Icterícia e Função Hepática- Bioquímica Fisiológica

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Icterícia e função hepática 1
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Icterícia e função hepática
O que é a Icterícia? E quais suas as principais causas?
A icterícia é uma condição caracterizada pela coloração amarelada dos tecidos, 
mais 
notadamente da pele e da esclerótica dos olhos. Essa característica é devida à 
elevação do 
nível de bilirrubina sanguínea a valores de 1,5 a 3,0 mg/dL (o normal é 0,5 
mg/dL ou menos), 
tanto na forma livre como na conjugada. Uma das causas de icterícia é o 
aumento da 
destruição das hemácias (hemólise), com liberação rápida de bilirrubina não 
conjugada na 
circulação. Esta condição ocorre muito frequentemente em recém-nascidos em 
consequência 
ou de uma produção elevada do grupo heme da hemoglobina ou porque a via 
de 
glicuronização no fígado é imatura. Outra causa de icterícia é a obstrução dos 
ductos biliares 
ou lesões hepáticas. Nestes casos, ocorre elevação do nível de bilirrubina 
conjugada, que, não 
podendo ser excretada na bile, reflui para a circulação sistêmica. Neste tipo de 
icterícia 
obstrutiva, a cor amarelo-escura aparece também na urina.
O que é a bilirrubina e o que o seu excesso pode causar e indicar?
A bilirrubina é um pigmento encontrado na bile e é produzida pela 
decomposição do grupo heme, que deriva das hemácias senescentes 
(envelhecidas) e redução da biliverdina. Uma porção menor provém de 
hemoproteínas, como catalase, mioglobina e citocromos. Uma menor porção 
provém de eritropoiese ineficaz, porém essa fonte se torna mais significativa em 
algumas alterações hematológicas, como talassemia e anemia perniciosa.
Bilirrubina é um metabólito não tóxico, mas elevação acentuada das suas 
concentrações plasmáticas induz o sinal de icterícia, que sugere presença de 
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doença hepática ou do trato biliar, que variam de triviais a fatais, principalmente 
em neonatos.
Onde inicia o metabolismo de bilirrubina?
Quando as hemácias velhas passam pelo baço, macrófagos as fagocitam e 
iniciam o metabolismo da bilirrubina, transformando o grupo heme obtido das 
hemácias senescentes em bilirrubina não conjugada (indireta), que não é 
solúvel em água. A bilirrubina indireta é então enviada para o fígado, que a 
conjuga com o ácido glicurônico, que a deixa solúvel em água.
A maioria da bilirrubina conjugada vai para a vesícula biliar para entrar na 
constituição da bile, e então é secretada para o intestino delgado.
Explique o metabolismo da bilirrubina, ou seja, como ela é formada, como 
é feito o seu transporte e excreção?
As proteínas heme hepáticas (15%), hemácias envelhecidas (80%) e 
eritropoese ineficaz (5%) vão dar origem ao grupo heme, esse grupo heme vai 
ser oxidado pela heme oxigenase e formar a biliverdina. A biliverdina vai ser 
reduzida pela biliverdina redutase e formar a bilirrubina. 
A redução de biliverdina em bilirrubina produz em quantidade equimolar ferro 
férrico (Fe³+) e monóxido de carbono. Essas reações ocorrem em macrófagos 
do sistema retículo endotelial: fígado, baço e medula óssea. A bilirrubina 
resultante, não conjugada, é transportada pela albumina. Essa ligação limita a 
captação extra-hepática da bilirrubina potencialmente tóxica não conjugada e 
facilita o transporte para o fígado. Compostos como tiroxina e outros fármacos 
podem competir por locais de ligação da albumina, deslocando a bilirrubina, 
porém tal efeito não tem muita relevância clínica, exceto em neonatos. A 
bilirrubina ligada à albumina é transportada através da membrana do hepatócito 
e se liga à ligandina (glutationa transferase B), e em seguida é conjugada com o 
ácido glicurônico pela ação da enzima glicuronil transferase, se torna então 
hidrossolúvel. Então é secretada pelos canalículos biliares, por transporte ativo, 
e chega ao intestino. No intestino, é desconjugada pelas glicuronidases 
bacterianas, voltando a ser lipossolúvel. Parte desta é reabsorvida, no entanto a 
maioria é oxidada a urobilinogênio, que então é ainda metabolizado em outros 
pigmentos e excretado nas fezes. Uma pequena quantidade de urobilinogênio é 
reabsorvida e passa para a circulação êntero-hepática. A bilirrubina conjugada 
também circula ligada a albumina, porém com baixa afinidade, de forma que a 
fração não ligada pode ser filtrada pelos glomérulos e excretada pelos rins, 
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conferindo pigmentação para a urina, ou em uma pequena porção, ser 
reabsorvida nos túbulos renais.
