LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO (LES)

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LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO (LES)
ANA LUÍSA RUBIM
Um importante grupo de doenças reumatológicas, além de comprometer as articulações, também se manifesta em diversos órgãos e sistemas, provocando inflamação em seu “tecido conjuntivo” – o tecido rico em colágeno. Este é o famoso grupo das “COLAGENOSES”. São patologias inflamatórias multissistêmicas, de etiologia desconhecida, e que têm na autoimunidade a principal base fisiopatológica.
O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune multissistêmica que ocorre em decorrência a danos teciduais mediados pelo sistema imune. As manifestações do LES podem afetar a pele, as articulações, o rim, o sistema nervoso central (CNS), o sistema cardiovascular, as serosas e os sistemas hematológico e imune. A doença é muito heterogênea uma vez que cada paciente, individualmente, apresenta várias combinações de manifestações clínicas. Na maioria dos pacientes com LES, a doença se caracteriza por uma evolução clínica com períodos de exacerbações e remissões, embora alguns apresentem um padrão de atividade crônica. Os desencadeantes moleculares da doença ainda não foram determinados, mas sua patogênese é compreendida pela produção de autoanticorpos que possuem múltiplas especificidades, sendo que a sua reatividade a proteínas ligadas a ácidos nucleicos é uma das suas principais características. Os imunocomplexos, assim como células do sistema imune e mediadores solúveis, promovem inflamação e dano tecidual. As abordagens terapêuticas geralmente envolvem a imunossupressão.
O LES é uma doença autoimune multissistêmica crônica, cuja característica mais marcante, do ponto de vista clínico e patológico, é o desenvolvimento de focos inflamatórios em vários tecidos e órgãos. A doença evolui com períodos de exacerbações e remissões, comprometendo principalmente a pele (dermatite), articulações (artrite), serosas (serosite), glomérulos (glomerulite) e o SNC (cerebrite). É a doença das “ites”.
EPIDEMIOLOGIA
Uma característica marcante do LES é que ele ocorre em uma frequência muito maior no sexo feminino do que no masculino. Assim como a tireoidite de Hashimoto e a síndrome de Sjögren, a proporção de mulheres adultas acometidas para cada homem é de aproximadamente 8:1 a 9:1, sendo a maioria dos casos diagnosticados entre as idades de 15 e 44 anos. Em crianças e mulheres com mais de 55 anos, a proporção é próxima de 2:1. Estima-se que a prevalência do LES é de aproximadamente 124 por 100.000 nos Estados Unidos, e a incidência de casos novos é de 1,8 a 7,6 por 100.000 por ano. A prevalência, a gravidade e as características da doença diferem nos diferentes grupos étnicos, sendo o LES três a quatro vezes mais frequente nos afro-americanos do que na população de raça branca. A gravidade da doença também é maior em hispânicos do que em brancos, embora os dados para as populações hispânicas não sejam tão abundantes. Os asiáticos também apresentam maior prevalência da doença do que os brancos. Estudos recentes de lúpus em populações minoritárias mostram que fatores socioeconômicos contribuem de forma importante para a maior prevalência e gravidade da doença em afro-americanos e hispânicos.
Etiologia
Do ponto de vista etiológico, diversos estudos tentaram definir o panorama genético que permeia os pacientes com essas facetas clínicas. Sabe-se que o LES é uma doença de perfil genético polimórfico e poligênico, ou seja, diversos genes, não necessariamente mutantes ou patológicos por si só, contribuem para um resultado final que passa, obrigatoriamente, por desencadeantes epigenéticos – aqueles processos que se relacionam com a expressão gênica em última análise, mas que não são determinados pela sequência do DNA – e ambientais. Os fatores genéticos mais bem estudados compreendem mutações e polimorfismos no HLA, em frações do complemento – ou em proteínas que promovem seu clearance – e em fatores de transcrição.
Como em todas as doenças autoimunes reumatológicas, geralmente é necessário um gatilho ambiental que inicie a aberrância imunológica que se perpetua. No caso do LES, infecções pelo vírus Epstein-Barr (James; Robertson, 2012) têm sido frequentemente atribuídas ao desenvolvimento da autoimunidade, bem com a exposição à luz ultravioleta (UV), que é capaz de estimular a produção de interleucinas inflamatórias e estimular a expressão de ribonucleoproteínas na membrana dos queratinócitos – aumentando, assim, a eventual exposição antigênica de alvos potenciais para os autoanticorpos do LES. Ademais, a prevalência absolutamente preponderante do sexo feminino levanta suspeita sobre o papel do estrogênio na fisiopatogênese. É fato que a exposição estrogênica aumenta a possibilidade de exposição de antígenos aos linfócitos e reduz a imunotolerância relacionada aos linfócitos B (Cohen-Sohal et al., 2006), um mecanismo que certamente contribuiria para a produção de anticorpos tão importante na patogênese da doença. Interessantemente, homens com síndrome de Klinefelter (genótipo XXY) possuem risco relativo muito aumentado para desenvolvimento de LES quando comparados aos demais indivíduos saudáveis, sugerindo um papel inclusive de genes localizados no cromossomo X na etiologia da conectivopatia. 
Por fim, a ocorrência de manifestações fenotipicamente semelhantes ao LES em pacientes em uso de determinadas drogas, como a hidralazina, a procainamida, a isoniazida, a metildopa ou os anti-TNF, também sugere uma eventual participação de substâncias químicas na patogênese. Nesta situação, habitualmente se usa a denominação lúpus induzido por drogas ao invés de lúpus eritematoso sistêmico.
FISIOPATOLOGIA
O entendimento atual da patogênese do lúpus envolve o papel da suscetibilidade genética com base em modelos que envolvem múltiplos genes; desencadeantes ambientais, incluindo infecções microbianas, luz solar e algumas drogas; e uma função alterada do sistema imune (mais especificamente a ativação do sistema imune inato, já que alguns aspectos genéticos e ambientais do lúpus promovem essa ativação do sistema imune inato e consequentemente da autoimunidade). Outros aspectos podem contribuir para a inflamação e as lesões teciduais. 
Genética
Um importante papel do fator genético para a suscetibilidade ao lúpus é sugerido pela maior concordância da doença em gêmeos monozigóticos (14% a 57%). Os genes que podem explicar esta maior suscetibilidade ao lúpus ou mesmo a sua maior gravidade incluem aqueles que codificam componentes da via do complemento, como o C1q, C2 e C4A. Menor produção desses componentes do complemento pode diminuir a eliminação de células apoptóticas, aumentando, assim, a reserva de autoantígenos disponíveis ou reduzir a solubilidade dos imunocomplexos. Variantes polimórficas nos componentes das vias do receptor Toll-like (TLR) que regulam a produção de interferon tipo I, incluindo fator 5 regulador de interferon (IFR5), foram associados ao diagnóstico de LES e aumento da atividade plasmática de interferon em algumas populações. A associação do LES com o complexo principal de histocompatibilidade (MHC), principalmente com o HLA-DR2 e HLA-DR3 de classe II, foi identificada em vários estudos, sendo mais observada em pacientes que expressam especificidades a autoanticorpos. Polimorfismos nos genes FCGE2A e FCGR3A do receptor Fc foram associados à nefrite do LES, possivelmente devido a alteração na depuração dos imunocomplexos. Variantes do gene PTPN22, que codifica a fosfatase que regula a ativação das células T, também estão associadas ao LES. Estudos de genoma têm expandido a lista de variantes de genes associada ao LES e incluem reguladores da ativação do sistema imune inato (TNFAIP3, ITGAM, IRAK1) e importantes moléculas de sinalização na ativação dos linfócitos (STAT4, BANK1, BLK e Lyn). Mutações raras no gene TREX1, que codifica uma DNase, foram documentadas em alguns pacientes com uma doença semelhante ao lúpus e altos níveis de interferon. Os dados disponíveis sugerem um ponto comum: os genes que foram associados ao lúpus conferem tanto um aumento da ativação como umprejuízo da regulação das respostas imunes inata ou adaptativa, com aumento do interferon tipo I muitas vezes observado em associação com um genótipo de risco.
