Farmacologia do Sistema Adrenérgico

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Roteiro da aula: 
• Farmacologia do sistema adrenérgico parte 1: 
o Fármacos simpaticomiméticos: de ação direta (agonistas); de ação indireta e mista 
o Fármacos simpaticolíticos: antagonistas e receptores alfa-adrenérgicos 
Neurotransmissão adrenérgica 
• 
• 
• NE, EPI e dopamina são catecolaminas, sintetizadas a partir da tirosina 
• Neurotransmissores vão ser colocados nas vesículas 
• Bomba de prótons acidifica vesícula, e transportador joga próton para fora e neurotransmissor para dentro 
• VMAT – transportador vesicular de monoaminas 
• Na fenda sináptica, o neurotransmissor vai se ligar aos receptores da célula pós-sináptica 
• Receptores adrenérgicos: alfa 1, beta 1, alfa 2, alfa 2 (geralmente é receptor pré sináptico na membrana da célula 
pré) 
• Receptor pré sináptico alfa 2 inibe liberação de mais noradrenalina 
• Normalmente, NE e dopamina sofrem recaptação na fenda sináptica por transportadores na membrana (NET – 
transportador de NE; DAT – transportador de dopamina) 
• NE após ser recaptada pode ser degradada pela MAO (enzima) 
Receptores adrenérgicos 
• Receptores acoplados a ptn G, ativados por NE e EPI 
• 
• 
• Alfa 1: encontrado principalmente na musculatura de vasos periféricos; 
• Alfa 2: muito expresso no cérebro, onde controla a ativação simpática 
• Beta 2: bastante expresso no trato respiratório; bastante expresso na musculatura dos vasos que inervam 
musculo esquelético, e sua ativação no músculo leva a vasodilatação 
Principais efeitos mediados pelos receptores alfa e beta adrenérgicos 
• 
Fármacos agonistas adrenérgicos: SIMPATICOMIMÉTICOS 
 
Fármacos agonistas adrenérgicos ou simpaticomiméticos 
• De ação direta => ativam diretamente o receptor 
• De ação indireta => promovem aumento do agonista endógeno (NE) por i) bloquear a recaptação, ii) estimular 
a liberação e/ou iii) reduzir a degradação 
• De ação mista: ativam diretamente o receptor e também a liberação de NE 
• 
Estrutura-atividade das aminas simpaticomiméticas 
 
• Maioria dos fármacos que agem simpaticomiméticos tem estrutura semelhante a feniletilamina 
• Todas as aminas simpaticomiméticas que tiverem estrutura catecol = catecolaminas 
• Catecolaminas endógenas: NE, EPI, dopamina 
• Catecolaminas sintéticas: isoproterenol 
 
• Aminas simpaticomiméticas sem catecol 
Fármacos agonistas adrenérgicos ou simpaticomiméticos 
• De ação direta => ativam diretamente o receptor 
o Catecolaminas endógenas 
o Agonistas β 
o Agonistas ɑ 
Epinefrina 
• Catecolamina endógena 
• Hormônio produzido na medula da suprarrenal – células cromafins a produzem e a liberam no sangue 
• Ativa receptores ɑ e β-adrenérgicos (não seletiva) 
• Principais efeitos: 
o β1 => aumento de inotropismo e cronotropismo 
o ɑ1 => vasoconstrição periférica – aumenta a resistência periférica 
o β 2 => broncodilatação e vasodilatação (músculo esquelético e fígado) 
o β 2 => hiperglicemiante (↑ glicogenólise e libera glugacon) 
• Efeito da epinefrina na pressão arterial 
 