O que é a bilirrubina direta e quais as causas do aumento de sua 
concentração no sangue?
A bilirrubina direta é a bilirrubina indireta modificada covalentemente. Esta 
modificação covalente é feita para diminuir a toxicidade da bilirrubina e 
aumentar a solubilidade da bilirrubina. O aumento da solubilidade da bilirrubina 
facilita o processo de excreção da bilirrubina. A conjugação da bilirrubina ocorre 
com o ácido glucurônico da seguinte forma. A glicose UDP é usada como 
composto de partida para a conjugação da bilirrubina com o ácido glucurônico.
Os níveis normais de bilirrubina direta estão na faixa de 0,1 a 0,3 mg / dL ou 1,0 
a 5,1 mmol / L. Se os níveis séricos de bilirrubina direta aumentam acima da 
faixa, é denominado hiperbilirrubinemia. As causas imediatas são cálculos 
biliares, tumores da vesícula biliar, síndrome do rotor, síndrome de Dubin-
Johnson e certos medicamentos. Distúrbios genéticos e deficiências 
enzimáticas também podem levar ao aumento dos níveis de bilirrubina direta no 
soro. A bilirrubina direta é combinada com a bile e enviada aos intestinos, sendo 
excretada. Embora em condições de hiperbilirrubinemia, a bilirrubina é 
excretada na urina. Nessa circunstância, a urina parece vermelha.
O que é a bilirrubina indireta e quais as causas do seu aumento?
A bilirrubina indireta ou bilirrubina não conjugada é o produto de degradação 
imediata da hemoglobina. Este é o tipo não modificado de bilirrubina. Em 
condições normais, os níveis séricos de bilirrubina indireta devem estar em 
torno de 0,2 a 0,7 mg / dL ou 3,4 a 11,9 mmol / L.
A bilirrubina indireta é solúvel em lipídios. Portanto, é lipofílico. A bilirrubina 
indireta é insolúvel em água e é altamente hidrofóbica. A bilirrubina indireta 
pode atravessar a membrana plasmática facilmente. A toxicidade da bilirrubina 
indireta é alta, principalmente para o sistema nervoso. Portanto, a bilirrubina 
indireta é convertida em uma forma mais solúvel e não tóxica que é a forma 
conjugada. A bilirrubina indireta está associada à albumina, que é a principal 
proteína de transporte da bilirrubina. O aumento do nível de bilirrubina indireta 
no soro pode ser devido a vários motivos, como aumento da hemólise de 
hemácias, condições como anemia falciforme, hepatite, cirrose e devido ao 
efeito de alguns medicamentos, etc.
O que é a hiperbilirrubinemia?
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A hiperbilirrubinemia significa o acúmulo de bilirrubina. O acúmulo da bilirrubina 
na circulação 
sanguínea pode causar o que chamamos de icterícia ou “amarelão”, devido ao 
seu depósito na pele, nas escleras e nas mucosas.
Quais as principais causas de Hiperbilirrubinemia?
1. O organismo está produzindo muita bilirrubina (geralmente por causa de 
hemólise); ou
2. O organismo não está conseguindo remover a bilirrubina (geralmente por 
causa de obstrução das vias biliares, doença hepática ou distúrbio 
hereditário no processamento da bilirrubina).
Por que os testes de concentração plasmática de bilirrubina são pouco 
sensíveis?