Desencadeantes ambientais
Vários potenciais desencadeantes ambientais para o lúpus têm sido descritos. Embora exista um predomínio do sexo feminino no LES que possa indicar um possível papel de fatores hormonais na doença, evidências recentes descrevem uma possível contribuição de modificações epigenéticas ou de efeitos do cromossomo X como responsáveis por parte do desequilibro entre os sexos. O papel de fatores microbianos, especialmente as infecções virais, foi postulado pela presença de sintomas constitucionais que frequentemente caracterizam as fases iniciais da doença. O vírus Epstein-Barr despertou particular interesse dos investigadores porque a frequência desta infecção no LES é significativamente mais alta do que a da população geral (99% versus 94%). As evidências de exposição a outros vírus, incluindo o citomegalovírus, são semelhantes nos pacientes com LES e nos indivíduos saudáveis. 
A exposição à luz ultravioleta é um desencadeante bem definido de exacerbações do lúpus. Os possíveis mecanismos incluem danos ao DNA e indução de apoptose das células da pele, que determinam uma maior concentração de ácidos nucleicos e de proteínas associadas em vesículas celulares, e aumento do processamento por células apresentadoras de antígenos. 
Os dados corroboram ainda com uma associação entre o tabagismo e os anticorpos anti-DNA de dupla hélice e também com a atividade de doença. 
Algumas drogas, como a procainamida e a hidralazina, podem induzir uma síndrome semelhante ao lúpus, mas os sintomas geralmente remitem após a suspensão destas. Essas drogas podem promover a desmetilação do DNA, aumentando, assim, a disponibilidade de DNA imunoestimulante. Os antibióticos à base de sulfa foram relatados como indutores de exacerbações do lúpus em alguns pacientes. 
A administração de interferon-α recombinante a pacientes com malignidades hematológicas ou infecção por hepatite C tem sido associada à indução de uma síndrome semelhante ao lúpus. Além disso, antifator de necrose tumoral pode induzir autoanticorpos e ocasionalmente clínica de lúpus em pacientes com artrite reumatoide.
Desencadeantes imunológicos
Os fatores genéticos e ambientais que aumentam a probabilidade de aparecimento de LES podem agir sobre o sistema imune induzindo autoimunidade e, por consequência, inflamação e dano tecidual. Além dos mecanismos que aumentam a disponibilidade de autoantígenos, como a luz ultravioleta, alteração na expressão de produtos genéticos que regulam a apoptose ou diminuição da eliminação de restos apoptóticos, a ativação global do sistema imune contribui para a autoimunidade no lúpus. 
Em semelhança aos eventos que explicam as respostas efetivas imunes contra micróbios exógenos, a autoimunidade que ocorre em pacientes com LES exige a ativação de respostas imunes tanto inatas como adaptativas. 
A resposta imune inata é inicialmente ativada por padrões moleculares comuns expressos no micróbio e determina um aumento da capacidade das células apresentadoras de antígenos, promovendo uma resposta imune adaptativa antígeno-específica. 
E a caracterização dos receptores da família TLR proporcionou melhor compreensão dos mecanismos pelos quais o sistema imune inato é ativado por estímulos endógenos e exógenos, incluindo complexos imunes que contêm ácido nucleico, e da indução de uma resposta imune adaptativa direcionada a si mesmo.
Interferon tipo I
Estudos recentes da expressão de genes em células mononucleares do sangue periférico de pacientes com LES pela técnica de microarray demonstraram que a ativação de genes regulados pelo interferon tipo I é uma característica comum em pacientes com doença ativa e pode indicar uma ativação do sistema imune inato. O interferon-α vem despertando atenção por ser um mediador solúvel responsável por promover muitas das alterações imunológicas observadas no LES, e ser considerado um potencial alvo terapêutico. 
Imunocomplexos que contêm DNA ou RNA contribuem para a produção do interferon tipo I no LES. O DNA ou RNA rico com CpG desmetilados associados às proteínas ligadas a ácidos nucleicos podem ativar as células dendríticas e outras células do sistema imune através dos TLR, levando a produção do interferon tipo I (interferon-α ou -β) e outras citocinas pró-inflamatórias. Diversos efeitos do interferon tipo I sobre a função do sistema imune são compatíveis com as alterações das respostas imunes observadas em pacientes com LES, que incluem a maturação de células dendríticas, aumento da mudança de classe das imunoglobulinas para isotipos de imunoglobulinas maduras (IgG e IgA) e a indução de mediadores solúveis que aumentam a diferenciação das células B e a resposta inflamatória, como o estimulador dos linfócitos B (BLyS) e o interferon-γ. A indução de um microambiente imunoestimulatório pelo interferon-α pressupõe o aparecimento de uma resposta imune humoral dirigida a autoantígenos, especialmente contra partículas intracelulares que contêm ácidos nucleicos e proteínas associadas a eles. Entretanto, ainda não se sabe por que alguns indivíduos iniciam uma ativação do sistema imune dirigida contra autoantígenos e outros não.
Autoanticorpos
Uma importante característica dos autoanticorpos do lúpus é ter como principal alvo as partículas intracelulares que contêm ácidos nucleicos e suas proteínas de ligação. Compreender o significado da indução das especificidades desses autoanticorpos pode fornecer pistas da etiologia do LES. Uma recente avaliação do espectro dos autoanticorpos presentes no soro de indivíduos onde o LES foi diagnosticado sugeriu posteriormente que autoanticorpos que reagem contra certas proteínas do RNA, como a proteína Ro, ocorrem precocemente em fases pré-clínica da doença, assim como a positividade para anticorpos antinucleares (ANA). Estes são seguidos pelo aparecimento de anticorpos anti-DNA e, posteriormente, de anticorpos específicos para as proteínas Smith (Sm) e a ribonucleoproteína (RNP) quando próximos do diagnóstico. Essas observações sugerem que os indivíduos que demonstram uma evolução da imunidade humoral sobre proteínas associadas ao RNA para anticorpos que ligam DNA e outras especificidades são aqueles que desenvolvem uma autoimunidade suficiente para manifestar sintomas clínicos. Aproximadamente um terço dos pacientes com LES têm autoanticorpos que reagem contra fosfolípides ou proteínas associadas, especialmente a β2-glicoproteína I (β2-GPI). Esses autoanticorpos específicos podem, também, ser encontrados na síndrome antifosfolípide primária, independentemente da presença de LES.