o Aumento da frequência e força = aumento do débito cardíaco 
o Pressão arterial sistólica aumenta 
o Vasodilatação dos vasos que levam sangue para músculos 
o Alfa 1: contrai vasculatura periférica; por beta 2 aumenta o diâmetro dos vasos que levam sangue para 
músculos = redução da resistência vascular 
o PAM tem pequena elevação 
• Uso terapêutico: 
o Tratamento rápido de reações alérgicas graves, incluindo choque anafilático – adrenalina inibe 
mastócito (impedindo desencadeamento da reação em cascata do mastócito) e age nos sintomas da 
alergia 
o Restaurar o ritmo cardíaco em pacientes com parada cardíaca 
o Prolongar a ação de anestésicos locais (aplicação local) – epinefrina prolonga o tempo de ação devido 
a vasoconstrição, e o anestésico demora para sair daquele local 
• Efeitos adversos: 
o Tremores, cefaleia, arritmias, hiperglicemia, hemorragia cerebral (doses altas) 
Norepinefrina 
• Principal neurotransmissor dos neurônios adrenérgicos 
• Ativa receptores ɑ e β1-adrenérgicos (não seletiva) 
• Fraca ativação de receptores β2 adrenérgicos 
• Principais efeitos: 
o β1 => aumento de inotropismo e cronotropismo** 
o ɑ1 => vasoconstrição periférica – aumenta a resistência periférica 
o **promove a ativação do reflexo vagal (abole os efeitos cronotrópicos mas mantém os inotrópicos) 
• Efeito da norepinefrina na PA 
• 
o Aumento da resistência periférica via alfa 1 
o Aumento da pressão sistólica por beta 1 
o PAM se eleva – pois débito cardíaco e resistência vascular periférica aumentam 
o Quando PAM sobe, os barorreceptores se ativam e tentam regular via reflexo vagal 
o Fibras parassimpáticas, via receptor muscarínico no coração reduzem a frequência de contração cardíaca 
para reduzir a pressão arterial 
o No coração, as fibras simpáticas inervam no sinoatrial e massa ventricular; já as parassimpáticas estão 
concentradas principalmente no nó sinoatrial 
o Logo, reflexo vagal reduz frequência cardíaca mas não reduz tanto a força, pois a força se da pela 
ativação dos receptores beta 1 na massa ventricular 
• Uso terapêutico: 
o Usada no tratamento do choque (como vasoconstritor para aumentar ou manter a pressão arterial sob 
certas condições de cuidado intensivo) 
o Usada em situação de emergência 
• Efeitos adversos: 
o Similares aos da epinefrina / hipertensão grave (por não ter oposição por receptor beta 2) 
o Necrose e descamação no local da injeção (caso ocorra extravasamento) 
Dopamina 
• Neurotransmissor no SNC e precursor da noraepinefrina e epinefrina 
• Na periferia é sintetizada nas células epiteliais do túbulo proximal 
• Age em receptores dopaminérgicos (D1) e adrenérgicos ɑ e β (dose dependente) 
• Dopamina se liga nos receptores diferentes dependendo da dose 
• Principais efeitos: 
o D1 => em concentrações baixas causa vasodilatação em leitos renais, mesentéricos e coronarianos 
(principalmente efeito renal) 
o β1 => em concentrações intermediárias possui efeito inotrópico e cronotrópico positivos 
o ɑ1 => em concentrações mais altas possui efeito vasoconstritor periférico 
• Uso terapêutico: 
o Usada no tratamento de insuficiência cardíaca, em especial no choque (sendo substituída pela NE) 
o Difícil manejo pois cada concentração ativa preferencialmente um receptor 
• Efeitos adversos: 
o Atividade simpática excessiva com superdosagem 
o Náusea, êmese, taquicardia, cefaleia, hipertensão (durante a infusão de DA) 
Fármacos agonistas adrenérgicos ou simpaticomiméticos 
• De ação direta => ativam diretamente o receptor 
o Catecolaminas endógenas 
o Agonistas β 
o Agonistas ɑ 
Isoproterenol 
