Beta Bloqueadores e Serotonina

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Neurotransmissão adrenérgica 
 
• Beta-bloqueadores – antagonistas dos receptores beta 
Receptores adrenérgicos 
 
• A base dos beta bloqueadores é a capacidade de bloquear sinais beta 1 
• Sinal beta 1 – sinal no coração 
Fármacos antagonistas adrenérgicos SIMPATICOLÍTICOS 
 
 
• Primeira geração: bloqueadores beta adrenérgicos não seletivos; bloqueiam beta 1 e beta 2 
• Bloqueio de beta 2 não tem importância farmacológica 
• Segunda geração: só inibem receptores beta 1 – cardiosseletivos; não tem efeitos no pulmão 
• Terceira geração: tem capacidade de bloquear beta 1, alguns bloqueiam beta 2 e outros não, mas tem também 
mecanismos de ação adicionais que levam a redução da PA – envolve regulação de NO, receptor alfa, diminuição 
de formação de espécies reativas de O2... 
• Beta bloqueadores terminam em lol 
Antagonistas β-adrenérgicos: β bloqueadores 
• São antagonistas competitivos (reversíveis) 
• Importantes clinicamente por sua ação antagonista β1 
• Indicações gerais: Tratamento da Hipertensão arterial, insuficiência cardíaca, infarto agudo do miocárdio, 
arritmias, hipertireoidismo, glaucoma e profilaxia da enxaqueca 
• Beta 2 é expresso no trato respiratório – simpático faz broncodilatação; antagonista beta 2 faz broncoconstrição 
• Paciente asmático/ DPOC – bronconstrição é ruim 
• Ação beta 2 – efeito colateral/ adverso 
Efeitos cardiovasculares dos β bloqueadores 
• Efeitos do antagonismo β1 no coração: 
o Inotrópicos, cronotrópicos negativos e diminuem a velocidade de condução nos átrios e no nó AV 
o Situação de hemorragia por ex – sistema simpático induz liberação de renina nos rins, causando 
vasoconstrição, aumentando a pressão; vários pacientes hipertensos tem renina aumentada 
• Atividade anti-hipertensiva: 
o ↓ Renina – a partir de bloqueio do beta 1 
o β e controle de NE – bloqueio do beta = redução de NE 
o Efeitos adicionais (NO, Ca2+, K+, ativação β2, inibição ɑ1...) 
o Paciente não hipertenso – pode não ter redução da pressão ao usar beta bloqueador 
Efeitos pulmonares dos β bloqueadores 
• Os não seletivos inibem também β2 causando BRONCOCONTRIÇÃO 
• Cautela no uso em pacientes com DPOC 
• Atividade bloqueadora β1 e agonista parcial β2? Celiprolol 
• Síndrome de Ehlers-Danlos 
o Celiprololol reduz a incidência de dissecções ou rupturas arteriais 
o Síndrome Devido a alteração genética na expressão de colágeno, e a pele/ tecido conjuntivo ficam 
altamente elásticos – risco maior de dissecção e ruptura das artérias – ex dissecção de aorta 
Efeitos metabólicos dos β bloqueadores 
• Resposta simpática aumenta glicemia 
• Bloqueiam a glicogenólise e a lipólise 
• Os β-bloqueadores reduzem o aparecimento dos sintomas de hipoglicemia em diabéticos – mascara sintomas; 