Complexos imunes e complemento
As lesões teciduais e de órgãos no LES são mediadas pelo depósito ou pela formação local de imunocomplexos, seguidos de ativação do complemento e inflamação. O sistema de complemento, constituído por mais de 30 proteínas que atuam conjuntamente protegendo o hospedeiro contra organismos invasores, deflagra a inflamação e o dano tecidual. A ativação do complemento promove a quimiotaxia de células inflamatórias e gera fragmentos proteolíticos que aumentam a fagocitose por neutrófilos e monócitos. A via clássica é ativada quando os anticorpos se ligam a antígenos e geram efetores potentes. Os mecanismos de ativação da via alternativa são diferentes, pois se iniciam através da ligação espontânea de componentes do complemento ativados à superfície dos patógenos ou dos tecidos do próprio indivíduo. O C3a, uma anafilotoxina que se liga a receptores de leucócitos e outras células, causa a ativação e a liberação de mediadores inflamatórios. O C5a é uma potente molécula solúvel com propriedades inflamatória, anafilatóxica e quimiotáxica que promove o recrutamento e a ativação de neutrófilos e monócitos além de mediar à ativação de células endoteliais através de seu receptor. A liberação de produtos reativos de oxigênio e nitrogênio é outro mecanismo adicional que contribui para os danos teciduais.Os tecidos que são alvo da atividade do sistema imune no lúpus são a pele, onde os imunocomplexos e complemento são depositados em um padrão linear (conforme demonstrado no teste cutâneo, através da identificação do depósito de anticorpos pela fluorescência), os glomérulos e as valvas cardíacas. Estudos recentes também sugerem que anticorpos que reagem contra neurônios do hipocampo no cérebro podem mediar a morte excitotóxica. Os mecanismos imunes e inflamatórios responsáveis pela vasculopatia do lúpus são multifatoriais e não foram totalmente definidos. Lesões microvasculares são observadas em artérias esplênicas e se caracterizam pelo típico padrão em “casca de cebola” de depósito concêntrico do tecido conjuntivo. Além das lesões vasculares mediadas pelo processo inflamatório, a trombose, incluindo os microtrombos, contribui para a isquemia e para a necrose celular no cérebro e em outros órgãos.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
O LES é uma doença que envolve praticamente todos os componentes do sistema imune e pode ser acompanhada de sintomas constitucionais semelhantes àqueles vistos no início de infecções microbianas. Fadiga, cefaleia, perda de peso e febre são comuns, juntamente com a artralgia generalizada, a mialgia e a linfadenopatia. O grau de atividade do lúpus tipicamente cursa com exacerbações e remissões, embora alguns pacientes possam manter doença ativa por longos períodos. Um monitoramento cuidadoso do acometimento de órgãos e sistemas é de fundamental importância para proporcionar ajustes terapêuticos em tempo hábil.
Então, quando é feito o diagnóstico de LES, é importante estabelecer a gravidade e a reversibilidade potencial da enfermidade, assim como estimar as possíveis consequências das várias intervenções terapêuticas. A seguir, estão as descrições de algumas manifestações da doença que começam com problemas relativamente leves e progridem para os que representam maior ameaça à vida.
Muco-cutâneo
A pele e as mucosas são afetadas em muitos pacientes com lúpus. A erupção eritematosa facial, com distribuição em asa de borboleta pelas proeminências nasais e malares poupando as pregas nasolabiais, é a erupção cutânea clássica do LES, sendo observada em 30% a 60% dos pacientes. Sendo que a lesão em asa de borboleta é frequentemente desencadeada pela exposição solar, mas esta fotossensibilidade pode também ser observada difusamente em outras áreas do corpo.
As lesões cutâneas discoides são placas eritematosas com cicatrizes centrais que podem ser cobertas por descamação. Essas lesões são detectadas em aproximadamente 25% dos pacientes, podendo envolver o couro cabeludo, a face e os ouvidos e estar associada à alopecia. As lesões discoides podem estar presentes mesmo na ausência das manifestações sistêmicas do LES (lúpus discoide). Além da alopecia decorrente das cicatrizes do lúpus discoide, uma alopecia mais transitória pode ser um sinal clínico de maior atividade da doença e está associada à apoptose de células do folículo capilar. 
A inflamação da derme profunda e do tecido adiposo subcutâneo pode ocasionar a paniculite do lúpus, com nódulos firmes e dolorosos que por vezes aderem à epiderme, causando irregularidades na pele superficial. O lúpus eritematoso cutâneo subagudo é visto em áreas expostas ao sol e pode provocar placas eritematosas ou lesões semelhantes às da psoríase. Este se associa à presença de anticorpos contra a proteína Ro (SSA) de ligação do RNA. As úlceras da mucosa, especialmente a bucal e do palato superior, são consequentes à mucosite e são típicas do LES. As manifestações de vasculopatia também são comuns no LES e incluem espasmo arteriolar ou infartos nos leitos ungueais, padrão rendilhado difuso sobre a pele que é descrito como livedo reticularis, e lesões petequiais/purpúricas ou urticárias nas extremidades. A vasculopatia no LES frequentemente se associa à presença de anticorpos antifosfolípides.
Sistema Musculoesquelético
Artralgias e artrites não erosivas são uma das características clínicas mais comuns do LES, sendo encontradas em mais de 85% dos pacientes. As articulações interfalangeanas proximais e metacarpofalangeanas das mãos são as mais comumente sintomáticas, juntamente com os joelhos e os punhos. Em alguns pacientes (cerca de 10%) podem ocorrer danos ao tecido periarticular, determinando a uma condição designada de artropatia de Jaccoud. O uso crônico intenso de corticosteroides nos pacientes com lúpus pode determinar osteoporose com presença de fraturas osteoporóticas, ou mesmo osteonecrose, mais comumente observada nos quadris, embora a vasculopatia também possa contribuir para este dano articular. 
A inflamação muscular, com elevação da creatina fosfoquinase, pode, raramente, ocorrer em casos de LES, e miopatias podem ser observadas como consequência da terapia com corticosteroides. A fibromialgia, caracterizada por pontos de gatilho dolorosos em locais característicos, é comumente identificada no LES e pode contribuir para a fadiga e depressão.
Sistema Renal
O envolvimento renal é frequente no LES, uma vez que 74% dos pacientes serão acometidos em algum momento na evolução da doença, sendo um indicador de pior prognóstico. A patologia renal é geralmente decorrente do depósito de imunocomplexos circulantes ou da formação local desses complexos nos glomérulos levando à a ativação do complemento e a subsequente recrutamento de células inflamatórias. Além do processo inflamatório, da necrose e da formação de cicatrizes nos glomérulos, a patologia renal se caracteriza por lesões vasculares, com microangiopatia trombótica e vasculite extraglomerular, além de acometimento tubulointersticial com atrofia tubular e fibrose intersticial. A hipertensão pode ser decorrente de um envolvimento renal mais significativo. 