Há uma grande reserva funcional do fígado em relação à conjugação da 
bilirrubina, visto que a produção normal desta é 500mg/dia e o fígado normal 
pode conjugar até 1.500mg/dia. Por isso, o teste com concentração plasmática 
de bilirrubina é pouco sensível, pois só serão observadas alterações após 
ocorrido um significativo dano hepático. As concentrações plasmáticas de 
bilirrubina no adulto recomendadas, são abaixo de 25µmol/L, sendo esta 
praticamente toda não conjugada. A icterícia pode ser detectada por 
observadores experientes quando concentrações acimade 50µmol/L estão 
presentes, e por observadores leigos, quando maior que 100µmol/L. Tal teste, 
apresenta maior relevância para o monitoramento do progresso de doenças 
como a cirrose biliar primária e icterícia neonatal, para avaliar resposta ao 
tratamento e para detectar hiperbilirrubinemia suspeitada mas não aparente. As 
mais altas concentrações de bilirrubina são vistas em qualquer caso de 
hiperbilirrubinemia atrelado à insuficiência renal.
O que é a icterícia pré-hepática?
Ocorre quando a carga aumentada de bilirrubina é apresentada ao fígado, e 
então suas concentrações apresentam-se mais altas, porém sem danos 
hepáticos
O que indica a bilirrubina e urobilinogênio urinários?
A presença de bilirrubina na urina, detectada por tiras reagentes, é patológica e 
indica doença hepática ou do trato biliar. Bilirrubinúria pode preceder a 
hiperbilirrubinemia, e então é um teste muito sensível de um iminente dano 
hepático, como no estado pré-sintomático da hepatite viral
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O que indica a icterícia hepática (hepatocelular)?
Por dano primário nos hepatócitos: hepatite aguda ou crônica de qualquer 
causa. Bilirrubina em excesso é principalmente conjugada
O que indica a icterícia pós-hepática (colestática)?
Falha na secreção biliar. Hiperbilirrubinemia principalmente da bilirrubina 
conjugada.
O que são os distúrbios conjugados e não conjugados?
Os distúrbios de hiperbilirrubinemias são classificados em conjugados e não 
conjugados, os não conjugados são classificados assim quando menos de 20% 
da bilirrubina aumentada está na forma conjugada.
Quais as principais hiperbilirrubinemias herdadas não conjugadas?
Síndrome de Crigle-Najjar: Causada pela ausência completa (tipo 1) ou 
redução (tipo2) da atividade da UDP-glicoroniltransferase (Enzima 
encontrada no fígado onde age principalmente na transformação da 
bilirrubina não conjugada (ou livre) em bilirrubina conjugada). Herdada de 
maneira autossômica recessiva, ocasiona falha ao conjugar bilirrubina e 
então a criança se torna ictérica nos primeiros dias de vida. Por se tratar de 
bilirrubina não conjugada, esta atravessa a barreira hematoencefálica e leva 
a anormalidades neurológicas denominadas Kernicterus. No tipo 1, mais 
grave, é comum morte até o primeiro ano de vida, embora a fototerapia 
tenha sucesso para reduzir as concentrações de bilirrubina, e o transplante 
de fígado é uma opção. No tipo 2, há boa sobrevivência na vida adulta 
devido à administração de fenobarbital, que induz a síntese de 
UDPglicoroniltransferase, em adição com a fototerapia.
Síndrome de Gilbert: Condição benigna e comum, onde há episódios 
recorrentes de icterícia leve. Tende a ser mais pronunciada em caso de 
estresse, cansaço, doença intercorrente ou jejum prolongado. Tal síndrome 
é causada pela redução das isoformas da UDP-glicoroniltransferase, devido 
à redução na expressão dos genes. A genotipagem para este defeito é um 
teste disponível para a síndrome.
Quais as principais hiperbilirrubinemias herdadas conjugadas?
Síndrome de Dubin-Johnson: Condição benigna, incomum e herdada de 
maneira autossômica recessiva, que se caracteriza pela diminuição do 
transporte canalicular biliar de bilirrubina conjugada e ânions orgânicos. 
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Causada pela mutação no gene que codifica a proteína 2 associada a 
multirresistência a drogasMRP2. Apresenta-se com icterícia leve flutuante 
em qualquer idade. Apresenta atividades normais de aminotransferase e 
ALP; na biópsia de fígado mostra inclusões negras de pigmento não 
identificado.
Síndrome de Rotor: Como a síndrome acima, esta também é autossômica 
recessiva caracterizada por moderada icterícia flutuante, poucos sintomas e 
bom prognóstico. Há algumas diferenças em relação à síndrome de Dubin-
Johnson, como a ausência de pigmento no fígado, e ainda não foi 
identificada a mutação genética que a causa.
Por que a icterícia no neonato é considerada fisiológica? E quando ela 
passa a ser considerada patológica?
