RESUMO GLICOCORTICOIDES

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GLICOCORTICOIDES
· A glândula suprarrenal é composta pela medula (secreta catecolaminas) e córtex (secreta os esteroides da suprarrenal). O córtex é composto por 3 zonas concêntricas: a zona glomerulosa, que produz os mineralocorticoides, a zona fasciculada, que produz os glicocorticoides, e a zona reticular (da mais externa a mais interna).
· A glândula também secreta alguns esteroides sexuais (principalmente andrógenos).
· Hormônios derivados do colesterol.
· MINERALOCORTICOIDES: regulam o balanço hídrico e eletrolítico. Principal: ALDOSTERONA.
· GLICOCORTICOIDES: ações difusas no metabolismo intermediário, afetando o metabolismo de carboidratos, de proteínas e de lipídeos, além de possuírem efeito regulatório sobre os mecanismos de defesa do organismo. Principal: CORTISOL (hidrocortisona)/ corticosterona (em roedores). Alguns têm efeito significativo no balanço hidroeletrolítico. Mais usados em função de suas ações imunossupressoras e anti-inflamatórias. Já se conseguiu separar as ações dos glicocorticoides dos mineralocorticoides em compostos sintéticos, mas não é possível evitar seus efeitos colaterais (ações além das anti-inflamatórias).
· SÍNTESE E LIBERAÇÃO
· CORTISOL: a estimulação da produção deste hormônio está relacionada a diversos fatores, são estes: sono, estresse, hipoglicemia, emoções e frio.
· São sintetizados sob influência do ACTH (hormônio adrenocorticotrófico), um hormônio adeno-hipofisário, e liberados de forma pulsátil na corrente sanguínea. Existe um ritmo circadiano para sua secreção, com a concentração sanguínea sendo maior durante a manhã e gradualmente se reduzindo ao longo do dia, atingindo o ponto mais baixo à noite. A secreção do próprio ACTH é regulada pelo CRF (fator de liberação da corticotrofina) liberado pelo hipotálamo, e pela vasopressina (ADH). A liberação tanto de ACTH quanto de CRF é inibida pelo consequente aumento das concentrações sanguíneas de glicocorticoides.
· A conversão inicial do colesterol na pregnenolona é a etapa que limita a velocidade do processo, sendo regulada pelo ACTH. A metiporona impede a formação do cortisol e da corticosterona (inibe a 11β-hidroxi.). Ocorre, então, aumento significativo de ACTH no sangue. Então esta pode ser usada para avaliar a produção de ACTH e também para tratar a Síndrome de Cushing (produção em excesso dos corticosteroides). O trilostano (também usado na Síndrome de Cushing e no hipoaldosteronismo primário) bloqueia uma enzima anterior na via (3β-desidrogenase). A aminoglutetimida inibe a etapa inicial da via biossintética e tem o mesmo efeito global que a metirapona (conversão do colesterol em pregnenolona). O cetoconazol usado em doses elevadas também inibe a esteroidogênese.
· MECANISMO DE AÇÃO
· Interação dos fármacos com receptores específicos para glicocorticoides, pertencentes superfamília dos receptores nucleares. Essa também inclui os receptores para os mineralocorticoides, esteroides sexuais, hormônios tireoidianos, vitamina D3 e ácido retinoico.
· Além do controle da expressão gênica, o próprio ligante do receptor, na forma monomérica ou dimérica, pode ativar efeitos transducionais importantes, enquanto ainda estão no compartimento citosólico. Um desses efeitos citosólicos é a liberação da anexina-1 (lipocortina), que possui efeitos inibitórios potentes sobre a movimentação dos leucócitos (“ação não genômica mediada por receptor”).
· Receptores GRα GRβ = se ligam ao NF-KB (receptor que expressa citocinas pró-inflamatórias), impedindo sua ação.
· Repressão ou indução de genes.
· Efeitos não-genômicos = β.