• Os não seletivos, como o propranolol, aumentam LDL e triglicerídeos e reduzem HDL – problema para 
pacientes com risco de aterosclerose 
• Carvedilol tem o efeito metabólico oposto aos bloqueadores não seletivos – é capaz de regular LDL, aumentar 
HDL, não aumentando TAG 
• 
• 
• 
Propranolol 
• Antagonista competitivo. Afinidade β1=β2 (não seletivo) 
• Uso terapêutico 
o Redução da PA em indivíduos hipertensos pelo ↓DC e ↓Renina 
o Angina (diminui a demanda de O2) 
o Infarto do miocárdio (papel profilático) – diminuição da demande O2 tem papel profilático 
o Profilaxia da enxaqueca e tratam. hipertireoidismo 
• Farmacocinética: 
o Altamente lipofílico ↑ absorção por via oral 
o ↑ metabolismo de primeira passagem (F ~25%) – sangue antes de atingir a circulação sistêmica passa pelo 
fígado; se o fármaco for altamente metabolizável pelo fígado, a biodisponibilidade diminui bastante 
o Meia vida curta (4h) 
o Atenção em pacientes com insuficiência hepática – paciente metaboliza menos que o necessário/ ideal, e 
o fármaco fica mais tempo no organismo, em uma concentração mais alta, havendo acumulação do 
fármaco - acima da janela terapêutica há efeitos tóxicos, ou mais efeitos adversos; isso ocorre 
principalmente com medicamentos metabolizados no fígado; 
o É necessário fazer ajuste de dose quando paciente apresentar insuficiência hepática 
• 
Nadolol 
• Antagonista competitivo. Afinidade β1=β2 (não sele1vo) 
• Uso terapêutico 
o Semelhante ao propranolol (exceto enxaqueca) 
• Farmacocinética: 
o Hidrossolúvel e não é absorvido completamente no intestino – não chega na barreira hematoencefálica 
o Biodisponibilidade de ~35% 
o Meia vida grande (20h) mas com ações prolongadas 
o Excretado em grande parte inalterado na urina – altamente liberado na urina 
o Atenção em pacientes com insuficiência renal (ajuste de dose) – pode ocorrer acúmulo e gerar efeito 
tóxico 
• 
Timolol 
• Não seletivo beta 1/ beta 2; competitivo 
• Indicações: 
o Glaucoma de ângulo aberto (reduz a produção de humor aquoso via bloqueio β no corpo ciliar) 
o Aplicação tópica (colírio) 
o A formulação ocular pode ser absorvida provocando efeitos sistêmicos em indivíduos susceptíveis 
(asmáticos ou com insuficiência cardíaca) - pode ter efeito broncoconstritor 
Antagonista beta-1 adrenérgico e glaucoma 
• O humor aquoso é secretado pelo epitélio do corpo ciliar, vai para o espaço na frente da íris, pela rede 
trabecular e é drenado no pelo canal de Schlemm 
• A contração do músculo ciliar via agonista muscarínico (pilocarpina e carbacol) coloca tensão sobre a rede 
trabecular, abrindo seus poros e facilitando a drenagem do humor aquoso para o canal de Schlemm 
• A inibição de receptor beta-adrenérgico1 (Dmolol) reduz a produção de humor aquoso 
• Obs.: glaucoma de ângulo fechado – indicação cirúrgica 
 