A maioria dos casos de nefrite lúpica evidencia um quadro imunopatológico mais complexo, mas, de forma geral, o padrão de acometimento renal reflete o local de depósito das imunoglobulinas e a qualidade dos mecanismos efetores por elas induzidos. O depósito mesangial de imunoglobulinas induz a proliferação de células mesangiais, traduzida por uma hematúria microscópica e uma proteinúria leve. O depósito subendotelial de imunocomplexos determina um processo inflamatório proliferativo e exsudativo, com presença de hematúria, proteinúria de leve a moderada, e uma redução da taxa de filtração glomerular. O depósito subepitelial de imunocomplexos em locais adjacentes a podócitos e ao longo da membrana basal glomerular pode levar a uma nefrite membranosa, com proteinúria nefrótica. Além disso, os anticorpos antifosfolípides podem propiciar lesões vasculares renais trombóticas ou inflamatórias interna ou externamente aos glomérulos.
Uma primeira classificação das lesões da nefrite lúpica foi elaborada e publicada pela Organização Mundial da Saúde em 1975, mas sofreu revisões posteriormente. Essas classificações foram recentemente revistas e cuidadosamente reexaminadas nos critérios de classificação da International Society of Nephrology and Renal Pathology Society para glomerulonefrite (GN) lúpica. As GN das classes I e II descrevem o depósito mesangial de imunocomplexos (a classe I sem hipercelularidade mesangial e a classe II com essa alteração), a classe III identifica a GN focal envolvendo menos de 50% do total de glomérulos, a classe IV corresponde a GN difusa envolvendo 50% ou mais dos glomérulos, a classe V designa a nefrite membranosa lúpica, e a classe VI representa lesões escleróticas avançadas. As classes III e IV têm subdivisões para lesões ativas e escleróticas, e a classe IV possui também subdivisões quanto a um envolvimento segmentar ou global. O diagnóstico patológico deve incluir descrições do acometimento tubulointersticial e vascular, assim como do envolvimento glomerular.
O prognóstico das classes I e II geralmente é bom, ao passo que a classe IV, a mais comum das formas de nefrite lúpica, apresenta o pior prognóstico, especialmente quando os níveis séricos de creatinina estão elevados por ocasião do diagnóstico. A nefrite da classeV ocorre em 10% a 20% dos pacientes e sua melhor evolução final após um longo período de acometimento depende do grau de proteinúria, sendo que uma proteinúria leve determina um bom prognóstico e a síndrome nefrótica acompanhada de edema crônico determina uma evolução mais desfavorável. Deve-se lembrar que as veias renais podem eventualmente ser acometidas por trombose, o que também pode determinar síndrome nefrótica. Esta complicação pode ser avaliada por ultrassom renal.
Sistema Cardiovascular 
A pericardite e os nódulos nas valvas cardíacas foram as primeiras manifestações clínicas descritas no LES. A extensão da doença aterosclerótica prematura só foi documentada recentemente. A pericardite é a manifestação cardíaca mais comum, mas, por vezes, esta só é reconhecida por métodos de imagens ou mesmo por autópsia. Ela faz parte da serosite generalizada, que é uma característica frequente do LES e está associada à presença local de autoanticorpos e imunocomplexos. A pericardite normalmente se manifesta por dor torácica subesternal que melhora com a inclinação para frente e pode ser exacerbada por inspiração ou tosse. Os sintomas e a presença de derrame associados à pericardite respondem bem ao tratamento com doses moderadas de corticosteroides (20 a 30 mg/dia de prednisona). 
As anormalidades estruturais das valvas cardíacas no LES englobam desde os nódulos estéreis descritos originalmente por Libman e Sacks até um espessamento valvar inespecífico. Os nódulos são imóveis e habitualmente se localizam do lado atrial da valva mitral, e, por vezes, do lado arterial da valva aórtica. Lesões ao lado direito são raras. Essas alterações estruturais podem determinar regurgitação valvar em alguns casos. Embora os nódulos valvares sejam detectados na maioria dos pacientes com LES na autópsia, um acometimento valvar cardíaco clinicamente significativo é muito mais raro (1% a 18%). As lesões valvares verrucosas de Libman e Sacks são de natureza inflamatória e podem estar associadas à presença de anticorpos antifosfolípides. 
A aterosclerose acelerada e precoce vem sendo cada vez mais reconhecida como sendo muito prevalente no lúpus, e as placas ateroscleróticas pré-clínicas nas carótidas têm sido descritas em 37% dos pacientes com LES comparadas com 15% dos controles saudáveis pareados por idade e sexo. Os fatores de risco tradicionais para doença cardiovascular são importantes, mas o diagnóstico de LES é por si só um importante fator de risco para a aterosclerose prematura. 
Embora não se tenha sido definido mecanismos específicos do lúpus que confiram um risco adicional para a aterosclerose, é muito provável que a inflamação crônica associada à ativação do sistema imune agrave o dano vascular. A mortalidade decorrente da aterosclerose chega a ser até 10 vezes maior em pacientes com LES do que em controles saudáveis pareados por idade e sexo. Embora não seja específico do LES, o fenômeno de Raynaud, que é caracterizado por episódios de vasospasmo e oclusão de artérias digitais frente à exposição ao frio e ao estresse emocional, é uma manifestação encontrada em até 60% dos pacientes com LES, podendo determinar dor e, por vezes, necrose das extremidades distais dos membros. A coloração dos dedos classicamente altera da palidez para a cianose e, posteriormente, para um rubor de acordo com as alterações da perfusão vascular. Além disso, pequenas artérias, arteríolas e capilares podem ser afetados por vasculite e necrose fibrinoide, cujas manifestações clínicas incluem telangiectasias periungueais, dor abdominal e sintomas neuropsiquiátricos.
Sistema Pulmonar
A pleurite é a manifestação mais frequente do envolvimento pulmonar no LES e ocorre em cerca de 30% dos pacientes em algum momento da evolução da doença. A pleurite se caracteriza por dor à respiração e por derrames exsudativos. O acometimento do parênquima é mais raro e apresenta vários mecanismos distintos, incluindo a pneumonite na ausência de infecção documentada, hemorragias alveolares (em até 12% dos pacientes), embolias pulmonares secundárias a tromboses periféricas ou hipertensão pulmonar com aumento da resistência periférica e alteração da capacidade de difusão.
Envolvimento Neuropsiquiátrico
As características clínicas do LES que envolvem o sistema nervoso incluem manifestações tanto neurológicas quanto psiquiátricas. A doença pode afetar tanto o sistema nervoso central como o periférico. O American College of Rheumatology definiu 19 síndromes neuropsiquiátricas que podem estar associadas ao LES, e a validação desses achados neuropsiquiátricos foi comprovada em vários estudos independentes. As manifestações mais comuns que são provavelmente atribuíveis à cerebrite do lúpus incluem: disfunção cognitiva presente em 17% a 66% dos pacientes com LES; psicose ou transtorno do humor, onde a primeira é relatada em até 8%; doença vascular cerebral em 5% a 18%; e convulsões em 6% a 51%. As cefaleias também são muito comuns. Como nenhuma dessas manifestações do SNC são encontradas exclusivamente no LES, existe a dificuldade em se definir com certeza se uma queixa ou um sintoma neuropsiquiátrico pode ser atribuído exclusivamente à doença.