• Catecolamina sintética 
• Agonista β-adrenérgico (não seletivo β1 e 2) 
• Principais efeitos: 
o β 1 => aumento de inotropismo e cronotropismo 
o β 2 => potente broncodilatação e vasodilatação periférica (músculo esquelé>co) 
• Uso terapêutico: 
o Anteriormente usado no tratamento de asma e choque (substituído). Efeitos adversos incluem cefaleia, 
arritmias, rubor 
o Substituído por drogas específicas para tratamentos mais específicos 
Dobutamina 
• Catecolamina sintética 
• Agonista β1-adrenérgico 
• Principal efeito: 
o β 1 => efeitos inotrópicos e cronotrópicos em menor grau. Não altera a resistência vascular 
periférica 
• Uso terapêutico: 
o Tratamento de curta duração da insuficiência cardíaca (AGUDA), pós cirúrgica ou pós infarto 
o Usada no momento de emergência ou controle agudo 
Agonistas seletivos β2 
• Induzem broncodilatação => Tratamento de Asma e DPOC 
• Efeitos adversos consistem de tremores por ativação β2 no músculo esquelético 
• Administração pode ser feita por inalação (aerosol) para redução dos efeitos adversos 
• Agonistas β2: 
o De ação curta – duram de ¾ horas; utilizados numa crise aguda de asma 
o De ação longa – duram 12 horas mais ou menos 
o De ação muito longa 
Salbutamol 
• Agonista β2 de açãocurta (3-4 horas) 
• Aerolin Spray 
• Alívio sintomático do broncoespasmo (crise aguda asmática) 
• Administração oral ou inalatória 
• Sua ação tocolítica (inibe as contrações da musculatura lisa uterina) “justifica” a indicação off label para inibição 
do trabalho de parto prematuro 
o Beta 2 – presente na musculatura uterina 
• Fármacos semelhantes: Levossalbutamol, Terbutalina 
• 
Fenoterol 
• Berotec 
• Agonista β2 de ação curta (3-4 horas) 
• Alívio sintomático do broncoespasmo (crise aguda asmática) 
• Não é comercializado nos EUA por associação à mortes por asma (controverso) 
• Efeitos adversos: disrritmia e efeitos cardíacos (provavelmente via β1) 
• 
Salmeterol e Formoterol 
• Agonistas β2 de ação longa (> 12 horas) 
• Salmeterol é o fármaco de escolha para asma noturna em pacientes sintomáticos 
• Efeitos adversos: aumento da frequência cardíaca, da glicose, tremores e redução de K+ plasmático 
• Não devem ser usados de maneira frequente para evitar efeitos adversos 
• SereVent 
• 
Olodaterol e Indacaterol 
• Spiolto Respimat 
• Agonistas β2 de ação muito longa – ação maior que 12 horas 
• Indicados para o tratamento de DPOC 
• Podem ser usados em associação com outros fármacos broncodilatadores (+tiotrópio) – ação em receptor 
muscarínico + adrenérgico = broncodilatação mais eficiente 
• 
Mirabegrona (Agonista seletivo β3) 
• Promove relaxamento do músculo detrusor da bexiga prevenindo o esvaziamento 
• Indicada no tratamento da bexiga hiperativa e incontinência urinária 
Fenilefrina (agonista seletivos ɑ1) 
• Induz vasoconstrição periférica => Aumento da PA 
• Indicação limitada no tratamento de hipotensão ortostática 
o Paciente ao se levantar rapidamente, por conta da gravidade, deve haver ajuste da pressão para sangue 
chegar na cabeça; ajuste comprometido – hipotensão 
• Indicação como descongestionante nasal 
o Congestão nasal se relaciona com aumento da vascularização do tecido dentro da cavidade nasal = 
inchaço que promove bloqueio mecânico da passagem de ar 
o Agonista alfa 1 faz vasoconstrição, fluxo sanguíneo para região dos cornetos diminui e há diminuição do 
inchaço 
• Resfenol, benegrip, cimegripe 
• 
• Uso crônico pode levar a hiperemia e congestão de “rebote” 
o Congestão pela retirada do medicamento 
o Pode causar vício 
Clonidina (agonista seletivos ɑ2) 