Pindolol 
• Afinidade β1=β2 (não seletivo). Pequena atividade simpaticomimética intrínseca (agonista parcial) 
o Obs.: agonista parcial ativa receptor mas não faz resposta máxima 
o O agonista parcial atrapalha o pleno, pois tem eficácia baixa, agindo como se fosse um antagonista 
• Indicações: 
o Antihipertensivo em pacientes com reserva cardíaca diminuída ou propensão a bradicardia – pois esse 
medicamento não faz bradicardia tão intensa 
• Farmacocinética: 
o Quase completamente absorvido por via oral 
o Meia vida ~4h 
o Metabolismo 50% fígado e 50% excretado inalterado na urina 
 
 
 
• Segunda geração = cardiosseletivos 
Metoprolol 
• Antagonista β1 seletivo (doses 50 a 100X) 
• Menos efeitos adversos de broncoconstrição 
• Uso terapêutico: 
o Semelhante ao propranolol 
• Farmacocinética: 
o Quase completamente absorvido por via oral 
o Biodisponibilidade baixa (~40%) por metabolismo de primeira passagem 
o Metabolismo hepático por CYP2D6 (em maus metabolizadores risco 5X desenvolver ef. adversos) 
▪ Alguns medicamentos regulam a expressão de CYP 
▪ EX: Fármaco A inibe CYP que degrada fármaco B; se fármaco A aumenta a CYP, o fármaco B vai 
diminuir – pode ser que saia da faixa terapêutica; se fármaco A diminui CYP, o fármaco B pode 
aumentar – pode ultrapassar faixa terapêutica = efeitos tóxicos 
• 
Atenolol 
• Antagonista β1 seletivo 
• Menos efeitos adversos de broncoconstrição 
• Eficaz na hipertensão em associação a diurético 
• Uso terapêutico 
o Semelhante ao propranolol 
• Farmacocinética: 
o Absorção incompleta (~50%) 
o Excretado em grande parte inalterado na urina. 
o Atenção em pacientes com insuficiência renal (ajuste de dose) 
• 
Esmolol 
• Antagonista β1 seletivo de ação muito curta 
• Indicações: 
o Prevenção ou bloqueio da taquicardia de curta duração em pacientes durante cirurgias 
• Farmacocinética: 
o Meia vida de cerca de 8 min (metabolizado por esterases das hemácias). 
Bisoprolol 
• Antagonista β1 seletivo (maior seletividade que o atenolol e metoprolol) 
• Indicações: 
o Administrado com IECA e duriéticos para pacientes com insuficiência cardíaca crônica moderada a grave 
(e estável) e hipertensão 
• Farmacocinética: 
o Biodisponibilidade oral de ~90% 
o Metabolismo 50%fígado e 50% excretado inalterado na urina 
o Meia vida de 11-17h 
• 
 
• 
Beta bloqueadores de 3ª geração 
 
• NO - age de maneira parácrina e leva a vasodilatação e também é segundo mensageiro; pode regular oxidação 
de LDL, proliferação de célula de músculo liso, aglutinação plaquetária 
• ROS – espécies reativas de oxigênio – levam a lesão, dano celular; e regulando a quantidade de ROS – ação 
antioxidante que pode ser benéfico 
 
• Bloqueio ɑ1-adrenérgico (labetalol, carvedilol, bucindolol, bevantolol, nipradolol) 
• Aumento de NO (celiprolol, nebivolol,carteolol, nipradolol) 
• β2 agonista (celiprolol, carteolol, bopindolol) 
• Bloqueio da entrada de Ca2+ (carvedilol, betaxolol, bevantolol) 
• Abertura de canais de K+ (tilisolol) 
• Ação antioxidante (carvedilol) 
Labetalol 
• Antagonista β e ɑ1 (10:1) 
• 2 pares de isômeros quirais – 2 carbonos quirais; gera 4 isômeros; 2 não tem atividade, 1 tem atividade 
antagonista beta e outro tem atividade antagonista alfa 1; tem mais atividade beta (afinidade maior) que alfa 1 
• Indicações: 
o Hipertensão e emergências hipertensivas 
• Farmacocinética: 
o Administração oral ou intravenosa 
o Meia vida ~8h 
Carvedilol 
• Antagonista β e ɑ1 
• Efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios 
• Inibe o remodelamento do músculo vascular (bom uso na Insuficiência Cardíaca Crônica) 
• Indicações: 
o Hipertensão e emergências hipertensivas 
• Farmacocinética: 
o Meia vida ~6- 8h 
o Metabolizado no fígado 
• 
Nebivolol 
• Antagonista seletivo β1 
• Longa ação vasodilatadora via óxido nítrico 
• Indicações: 
o Hipertensão e insuficiência cardíaca 
• Farmacocinética: 
o Meia vida até 12h 
o Excreção biliar (eliminação fecal) e renal 
• 
Indicações dos beta-bloqueadores 
• Hipertensão Arterial Sistêmica 
• Infarto agudo do Miocárdio (diminui a demanda por O2) 
• Infarto agudo do Miocárdio (metoprolol, carvedilol, nevibolol e bisoprolol reduzem o remodelamento) 
• Arritmias (aumenta o período refratário do nó AV) 
• Dissecção aórtica – evita ruptura ao reduzir o DC, ejeção do sangue com alta pressão 
 