A avaliação do lúpus neuropsiquiátrico depende de cuidadoso histórico clínico, exame físico e exames laboratoriais e, em alguns casos, avaliação por métodos de imagem e do líquido cefalorraquidiano. A ressonância magnética é útil para a detecção de anormalidades intracranianas, que são observadas em 19% a 70% dos pacientes, e compreendem lesões da substância branca, infartos cerebrais, trombose de seio venoso e atrofia. Técnicas de aquisição de imagens mais sofisticadas, como a angiografia e a espectroscopia por ressonância magnética, podem ser usadas para a avaliação do fluxo sanguíneo cerebral ou do metabolismo neuronal. 
O envolvimento de nervos cranianos e oculares, provavelmente devidos à vasculopatia e à isquemia focal, pode, ocasionalmente, afetar a visão. O exame da retina pode revelar manchas algodonosas decorrentes de isquemia ou necrose retiniana. Embora raro, a mielopatia transversa, frequentemente associada a anticorpos antifosfolípides, pode ter consequências devastadoras como a paraplegia. Neuropatias sensorimotoras são muito comuns (até 28% dos casos), geralmente são assimétricas e têm como mecanismo o dano às pequenas fibras nervosas devido à vasculopatia das pequenas artérias que suprem essas fibras nervosas. 
Como observado na nefrite lúpica, os mecanismos fisiopatológicos que explicam as manifestações neuropsiquiátricas do LES são múltiplos e complexos. Dados recentes sugerem que autoanticorpos que apresentam reação cruzada com receptores para glutamato da superfície neuronal e com DNA poderiam mediar à morte citotóxica de neurônios e são propostos para contribuir com a disfunção cognitiva. Anticorpos dirigidos contra a proteína P ribossômica também foram associados ao lúpus neuropsiquiátrico, e os anticorpos antifosfolípides podem contribuir para um estado procoagulante, a trombose vascular e a isquemia cerebral. A vasculopatia cerebral tem sido claramente demonstrada em estudos angiográficos e patológicos. A vasculopatia não inflamatória de pequenos vasos é a forma de lesão mais comum e está associada a microinfartos. Mediadores inflamatórios, como a interleucina-6 e o interferon, e as metaloproteinases também podem contribuir para as manifestações neuropsiquiátricas do LES.
Sistema Gastrointestinal
Embora incomum, a vasculite do trato gastrointestinal ou do mesentério pode determinar dor e necrose intestinal. Ainda que mais rara que a pleurite e a pericardite, a peritonite pode manifestar-se por derrame peritoneal e dores abdominais. A pancreatite ocorre em menos de 10% dos pacientes, mas também pode ocorrer frente ao comprometimento vascular. A hepatite lupoide, uma síndrome que recebeu esse nome devido à presença de ANA positivo em pacientes com hepatite crônica ativa, é uma designação incorreta porque a elevação de transaminases raramente é observada em pacientes com lúpus.
Linfadenopatia
Cerca de umterço dos pacientes com LES apresentam uma linfadenopatia difusa em algum momento da evolução de sua doença. Os linfonodos geralmente não são dolorosos e o linfoma é, por vezes, considerado no diagnóstico diferencial. A biópsia habitualmente revela uma hiperplasia folicular e por vezes alguns achados histopatológicos podem ser semelhantes à linfadenite histiocitária necrosante, uma das características da doença de Kikuchi, que é uma síndrome autolimitada caracterizada por febre e linfadenopatia. Estudos multicêntricos recentes determinaram a frequência de malignidade em pacientes com LES e verificaram um aumento significativo das doenças hematológicas malignas, especialmente o linfoma não Hodgkin. A esplenemogalia muitas vezes é vista no LES sendo que a patologia do baço é caracterizada por histologia de “casca de cebola” que aparece como círculos concêntricos de matriz de colágeno circundando artérias e arteríolas esplênicas.
Sistema Hematológico
Além dos autoanticorpos que são altamente específicos de LES (anti-DNA, anti-Sm), alguns anticorpos podem ter como alvo um dos elementos celulares do sangue. A anemia pode ser identificada em aproximadamente 50% dos pacientes, mas é multifatorial. Ela pode estar associada a um teste de Coombs positivo ou à hemólise microangiopática ou mesmo refletir uma doença crônica (normocrômica e normocítica). A leucopenia e especialmente a linfopenia também são observadas, e a contagem de linfócitos diminui frente à maior atividade da doença. Anticorpos que se ligam a linfócitos e a neutrófilos foram descritos, mas uma maior tendência à apoptose espontânea dos linfócitos também pode contribuir para a linfopenia. A púrpura trombocitopênica idiopática pode ser uma manifestação inicial do LES e a trombocitopenia induzida por anticorpos antiplaquetários pode ocasionar, por vezes, uma hemorragia com risco de vida. Anticorpos contra fatores da coagulação podem ocorrer e contribuir para um prejuízo na formação de coágulos e hemorragias.
Gravidez no Lúpus e Lúpus Neonatal
A contribuição da gravidez para o aumento da chance de exacerbação do lúpus ainda é tema de discussão, com diferenças observadas pelos investigadores. Porém, a maioria dos dados indica que os pacientes com LES têm piores resultados fetais do que indivíduos saudáveis. Hipertensão gestacional, retardo do crescimento e sofrimento fetal têm maior incidência nas pacientes com LES e podem determinar perda fetal ou parto prematuro. A pré-eclâmpsia pode contribuir para uma evolução desfavorável tanto para a mãe como para o feto e, por vezes, pode ser difícil distingui-la de uma exacerbação do lúpus associada à nefrite. 
O lúpus neonatal é uma condição distinta que pode acometer filhos de mães com ou sem um diagnóstico de LES. A síndrome é caracterizada por lesões cutâneas ou bloqueio cardíaco congênito nos recém-nascidos e na presença de anticorpos anti-Ro (SSA) ou anti-La (SSB) (ou ambos) na mãe. A mortalidade de crianças com bloqueio cardíaco congênito é de 15% a 31%. O depósito de anti-Ro da classe IgG no coração fetal, que é um indicativo da passagem transplacentária de autoanticorpos maternos, assim como a presença de um denso tecido conjuntivo envolvendo o sistema de condução, foi demonstrado em autópsias. A avaliação pré-natal de mães com lúpus quanto à presença de anticorpos anti-Ro e anti-La é aconselhada, bem como um cuidadoso monitoramento por ecocardiografia fetal a partir da 16ª semana de gestação, no sentido de identificar defeitos da condução. Corticosteroides fluorados, como a dexametasona, mostraram-se eficazes na reversão do bloqueio cardíaco em alguns casos.