• A ativação de receptores ɑ2 adrenérgicos (pré sinápticos) leva a uma redução da liberação de noradrenalina 
• Efeito central de redução do efluxo simpático – inibe ativação do sistema nervoso simpático como um todo 
• Tem efeito anti-hipertensivo 
o Atensina – fármaco anti-hipertensivo 
• Efeitos off label: redução da diarreia em pacientes com neuropatia diabética, preparação para cessão de álcool e 
fumo, redução de ondas de calor pós menopausa 
• 
Fármacos agonistas adrenérgicos ou simpaticomiméticos 
• De ação direta => ativam diretamente o receptor 
• De ação indireta => promovem aumento do agonista endógeno (NE) por i) bloquear a receptação, 
ii) estimular a liberação e/ou iii) reduzir a degradação 
• De ação mista: ativam diretamente o receptor e também a liberação de NE 
Anfetamina 
• Age nos transportadores de NE e DA (VMAT2 e DAT) promovendo um aumento da liberação de NE e DA na 
fenda sináptica 
o Anfetamina tem semelhança estrutura com NE e DA, e ela entra pelo transportador de NE, conseguindo 
entrar dentro da vesícula sináptica 
o Quando ela entra na vesícula, NE e DA saem da vesícula, ficando acumuladas no terminal pré sináptico, e 
o transportador acaba liberando o neurotransmissor ao invés de recaptar, ficando acumulado na fenda 
sináptica 
• Aumento da PA (efeitos periféricos ɑ1 e β1) 
• Estimulante do SNC: ↑ vigília, alerta, concentração, humor, euforia e redução do apetite 
• Indicações terapêuticas: TDAH, narcolepsia e supressão do apetite 
• Efeitos adversos: anorexia, náuseas, cefaleia, palpitações, insônia, irritabilidade, psicose 
Metilfenidato 
• Estimulante leve do SNC (aumento da atenção, do foco) 
• Ritalina 
• Efeito semelhante à anfetamina 
• Potencial de abuso semelhante a anfetamina 
• Indicações terapêuticas: TDAH, narcolepsia 
• Efeitos adversos: diminuição do apetite, nervosismo, dificuldade em adormecer, náusea e boca seca 
• 
Metanfetamina e cocaína 
• Drogas de abuso estimulantes do SNC 
• Aumentam a disponibilidade de DA e NE na fenda sináptica 
• Metanfetamina tem capacidade de vício maior que anfetamina 
• 
• Metanfetamina entra na vesícula e força a saída do neurotransmissor para a fenda sináptica 
• Transportador joga dopamina para fora (função inversa) 
• Dopamina superestimula a célula 
• No cérebro há o sistema de recompensa dopaminérgico – centro de prazer: neuronios dopaminérgicos dessa 
região são muito ativados com a metanfetamina = reação exagerada; estimulação dessa região com frequência 
muda as sinapses nessa região = plasticidade naõ adaptativa – aumenta e leva potencial de dependência 
• Cocaína: bloqueia transportadores de dopamina, e a dopamina não é recaptada, ficando na fenda sináptica 
estimulando neurônio pós sináptica; 
• Cocaína tem ação em neurônios motores 
Fármacos agonistas adrenérgicos ou simpa3comimé3cos 
• De ação direta => ativam diretamente o receptor 
• De ação indireta => promovem aumento do agonista endógeno (NE) por i) bloquear a receptação, ii) estimular a 
liberação e/ou iii) reduzir a degradação 
• De ação mista: a3vam diretamente o receptor e também a liberação de NE 
Efedrina e pseudoefedrina 
• Ativam receptores ɑ e β adrenérgicos além de promover a liberação de NE 
• Efeitos semelhantes aos da epinefrina (menos potentes) 
• Longa ação (não são substratos da MAO e COMT) 
• Uso clínico da efedrina está em declínio e a pseudoefedrina é usada como descongestionante nasal 
• Pseudoefedrina => Metanfetamina 
o Pseudoefedrina pode sintetizar metanfetamina 
• Ex: claritin – tem pseudoefedrina como composto 
EXERCÍCIOS 
 