A icterícia é um dos problemas mais frequentes em recém-nascidos (RN). De 
fato, 
pode estar presente em torno de 82% dos RN. Essa condição é, portanto, algo 
normal, que tem 
início aproximadamente 24 h após o nascimento com pico entre o 3° e 4° dia de 
vida nos 
neonatos, desaparecendo por volta do 14° dia de vida. O aumento da fração 
não conjugada de 
bilirrubina (fração indireta) constitui a principal causa de icterícia fisiológica do 
neonato, uma 
condição fisiológica e transitória decorrente dos processos ainda imaturos no 
RN, como a 
ineficiência do fígado em sintetizar a UDP-glicuronil-transferase. Além disso, as 
hemácias do 
RN possuem menor tempo de vida, fazendo com que haja maior produção de 
bilirrubina (o 
dobro da de um adulto). Ademais, no RN há menor quantidade de microbiota 
intestinal, pois o 
intestino nasce estétil, e há menor transformação de bilirrubina em 
urubilinogênio pelas 
bactérias, e essa bilirrubina acaba por ser reabsorvida (maior circulação êntero-
hepática de 
bilirrubina). 
A icterícia detectável no primeiro dia de vida, ou fora da variação descrita 
anteriormente, é patológica, como é o caso do achado de hiperbilirrubinemia 
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conjugada em qualquer momento. Quando a concentração de bilirrubina é muito 
alta (acima de 300 μmol/L em bebês a termo completo, porém mais baixa em 
bebês prematuros), uma bilirrubina lipossolúvel, não conjugada, pode cruzar a 
barreira hematencefálica e causar dano cerebral, o chamado kernicterus. 
Embora a medição da bilirrubina plasmática não seja indicada de rotina em 
bebês ictéricos, ela se torna importante quando a icterícia está se aprofundando 
de tal forma que o tratamento por fototerapia e/ou sanguineotransfusão pode 
ser instituído e o kernicterus prevenido.
Como é feito o teste de permeabilidade do ducto biliar?
O teste com corante rosa bengala provou ser útil no passado para identificar 
pacientes com obstrução neonatal extra-hepática. Ele funciona da seguinte 
maneira: se menos 10% de uma dose administrada por via intravenosa for 
excretada nas fezes durante um período de 72 horas, isto será uma forte 
evidência de obstrução biliar. Atualmente, os agentes de imagens hepatobiliares 
marcadas com tecnécio, como o ácido hidroxindolediacético (HIDA), são usados 
com mais frequência do que o rosa de bengala. Em combinação com biopsia de 
fígado, resultados acurados são alcançados na grande maioria dos casos.
Quais os testes de função hepáticas são utilizados e quais são eles?
Aplicam-se em quatro casos 
Auxílio para estabelecer se há doença hepática, como evidência de dano ou 
disfunção do fígado 
Obter-se um diagnóstico específico: mesmo que os testes de função sejam 
diferentes daqueles testes de diagnóstico propriamente ditos, é possível 
associar padrões dos exames de função com certas patologias 
Estabelecer gravidade da disfunção ou do dano, após o diagnóstico, 
servindo, também, como referência no prognóstico 
Para monitorar a progressão da doença ou a resposta à terapia utilizada 
Os testes de função hepática padrão são aplicados independentemente da 
suspeita de diagnóstico, são exames gerais que podem apontar direções e, 
quando combinados, indicar patologias a serem pesquisadas no indivíduo. 
Esses incluem as concentrações plasmáticas de bilirrubina total, atividades de 
enzimas específicas (ALT, AST, GGT...), e também das proteínas plasmáticas.
O que é a enzima fosfatase alcalina e o que o seu aumento indica?