Síndrome de Anticorpos Antifosfolipídes 
Os anticorpos antifosfolípides constituem uma classe distinta de autoanticorpos que podem ser detectados em aproximadamente um terço dos pacientes com LES, mas também podem estar presentes em indivíduos que não possuem diagnóstico da doença. Embora esses anticorpos tenham sido considerados inicialmente como específicos para os fosfolípides de membranas celulares, principalmente após a exposição das membranas de células apoptóticas, muitas evidências demonstraram que a sua reatividade primária é contra proteínas ligadas a fosfolípides, especialmente a β2GPI. Tanto na síndrome antifosfolípide primária como no LES, os anticorpos antifosfolípides estão associados a tromboses venosas e arteriais. Além dos fenômenos trombóticos vasculares, as manifestações clínicas da síndrome antifosfolípide incluem a doença microangiopática trombótica glomerular, lesões de valvas cardíacas, livedo reticularis, trombocitopenia, anemia hemolítica e acometimento do SNC. Evidências recentes demonstram que esses autoanticorpos contribuem para a perda fetal e um menor crescimento devido a sua ligação à placenta, ativação do sistema do complemento e indução de inflamação. A síndrome antifosfolípide catastrófica, onde existe a súbita evolução para trombose multissistêmica (três ou mais órgãos), é resistente ao tratamento de anticoagulação e é fatal em aproximadamente 50% dos casos.
DIAGNÓSTICO
Os critérios para a classificação de pacientes com LES para fins de estudos clínicos foram elaborados pelo American College of Rheumatology, em revisão completa publicada em 1982 e atualizada em 1997. Os critérios para essa classificação de pacientes com LES incluem 11 características que englobam manifestações do envolvimento de pele e mucosas, artrite, serosite, quadros renais, manifestações neurológicas, alterações hematológicas, imunológicas e um título anormal do ANA, sendo que pelo menos quatro critérios são necessários para classificação como LES. O ANA tem baixa especificidade, mas aumenta a sensibilidade dos critérios por ser positivo em praticamente todos os pacientes com lúpus. Esses critérios não se destinam ao uso como critérios diagnósticos, porque mais de 50% dos pacientes com LES podem não preencher quatro critérios em um determinado momento, ainda que todos eles satisfaçam esses critérios na evolução da doença. Os critérios são úteis para lembrar o clínico quanto às características mais típicas do LES, mas um histórico minucioso que aborda uma revisão detalhada dos sistemas acometidos e dos fatores desencadeantes, bem como histórico familiar, é essencial para a suspeita de um diagnóstico de LES. Um cuidadoso histórico medicamentoso também deve ser obtido, uma vez que diversas drogas podem desencadear uma síndrome semelhante ao lúpus. A procainamida e a hidrazalina determinam um maior risco de desenvolvimento de lúpus, e quinidina, isoniazida, minociclina e interferon recombinado apresentam um risco menor. No início dos sintomas clínicos pode-se não se ter certeza do diagnóstico de LES, porque muitas das manifestações sistêmicas do lúpus podem simular outras condições, principalmente infecções virais e malignidade, e apenas alguns dos sintomas clínicos típicos podem estar presentes naquele momento. A característica importante do LES é a sua natureza multissistêmica associada a uma sorologia típica. 
O diagnóstico diferencial do LES inclui outras doenças reumatológicas, como artrite reumatoide e vasculites; infecções, inclusive artrite gonocócica, infecção por parvovírus B19 e mononucleose; doença inflamatória intestinal; púrpura trombocitopênica trombótica; reações a drogas; e condições malignas, especialmente linfomas.
Achados Laboratoriais
Os testes laboratoriais podem ser muito úteis para o diagnóstico de LES. Todos os elementos celulares do sangue podem ser afetados no lúpus, de forma que o hemograma é essencial no auxílio do diagnóstico e no tratamento. Um tempo parcial de tromboplastina prolongado pode indicar a presença de anticorpos antifosfolípides patogênicos. Esses anticorpos também se associam a um resultado falso-positivo no teste sorológico para sífilis, observação esta que possui interesse histórico. 
A avaliação do acometimento renal no LES inclui como rotina o exame de urina com análise microscópica do sedimento urinário, ureia e creatinina séricas, e urina de 24 horas para a medida de proteínas e de creatinina.Uma albumina sérica baixa é compatível com proteinúria persistente e uma GN (glomerulonefrite) membranosa, enquanto cilindros eritrocitários e leucocitários no sedimento urinário sugerem uma GN (glomerulonefrite) proliferativa. A biópsia renal pode ser realizada quando o seu resultado puder determinar decisões terapêuticas, pois a classificação patológica das características da doença renal pode fornecer informações prognósticas. 
A velocidade de hemossedimentação (VHS), embora seja um parâmetro muito inespecífico de inflamações sistêmicas, deve ser monitorada, pois pode indicar atividade de doença em muitos pacientes. É interessante notar que a proteína C reativa, uma proteína de fase aguda, traz poucas informações no LES, porque muitas vezes é mais baixa em comparação a uma VHS realizada na mesma ocasião. 
A análise e o monitoramento dos testes sorológicos característicos do lúpus podem corroborar para o diagnóstico do LES e, em alguns casos, podem ajudar na avaliação da atividade da doença. O teste do ANA (anticorpos antinucleares) é positivo em praticamente todos os pacientes e não precisa ser repetido uma vez confirmado a sua positividade. Anticorpos anti-DNA de dupla hélice são frequentes no LES, e estudos demonstraram que o monitoramento dos seus títulos pode ser útil para a avaliação da atividade da nefrite lúpica. Autoanticorpos específicos contra proteínas que se associam a ácidos nucleicos intracelulares podem estar presentes em muitos pacientes e reforçar a possibilidade de um diagnóstico de LES. Os anticorpos anti-Sm têm alta especificidade para LES e, juntamente com os anticorpos anti-RNP, reagem com o spliceossoma. Os anticorpos anti-Ro (SSA) e anti-La (SSB) são específicos de proteínas de partículas que possuem RNA e são comuns em pacientes com síndrome de Sjögren, mães de recém-nascidos com lúpus neonatal, além de ser uma característica do LES. É útil documentar a presença de anticorpos anti-Sm, anti-RNP, anti-Ro e anti-La quando do diagnóstico de LES, mas os títulos desses autoanticorpos não auxiliam no monitoramento da atividade da doença.
As proteínas do sistema do complemento são ativadas por imunocomplexos, como aqueles que se formam em pacientes com LES. Os produtos de ativação que decorrem da clivagem enzimática dos componentes do complemento promovem inflamação diretamente, ligando-se a receptores na superfície celular de fagócitos mononucleares, e indiretamente, agindo como agentes quimiotáxicos no recrutamento de células inflamatórias. A diminuição dos dois componentes mais estáveis do complemento, o C3 e o C4, pode ser medida no soro, sendo esta redução dos níveis de C3 e C4 indicativa de maior consumo e maior atividade de doença. Alguns laboratórios usam também como medida funcional a detecção da atividade total do complemento hemolítico (CH50). 
Uma avaliação clínica global determinada por cuidadoso histórico e exame físico associado a exames sanguíneo, urinário e sorológico suportam o diagnóstico de LES. Deve-se reconhecer que existe uma heterogeneidade da doença entre os pacientes e que diferentes combinações das manifestações clínicas podem ocorrer em um mesmo indivíduo. Como observado em muitas outras doenças sistêmicas, infecções e malignidades, por terem um quadro clínico semelhante, devem ser incluídas no diagnóstico diferencial até a certeza do diagnóstico de LES.