 
 
 
Fármacos antagonistas adrenérgicos: SIMPATICOLÍTICOS 
 
Efeitos da ativação dos receptores ɑ adrenérgicos com relevância na função antagonista 
• Receptores ɑ1 medeiam a contração dos músculos lisos arterial, venoso e visceral (controle dos esfíncteres) 
• ɑ1A e ɑ1D predominantes na próstata e bexiga. ɑ1B predominante nos vasos 
• Receptores ɑ2 centrais inibem o efluxo simpático e facilitam a agregação plaquetária 
Fenoxibenzamina 
• Antagonista irreversível não seletivo de receptores ɑ-adrenérgicos 
o Impede ligação do agonista – efeito máximo não é atingido 
• Indicada no tratamento do Feocromocitoma (Tumor da adrenal, das células cromafins) 
• Feocromocitoma: 
o Secretam grande quantidade de catecolaminas na circulação 
o Hipertensão episódica e grave 
o Avaliação clínica, aumento dos metabólicos da epinefrina e norepinefrina e exames de imagem 
o Indicação cirúrgica 
• Efeitos adversos: hipotensão postural, arritmias, congestão nasal, inibição da Ejaculação, náuseas e vômitos 
 
Prazozina 
• Antagonista reversível seletivo ɑ1-adrenérgicos 
• Não distingue entre ɑ1A, ɑ1B e ɑ1D 
• Efeito principal de vasodilatação em arteríolas e veias 
• Efeito terapêutico: 
o Redução da pressão arterial e tratamento de HPB (hiperplasia prostática benigna) 
• Efeito adverso: hipotensão postural 
• Farmacocinética 
o Biodisponibilidade oral de 50-70% 
o Meia vida de ~3h. Duração da resposta de 7-10 horas 
• 
Terazosina 
• Análogo estrutural da prazosina 
• Antagonista reversível seletivo ɑ1-adrenérgicos 
• Não distingue entre ɑ1A, ɑ1B e ɑ1D 
• Efeito terapêutico: 
o Redução da pressão arterial e tratamento de HPB 
• Farmacocinética 
o Biodisponibilidade oral de mais de 90% 
o Meia vida de ~12h. Duração da resposta de até 18 horas 
• 
Tansulosina 
• Antagonista reversível seletivo ɑ1-adrenérgicos 
• Maior seletividade para ɑ1A (mais presente na musculatura lisa de vísceras) 
o Alfa 1B tem mais predominância nos vasos periféricos 
o Mais eficiente para HPB 
• Efeito terapêutico: 
o Eficaz no tratamento de HPB com pouco efeito na PA 
• Farmacocinética 
o Boa absorção oral 
o Meia vida de ~5-10h. Duração da resposta de até 36 horas 
o 
Antagonistas alfa-1 e hiperplasia prostática benigna (HPB) 
 
• Ocorre proliferação das células da próstata 
• O aumento da próstata comprime a uretra e promove jato urinário fraco, polaciúria e noctúria 
• Pressão mecânica e aumento do tônus do músculo liso por receptores a1 na próstata e na bexiga 
• Antagonistas ɑ1 relaxam o músculo liso no colo da bexiga, na cápsula da próstata e na uretra e 
melhoram o fluxo urinário – menor pressão e urgência urinária reduz 
• Prazosina e terazosina induzem a apoptose das células da próstata 
Efeitos adversos dos antagonistas alfa 1 
• Os α1-bloqueadores, como prazosina e doxazosina, podem causar tontura, falta de energia, congestão nasal, 
cefaleia, sonolência e hipotensão ortostática 
• Tansulosina pode causar inibição da ejaculação e ejaculação retrógrada (pela manutenção do esfíncter da uretra 
relaxado). 
o Tansulosina relaxa esfíncter, e no momento da ejaculação há contração da vesícula seminal e sêmen é 
eliminado com força normalmente, mas com abertura do esfíncter ele pode entrar na bexiga – entrada 
de sêmen na bexiga pela diminuição do tônus do esfíncter da uretra (ejaculação retrógrada) 
• 
 
Ioimbina 
• Antagonista α2 seletivo 
• Aumenta o efluxo simpático 
• Potencia as respostas simpáticas (aumento da pressão arterial e frequência cardíaca) 
• Intensifica a atividade motora e causa tremores 
• Foi usada no tratamento da disfunção sexual masculina (desuso) 
• Atualmente não tem uso terapêutico aprovado 
Estudo de caso 
 
• Provável causa: tumor na medula da adrenal – feocromocitoma 
• Liberação de adrenalina durante exame levaram ao pico hipertensivo, sudorese.. 
• Tratamento: fenoxibenzamina inicialmente; depois levar paciente para cirurgia para retirada do tumor