· Também está envolvida a inibição indireta da fosfolipase A2 (decorrente da elevação da lipocortina mediada por esteroide), que bloqueia a liberação de ácido araquidônico - o precursor das prostaglandinas e dos leucotrienos - dos fosfolipídeos ligados à membrana. A síntese de cicloxigenase-2 nas células inflamatórias é reduzida adicionalmente, por inibição de sua transcrição. 
· AÇÕES FISIOFARMACOLÓGICAS
· Efeitos metabólicos e sistêmicos gerais:
· Os principais ocorrem no metabolismo de carboidratos e proteínas. 
· Causam tanto redução da captura e utilização da glicose, quanto aumento da gliconeogênese = hiperglicemia. Ocorre aumento concomitante do armazenamento de glicogênio, que pode ser resultado da secreção de insulina aumentada devido à hiperglicemia. Inibem a captação de glicose pelos músculos.
· Há síntese reduzida de proteínas e aumento da quebra de proteínas, particularmente no músculo, podendo levar à atrofia do mesmo = Balanço negativo. Aumentam a síntese de enzimas específicas: AST, ALT, G-6-Pase. Aumenta o catabolismo proteico também na epiderme e no conjuntivo. 
· Exercem efeito permissivo na resposta lipolítica dependente de AMPc às catecolaminas e a outros hormônios. Esses levam à ativação da lipase através da quinase dependente de AMPc, cuja síntese requer presença de glicocorticoides = aumenta a lipólise: liberação de ácidos graxos e glicerol. Em alguns tecidos, tem ação lipogênica. A administração de glicocorticoides por grande período de tempo resulta da redistribuição de gordura no corpo = Síndrome de Cushing.
· Tendem a produzir balanço negativo de Ca2+ no TGI e aumentam sua secreção nos rins. Esse processo pode contribuir para a osteoporose = aumenta a ação dos osteoclastos; diminui a ação dos osteoblastos; aumento do paratormônio.
· Em concentrações não fisiológicas tem ações de mineralocorticoides (retenção de Na+ e perda de K+).
· Efeitos de retroalimentação negativa na adeno-hipófise e no hipotálamo:
· A administração de glicocorticoides exógenos diminui a secreção de CRF e ACTH, inibindo a secreção de glicocorticoides endógenos e, potencialmente, levando à atrofia do córtex da adrenal.
· Efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores:
· Inibem tanto manifestações precoces quanto tardias da inflamação (aguda ou crônica).
· Revertem praticamente todos os tipos de reações inflamatórias causadas por patógenos invasores, por estímulos físicos ou químicos, ou por respostas imunes desencadeadas inadequadamente, como ocorre na hipersensibilidade ou na doença autoimune.
· Quando usadas profilaticamente para inibir a rejeição de enxertos, inibem o início e a geração da resposta imune montada contra o novo invasor.
· 
· Ações sobre as células inflamatórias:
· Diminuição do número de linfócitos B e T, monócitos e eosinófilos;
· Indução da apoptose; 
· Diminuição da liberação de histamina;
· Inibição a ação da APC (célula apresentadora de antígeno).
· Ações nos mediadores da resposta imune:
IMUNOSSUPRESSÃO
· Efeitos sobre os eventos vasculares:
· Vasodilatação reduzida = diminuição da exsudação de líquidos. 
· Ação hematológica: lise de linfócitos circulantes.
· Ação anti-inflamatória: inibem o fluxo de leucócitos PMN.
· Ação anti-alérgica: impedem a liberação de histamina.
· Ação secretória: aumentam a secreção de HCl e pepsinogênio.
· USOS CLÍNICOS
· Terapia de reposição em pacientes com insuficiência adrenal (doença de Addison).
· Tratamento anti-inflamatório/imunossupressor:
· Asma (por inalação ou, nos casos graves, via sistêmica).
· Via tópica, em condições inflamatórias da pele, olhos, orelha ou nariz (ex. eczema, conjuntivite alérgica ou rinite).
· Estados de hipersensibilidade (ex. reações alérgicas graves).
· Doenças com componentes autoimunes e inflamatórios (ex. artrite reumatoide e outras doenças do tec. Conjuntivo, doenças inflamatórias intestinais, algumas formas de anemia hemolítica, púrpura trombocitopênica idiopática).