TRATAMENTO
Embora atualmente se tenha o conhecimento dos fatores genéticos de risco para LES, ainda não é possível predizer quem poderá desenvolver a doença, e uma vez feito o seu diagnóstico, aconselhamento e educação permanentes são fundamentais para o adequado tratamento dos pacientes com LES. Os pacientes devem ser instruídos a evitar os desencadeantes conhecidos de exacerbações da doença, como a luz ultravioleta e os antibióticos à base de sulfa, e devem ser instruídos da necessidade para repouso adequado. A gestação deve ser vista com cautela e depende de um monitoramento cuidadoso. Os pacientes podem ser informados sobre os dados que indicam que os agentes contraceptivos orais e terapia de reposição de estrogênio não contribuem para as exacerbações da doença.
Terapia Médica Convencional
As manifestações clínicas do lúpus que não envolvem órgãos e sistemas importantes podem muitas vezes ser tratadas com drogas anti-inflamatórias não hormonais, corticosteroides em baixas doses e antimaláricos. 
Os corticosteroides são drogas imunossupressoras que modulam muitas funções dos linfócitos e monócitos, inclusive a produção de citocinas pró-inflamatórias. A prednisona oral em doses que variam de 5 a 30 mg ao dia é eficaz no tratamento de sintomas constitucionais, artralgias, pericardites e pleurites, e dos quadros cutâneos. Os corticosteroides tópicos podem, por vezes, ser utilizados nas lesões cutâneas. Para uma doença mais grave, especialmente nefrite ativa, manifestações do sistema nervoso central ou vasculite sistêmica, o controle da atividade da doença pode ser obtido com prednisona 60 mg ao dia ou metilprednisolona intravenosa 1 g diária por três dias. Embora sejam efetivos, os corticosteroides também possuem toxicidades que aumentam a morbidade do lúpus. A ampla imunossupressão decorrente do uso dessas drogas contribui para a maior suscetibilidade a infecções que é uma característica intrínseca do LES. Osteonecrose, fraturas por osteoporose, cataratas subcapsulares posteriores, diabetes, miopatias, hipertensão, hipoadrenalismo e distúrbios emocionais são outros efeitos deletérios do uso dos corticosteroides. 
Os agentes antimaláricos, principalmente a hidroxicloroquina na dose de 200 a 400 mg/dia, têm sido utilizados para o controle das manifestações cutâneas e artralgias há muito tempo e agora são utilizados rotineiramente nos pacientes com lúpus. Um importante estudo canadense demonstrou maior frequência de exacerbações da doença nos pacientes que suspenderam a hidroxicloroquina, por isso o seu uso é sugerido em outras manifestações clínicas do lúpus. A hidroxicloroquina vem sendo associada a uma diminuição da incidência de trombose, mecanismo que pode afetar a vasculopatia e os danos terminais a órgãos. Outro potencial mecanismo de ação se relaciona aos TLR, que são responsáveis pela ativação da resposta imune inata. Os efeitos dos antimaláricos sobre a acidificação das vesículas intracelulares nos quais os receptores TLR se associam a seus ligantes podem inibir a ativação das células imunes mediada por ácidos nucleicos estimuladores. As drogas antimaláricas são bem toleradas. Como elas raramente podem determinar uma toxicidade ocular, exames oftalmológicos devem ser realizados no início desta terapia e, posteriormente, a cada seis a 12 meses. 
Além de se controlar a autoimunidade e a inflamação no LES, é de fundamental importância o controle adequado da hipertensão quando do seu aparecimento. Nos pacientes com histórico de trombose, que geralmente têm anticorpos antifosfolípides, é recomendada a varfarina.
Agentes Imunossupressores 
Agentes Alquilantes
Aproximadamente 33% dos pacientes com lúpus recebem alguma terapia citotóxica durante a evolução da sua doença. A ciclofosfamida é a droga citotóxica mais estudada e confiável para o tratamento de manifestações graves do lúpus, especialmente a nefrite lúpica e as manifestações do sistema nervoso central. Estudos realizados nos National Institutes of Health na década de 1980 determinaram as recomendações padrões do uso endovenoso de ciclofosfamida, 0,5 a 1 g/m2 da área de superfície corporal, mensalmente por seis meses seguida por doses trimestrais por dois anos. A ciclofosfamida é geralmente administrada junto com a prednisona oral, cujas doses são gradativamente reduzidas e, por vezes, em associação com pulsos de metilprednisolona. Embora esse regime seja frequentemente eficaz para o controle da GN, não se demonstrou um aumento global na sobrevida dos pacientes, e a ciclofosfamida está associada à maior toxicidade que inclui citopenias, infecção, insuficiência gonadal e malignidades. Estudos clínicos recentes sugerem esquemas imunossupressoresmodificados, como a indução com ciclofosfamida por seis meses seguida da manutenção com drogas imunossupressoras menos tóxicas, como azatioprina ou micofenolato mofetil (MMF). A ciclofosfamida é contraindicada para mulheres grávidas.
Inibidores da Síntese de Purinas
A azatioprina tem sido utilizada no tratamento da nefrite lúpica e como droga poupadora de corticosteroides no LES há muitos anos. A azatioprina inibe a síntese de DNA e inibe as principais vias de sinalização nos linfócitos T. A azatioprina é comumente administrada na dose oral de 2 a 3 mg/kg/dia. A toxicidade da azatioprina é principalmente dirigida à medula óssea, acarretando citopenias, assim como ao fígado, levando a alterações de transaminases. Seu uso é raramente associado ao linfoma não Hodgkin. Pode ser usada com segurança em mulheres grávidas. 
O MMF é um inibidor que se liga à isoforma da inosina monofosfato desidrogenase que está envolvido na síntese de purinas em linfócitos ativados. É bem documentada a sua utilidade na inibição da rejeição a aloenxertos. Ensaios clínicos recentes compararam o MMF à ciclofosfamida intravenosa na terapia de indução da nefrite lúpica e os resultados indicaram uma eficácia do MMF tão boa ou melhor que a da ciclofosfamida em pacientes com GN membranoproliferativa ou membranosa. 4 Conforme observado anteriormente, o MMF também pode ser útil no tratamento de manutenção da nefrite lúpica, depois do período de indução com ciclofosfamida.
Metotrexato
O metotrexato é um antagonista do ácido fólico comumente usado na artrite reumatoide. Um ensaio duplo-cego, randomizado e placebo-controlado de metotrexato oral (15 a 25 mg/semana por seis meses) no LES demonstrou controle da doença, permitindo a redução da dose de prednisona. As manifestações clínicas que mais responderam foram as cutâneas e as articulares.
Terapias Auxiliares e Outras Terapias
Gamaglobulina Intravenosa
Embora ensaios controlados de gamaglobulina intravenosa não estejam disponíveis, alguns relatos de casos e a experiência clínica indicam que a administração do pool de IgG pode ser eficaz no controle da atividade em doença refratária a outras terapêuticas. Um esquema consiste na administração da dose de 2 g/kg fracionada em três a cinco dias. Vários mecanismos são propostos para essa terapia, incluindo o bloqueio dos receptores Fc, a modulação da função dos linfócitos pelos receptores Fc, o aumento do catabolismo de imunoglobulinas patogênicas e as ações do anticorpo anti-idiotipo, que é um componente da IgG administrada.
