência do solvente nesta cicloadição é marcante. A formação do aduto [2+2] requer meio aprótíco,
enquanto, em meio prático (ex.: CH
3
0H), o tieno [2,3-b]-5,6,7,7a-tetraidro-lH-pirrolizina é formado. Como a ve-
locidade de formação do produto é a mesma em ambos os meios, é plausível que o produto primário de uma
cicloadição [2+2] seja primeiro formado. A reação procede em meio não polar e via a ílida em meio de polaridade
média.
Reações de abertura do anel
Os tiofenos não são polimerizados e nem hidrolisados por ácidos de Brónsted moderadamente concentrados.
A abertura do anel demanda reagentes especiais, como o brometo de fenilmagnésio/dicloro bis(trifenilfosfano)
níquel (Il).
Uma outra reação de abertura do anel é a dessulfurização redutiva com níquel de Raney em etanol para formar
alcanos.
O níquel de Raney adsorve hidrogênio durante sua preparação, o qual efetua a redução.
74 Tiofeno
Oxidação
Os tiofenos são oxidados com peróxidos de ácidos formando l-óxido de tiofeno, o qual pode sofrer oxidação pos-
terior, levando a l,l-dióxido de tiofeno.
Estes compostos têm tendência maior que o tiofeno a participar de reações de adição. Desta forma, na oxidação
do tiofeno com um excesso do ácido m-cloroperbenzóico, um produto bicíclico é produzido. Isto resulta de uma
cicloadição [4+2] do l-óxido de tiofeno com as ligações C-2/C-3 do l,l-dióxido de tiofeno.
2 O •• ~ //S~O
lm-cPBA O
[4+2J 1Q + O/.5"11 0/ O
O