• Glaucoma (timolol) – reduz pressão através da diminuição da produção de humor aquoso 
• Hipertireoidismo (β bloqueadores reduzem o aumento da descarga simpática) – principalmente efeitos cardíacos 
• Prevenção da enxaqueca – redução da comunicação tálamo cortical, e a informação de dor é diminuída; não 
inibe crise aguda 
• Ansiedade de performance (off label) diminuição da manifestação somática de ansiedade – diminui taquicardia; 
pode reduzir emoção/ ansiedade 
• Hemangioma infantil – tumor benigno vascular; beta bloqueadores podem reduzir os hemangiomas 
Efeitos adversos 
• Cardiovasculares: bradiarritmias, extremidades frias, fenômeno de Raynaud 
• Piora na função pulmonar em pacientes asmáticos e com DPOC 
• Aumento da sensibilidade quando o medicamento é suspenso abruptamente 
o Aumento do número de receptores = aumento de sensibilidade 
o Quando um neurônio que libera NE, e faz-se uso crônico de betabloqueador – aumenta o número de 
receptores = supersensível; deve reduzir aos poucos, para a célula reduzir sua sensibilidade ao ligante; 
• Distúrbios do sono e depressão 
• Alterações metabólicas (mascara sintomas de hipoglicemia) 
 
 
• Propranolol é um fármaco não seletivo, logo, o efeito no beta 2 causa broncoconstrição, favorecendo o quadro 
de asma 
• Verapamil é um inibidor de canal de cálcio, categoria de anti-hipertensivo. Ele reduz a contração muscular 
(músculo cardíaco/ liso), reduzindo a pressão arterial por ação direta na musculatura de diminuição de cálcio 
• 
• 
• 
Farmacologia da Serotonina (5-HT) 
• Sintetizada a partir do aminoácido essencial triptofano 
• Triptofano hidroxilase gera composto intermediário, e 5-hidroxitriptofano descarboxilase forma a serotonina 
• É encontrada em: 
o Neurônios do SNC – farmacologia da serotonina envolve muito o SNC 
o Células cromafins e neurônios do TGI – 90% do conteúdo de serotonina está no TGI 
o Plaquetas (acumulada por transportadores) – plaquetas não produzem serotonina 
• 
Serotonina (5-HT) no SN 
• Sintetizada a partir do aminoácido essencial triptofano 
• Armazenada em vesículas (VMAT2) 
• Liberada na fenda sob estímulo 
• Recaptada por transportadores (SERT) 
• Pode ser degradada pela MAO 
• 
• Triptofano entra na célula por transportador de aminoácido, é convertido em serotonina; a serotonina é 
armazenada numa vesícula, (o transportador VMAT coloca a serotonina na vesícula); quando chega um potencial 
de ação, a serotonina vai ser liberada na fenda sináptica, e vai ser recaptada principalmente, por um 
transportador específico de serotonina (SERT) 
Receptores de serotonina 
 
Ações da Serotonina (5-HT) 
• Projeções serotoninérgicas estão presentes por todo o cérebro 
• SNC 
o Precursor para a síntese de melatonina na glândula pineal 
o É um neurotransmissor expresso em neurônios do núcleo da rafe 
o Sono e vigília 
o Cognição, humor, dor 
o Apetite e obesidade (lorcaserina) – reduz apetite 
o Reflexo de vômito 
o 5HT3 – nas terminações vagais quimioceptoras promovem reflexo no 
• Plaquetas: 
o Agregação plaquetária (5-HT2) 
• Sistema cardiovascular: 
o Contração do músculo liso vascular (via 5-HT2) 
o Bradicardia (reflexa) via 5HT3 nas terminações quimioceptoras vagais – serotonina age nos 
quimiorreceptores do nervo vago 
• Trato gastrointestinal: 
o Estimula a contração do músculo liso aumentando o tônus e a peristalse (via 5-HT2 e talvez 5-HT1a e 
HT7) – aumenta esvaziamento gástrico; se deve a ação direta da serotonina e através da liberação de 
acetilcolina 
o Efeito pró cinético 5-HT4 via liberação de acetilcolina – pró movimento 
Uso clínico dos fármacos com atividade do Sistema Serotoninérgico 
 