· Prevenção da doença do enxerto versus hospedeiro após transplante de órgãos ou medula óssea.
· Em doenças neoplásicas:
· Em combinação com agentes citotóxicos no tratamento de doenças malignas específicas (ex. doença de Hodgkin, leucemia linfocítica aguda).
· Redução do edema cerebral em pacientes com tumores cerebrais mestastáticos ou primários (dexametasona).
· Outras: choque; hipercalcemia.
· EFEITOS COLATERAIS
· Com doses elevadas ou administração prolongada.
· Supressão da resposta a infecções ou lesões: infecções oportunistas(ex. sapinho/candidíase frequentemente ocorre).
· Síndrome de Cushing.
· Osteoporose: regulação do metabolismo de cálcio e fosfato e efeitos na produção e degradação de colágeno.
· Hiperglicemia (pode transformar-se em diabetes).
· Desgaste e fraqueza muscular.
· Em crianças, ocorre a inibição do crescimento (tratamento por mais 6 meses).
· Efeitos sobre o SNC: euforia, depressão e psicose.
· Outros: glaucoma, aumento da pressão intracraniana e aumento da incidência de catarata.
· A retirada abrupta após terapia prolongada pode resultar em insuficiência aguda da suprarrenal (supressão da capacidade de sintetizar corticosteroides) = retirada em estágios = recuperação da função normal em 2-18 meses.
· Hipotensão e choque; desidratação; náusea e vômito; fraqueza e apatia; confusão mental; hipertermia; taquicardia; anorexia; hipoglicemia; desorientação. 
SÍNDROME DE CUSHING
· ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
· Quando é necessária terapia prolongada, a utilização em dias alternados pode reduzir a supressão do eixo HPA ou outros efeitos adversos.
· São moléculas lipofílicas pequenas.
· São transportados no plasma ligados à globulina de ligação de corticosteroides (CBG) – 77% - e à albumina. A última tem afinidade menor pela hidrocortisona.
· A dexametasona pode ser utilizada para avaliar a função do eixo HPA.
· PRINCIPAIS GC NO MERCADO: prednisolona (ação curta a média); betametasona (ação prolongada); dexametasona (ação prolongada). Vias de administração: VO, parenteral, oftálmica, inalatória e tópica.
· CONSIDERAÇÕES A SEREM FEITAS ANTES DE INICIAR A CORTICOTERAPIA
· Qual a gravidade da doença de base?
· Para quanto tempo está previsto o tratamento?
· Qual a preparação do GC a ser empregada?
· Qual a dose terapêutica mínima efetiva?
· Existe predisposição para efeitos colaterais?
· Há como associar outras drogas, visando reduzir a dose do GC e efeitos indesejáveis?
· O esquema pode ser usado em dias alternados? 
· MINERALOCORTICOIDES
· Aldosterona: aumenta reabsorção de Na+ nos rins, enquanto aumenta a elimina de K+ e de H+.
· Síndrome de Conn: secreção excessiva de mineralocorticoide, com retenção importante de sal e água = aumento do LEC, hipocalcemia, alcalose e HÁ.
· Síndrome de Addison: secreção reduzida = queda acentuada do LEC e hipercalemia.
· Regulação da síntese e liberação da aldosterona: depende da composição eletrolítica do plasma e do sistema renina-angiotensina.
· Mecanismo de ação: atua através de receptores intracelulares específicos (nucleares). O receptor é restrito a alguns órgãos e tecidos, como o epitélio transportador do cólon e bexiga. A interação com o receptor aumenta a expressão de canais de sódio na membrana apical da célula e, em seguida, o aumento do número de moléculas de Na+/K+-ATPase.
· Usos clínicos: terapia de reposição = fludrocortisona, que pode ser administrada por VO. A espironolactona é antagonista competitivo da aldosterona, impedindo seu efeito. Efeitos adversos: ginecomastia e impotência (espironolactona bloqueia receptores de andrógenos). Usada no tratamento do hiperaldosteronismo primário e secundário, no tratamento de hipertensão resistente e da IC.