Plasmaférese
A remoção de anticorpos patogênicos e de imunocomplexos é o objetivo principal da plasmaférese, porém ainda são poucos os dados que suportam a utilidade desta terapia. Apesar disso, a plasmaférese pode ser de utilidade nos pacientes com lúpus que apresentam complicações com risco de vida e cujas manifestações são claramente atribuídas a autoanticorpos patogênicos. Em particular, a plasmaferese pode ser efetiva nos casos da púrpura trombocitopênica trombótica associada ao LES.
Terapias Biológicas
Terapias biológicas estão sendo investigadas em ensaios clínicos, mas apenas um agente se mostrou bem-sucedido em estudos fase III. O belimumabe, um anticorpo monoclonal, bloqueia sobrevida da célula B e a sua diferenciação. Em dose de 1 a 10 mg intravenosamente nos dias um e 28 e, posteriormente a cada 28 dias durante 48 semanas, o Belimumab mostrou redução na atividade da doença tanto por medidas validadas quanto na avaliação global do médico, além de diminuição dos níveis de autoanticorpos. 5 As situações clínicas que são mais apropriadas para o uso de Belimumab, que foi recentemente aprovado pela U.S. Food and Drug Administration, serão determinadas no futuro por ensaios clínicos e experiência clínica. Agentes adicionais ainda sob investigação focam como alvos a ativação das células T, células B e citocinas. O rituximabe, um anticorpo monoclonal específico para o CD20 da superfície da célula B, está aprovado para uso em linfomas de células B e tem sido usado em alguns pacientes com LES que são pouco responsivos às outras terapias. O rituximabe depleta as células B por meses e pode limitar a ativação das células T por eliminar as células B ativadas que se servem como células apresentadoras de antígenos. Entretanto, ensaios clínicos controlados de rituximabe no lúpus não mostraram eficácia. Outros agentes que bloqueiam a diferenciação de células B e a sua sobrevida ou que possuem como alvo moléculas de superfície de células B estão em estudo. Alvos das células T incluem o CD28 e o coestimulador indutível (ICOS), uma molécula de superfície das células T da mesma família do CD28 e CTLA4. O bloqueio da ativação das células T por CTLA4-Ig, um inibidor solúvel da ligação do CD28, ou inibidor da interação de ligantes de ICOS-ICOS podem inibir a diferenciação de linfócitos B no centro germinativo. Anticorpos monoclonais específicos para a maioria das isoformas de interferon-α são estudados e representam uma abordagem racional em vista do aumento do interferon em muitos pacientes com LES. A IL-6 e o interferon-γ representam alvos de citocinas também em avaliação.
Perspectivas futuras
Recentes avanços na imunologia básica associados à detalhada caracterização molecular e clínica de populações de pacientes com LES despertam a atenção para o papel de fatores coadjuvantes no desencadeamento da ativação da resposta imune inata por receptores TLR. Ainda não são conhecidos os principais desencadeadores dessa resposta, mas uma profusão de dados corrobora a produção do interferon tipo I como uma importante consequência da ativação imune que tem impacto sobre muitos aspectos da função dos linfócitos, incluindo a indução de respostas imunes específicas de autoantígenos. Além das terapias biológicas dirigidas contra linfócitos T e B atualmente em andamento, existe a possibilidade futura de serem elaboradas terapias que possam inibir a ativação dos receptores TLR, reduzindo os componentes de sinalização dos TLRs ou mesmo o próprio interferon tipo I. O reconhecimento de que o sistema do complemento contribui de modo essencial para a inflamação desencadeada por anticorpos antifosfolípides, assim como pelos imunocomplexos, proporciona outros alvos que poderiam ser inibidos pela terapêutica, diminuindo os danos teciduais. A continuidade da investigação dos fatores genéticos e ambientais que contribuem para a suscetibilidade à doença pode permitir a identificação dos indivíduos de risco para LES e pode elucidar os estímulos básicos que levam à autoimunidade. A identificação de marcadores biológicos que refletem ou até mesmo preveem exacerbações da doença podem proporcionar um melhor manuseio terapêutico de pacientes com lúpus.
ACOMPANHAMENTO
Periodicamente, os pacientes com lúpus precisam ser monitorados quanto a atividade da doença. Nesse sentido, marcadores imunológicos como anti-DNA e complemento se mostram úteis. Para a avaliação da toxicidade medicamentosa da terapêutica podem ser solicitados hemograma, função hepática e função renal. Também é importante o perfil osteometabólico devido ao uso recorrente de corticoides no tratamento do LES. A albumina pode ajudar a reconhecer danos renais (proteinúria). O VHS e o PCR, apesar de não serem marcadores a atividade de LES, são importantes para a acompanhar algumas intercorrências infecciosas. Também a urina I com pesquisa para dismorfismo eritrocitário é uma importante ferramenta de rastreio para a nefrite lúpica. Também é solicitado junto ao sumário de urina a relação proteína/creatinina. 
PROGNÓSTICO
Embora a sobrevida dos pacientes com diagnóstico de LES tenha aumentado, o lúpus continua sendo uma doença potencialmente fatal. O LES apresenta um padrão bimodal de mortalidade, onde os óbitos no primeiro ano são atribuíveis à atividade de doença e a infecções, e a mortalidade tardia é atribuída à doença cardiovascular aterosclerótica. Estudos recentes estimam uma taxa de sobrevida de cinco anos superior a 90%, em que a melhora no tratamento clínico provavelmente contribuiu para melhorevolução, em contraste com estudos anteriores, em que as taxas de sobrevida de 10 anos eram de 85%. Entretanto, após o diagnóstico de LES, é raro se observar uma remissão prolongada. De um total de 702 pacientes registrados na clínica de lúpus de um grupo no Canadá, apenas 6,5% tiveram remissão completa (escore de 0 no SLE Disease Activity Index) e somente 1,7% tiveram remissão mantida por pelo menos cinco anos sem nenhum tratamento. A presença de qualquer dano permanente a órgãos no primeiro ano após o diagnóstico de LES está associada a uma menor sobrevida em 10 anos (75% versus 95% daqueles sem danos permanentes a órgãos). Com relação à evolução renal, um nível elevado de creatinina sérica por ocasião do diagnóstico está relacionado a uma pior evolução final. 
Recentes estudos de populações minoritárias nos Estados Unidos demonstraram que os fatores preditores de maior atividade inflamatória da doença incluem as etnias hispânica e afro-americana, ausência de seguro de saúde e apoio social deficiente. A raça negra e os anticorpos anti-DNA de dupla hélice também se mostraram preditores de maior atividade, assim como maior atividade prévia da doença. Dados de um estudo multicêntrico com quase 10.000 pacientes sugerem um maior risco de malignidade hematológica em pacientes com LES, especialmente o linfoma não Hodgkin. Os fatores prognósticos de pior evolução fetal em mães grávidas com lúpus são a doença renal materna e a hipertensão.