Agonistas 5HT1B/5HT1D e enxaqueca 
• Enxaqueca “clássica”: aura de duração variável (náuseas, vômitos, alterações visuais e até de fala, sensibilidade a 
luz, a sons). Seguida de cefaleia normalmente de início unilateral, latejante intensa 
• Enxaqueca “comum” carece da fase de aura, porém a cefaleia é semelhante 
• Triptanas controlam crise aguda de enxaqueca 
 
• A hipótese inflamatória da enxaqueca envolve a distribuição do nervo trigêmeo para as artérias intracranianas 
• Nervo trigêmeo libera neurotransmissores peptídicos, em particular o peptídeo relacionado com o gene da 
calcitonina, um vasodilatador extremamente poderoso – vasodilatando artérias intracranianas 
• O vaso dilata e ocorre o extravasamento de plasma ou de proteínas plasmáticas no espaço perivascular e 
ativação de terminações de dor na dura-máter 
 
• Essa classe de fármacos se chama triptaminas 
• Triptanas: naratriptano (Naramig), rizatriptano (Maxalt), sumatriptana (Imigran) e zolmitriptano (Zomig) 
• Ativam 5HT1B/5HT1D. Primeira linha para o tratamento agudo da enxaqueca 
• A ativação de receptores pré sinápticos 5HT1 (do nervo vago) inibe a liberação dos peptídeos vasoativos e/ou 
efeito vasoconstritor nos vasos intracranianos 
o No próprio músculo liso vascular, há presença dos receptores de serotonina, e quando o agonista se 
liga, leva a vasoconstrição 
• 
Alcaloides do Ergot 
• Nas gramíneas, nas plantações de trigo, existe um fungo chamado esporão de centeio, que produz produtos 
alcaloides que tem atividade em receptores serotoninérgicos 
• Alcalóides do esporão do centeio (fungo Claviceps purpurea) também ativam receptores 5HT 
• Ergotamina 
o Agonista parcial misto 5HT2 e adrenérgicos 
o Contração do músculo liso com vasoconstrição 
o Indicação: Enxaqueca 
• Ergometrina 
o Agonista parcial misto 5HT2 e adrenérgicos 
o Contração do músculo liso uterino 
o Indicação: Sangramento pós-parto 
• LSD 
o Composto psicodélico – efeitos psicoativos - alteração de percepção visual, humor, sensação maior de 
bem estar, dissolução do ego 
o Não tem grande atividade vasoconstritorao Composto estudado para tentar avaliar se teriam atividade terapêutica ou se a partir deles é possível 
chegar a um composto com atividade terapêutica – usados na depressão 
Agonistas 5HT 
• Buspirona, ipsapirona 
o Agonista parcial 5HT1a (também liga em receptores D2) 
o Tratamento da ansiedade 
o Início do efeito é lento 
• Bromoprida, cisaprida, metoclopramida 
o Agonistas 5HT4 
o Indicações: Refluxo gastroesofágico; Náuseas e vômitos de origem central e periférica 
o Aumento da motilidade do TGI 
o Aceleram o esvaziamento gástrico 
• 
Antagonistas 5HT 
• Risperidona, mirtazapina, tradozona 
o Antagonistas 5HT2a e 2C 
o LSD é potente agonista 5HT2a 
o Tratamento da depressão; risperidona no transtorno de ansiedade, mania ou esquizofrenia 
o Podem ter efeito sedativo (via bloqueio de receptor H1 de histamina) 
o Efeitos adversos: aumento de peso, sonolência (mirtazapina), priapismo (trazodona) 
Uso clínico dos fármacos com atividade do Sistema Serotoninérgico 
 
Inibidores de receptação de 5HT – ação indireta 
• Citalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina 
o Inibem seletivamente a recaptação de serotonina por SERT, aumentando sua disponibilidade na fenda 
o Indicados para o tratamento de depressão maior, ansiedade, pânico, fobia social, TEPT 
o Efeitos adversos: insônia, irritabilidade, ansiedade, disfunções sexuais. 
o Antidepressivos tricíclicos (imipramina) e inibidores de receptação de serotonina e NE (venlafaxina) 
também aumentam 5HT na fenda e tem propriedades antidepressivas