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São enzimas que hidrolisam ésteres de fosfato no pH alcalino. Está presente 
em diferentes tecidos, mas a parte encontrada no plasma de origem, 
principalmente, do fígado, dos ossos, do intestino e da placenta, durante a 
gravidez. Pode ser referida como ALP, e tem função desconhecida no fígado, 
podendo estar envolvida no transporte dos ácidos biliares. A atividade da ALP 
no plasma torna-se evidente em qualquer caso de obstrução do trato biliar. Sua 
depuração não é dependentede um sistema biliar patente, e durante a 
colestase, que é a diminuição ou interrupção do fluxo biliar, apenas a ALP 
hepática aumenta. Tal aumento é causado pela síntese repetida de fosfatase 
alcalina. Entretanto, vale destacar que apenas a obstrução do trato biliar não é 
suficiente para aumentar os níveis plasmáticos da enzima, sendo também 
necessárias altas concentrações de ácidos biliares. Sua elevação costuma 
anteceder o início da icterícia clínica, e quando é possível intervenção cirúrgica 
para corrigir a colestase, o retorno da bilirrubina plasmática aos níveis de 
referência precede a normalização dos índices de ALP. Em caso de paciente 
com sintomas de dor no local do fígado, altos índices de ALP, associados a 
concentrações plasmáticas normais de bilirrubina, sugerem fortemente lesão 
hepática expansiva (ex.: tumor intra-hepático). Assim como os demais exames 
referentes à função hepática, os aumentos de ALP não se limitam a danos no 
fígado. Bons exemplos de situações que levam a pequenos aumentos nesse 
índice são a gravidez, a expansão óssea na “fase de crescimento”, ou até 
doenças em outros locais.
O que são as enzimas aminotranferases (transaminases) e o que a 
alteração do seu valor sérico indica?
Ainda muito conhecidas como transaminases, essas enzimas catalisam a 
transferência de um grupo amino de um a-aminoácido para um a-oxoácido, e 
seu aumento no plasma é um indicador de dano hepático. A aspartato 
aminotransferase – AST (antes conhecida como TGO) é encontrada no fígado, 
no coração, no músculo esquelético, no rim, no cérebro, nos eritrócitos e no 
pulmão. Já a alanina aminotransferase – ALT (antiga TGP), apesar de ter similar 
distribuição tecidual, suas atividades são menos consideráveis fora do fígado, 
podendo ser considerada mais específica da doença hepática. Como são 
enzimas inespecíficas, seu aumento pode causar dúvidas em que sentido tomar 
para se chegar ao diagnóstico da doença procurada. Portanto, para se distinguir 
seu aumento por dano hepático, ou por dano muscular, pode-se dosar a 
creatina cinase, enquanto para dano cardíaco dosa-se as troponinas específicas 
do coração. Quando o dano é proveniente do fígado, o aumento de tais enzimas 
é causado pelo dano ou pela necrose dos hepatócitos. A dosagem das 
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aminotransferases pode ser considerada um teste sensível para detectar a 
disfunção hepática, podendo, por exemplo, estar consideravelmente elevada em 
indivíduos com hepatite subclínica assintomática. A partir da escala em que a 
atividade das enzimas aumenta, o teste torna-se mais sensível. Por exemplo, 
níveis 10 vezes acima do limite demonstram dano primário ao hepatócito, 
indicando hepatite aguda (medicamentosa ou viral), ou crônica (ex.: autoimune). 
Já valores 10 vezes abaixo do limite são inespecíficos, não podendo ser 
associado a nenhuma patologia certa. Além disso, valores considerados 
padrões de ALT ou AST não excluem a possibilidade de dano hepatocelular. 
Também podem ser feitas associações a partir da relação entre as 
aminotransferases e ALP ou entre si. Assim, quanto maior a razão AST/ALP, 
maior a probabilidade de encontrar hepatite; e, quanto menor a razão citada, 
maior é a suspeita de distúrbio colestático. Em pacientes com hepatite alcoólica, 
a ALT costuma estar modestamente elevada, enquanto as atividades de AST 
estão bem acima do limite. Logo, encontrando a razão de AST/ALT > 2, a 
suspeita de patologia causada por álcool torna-se mais forte.
O é a enzima y-Glutamiltransferase e o que indica as suas alterações?
Também conhecida como GGT, a y-glutamiltransferase trata-se de uma enzima 
microssomal encarregada de transferir de grupos glutamil dos peptídeos γ-
glutamil para outros peptídeos ou aminoácidos. Tem ampla distribuição tecidual 
(com exceção do muscular), apesar de sua atividade plasmática ser originada 
principalmente pela isoenzima hepática. A GGT tem precária especificidade 
para a doença hepática, pouco acrescentando às informações obtidas por 
medição de AST e ALP em paciente icterítico, por exemplo. No entanto, sua 
medição pode ser útil em duas circunstâncias em particular: quando a origem de 
uma elevada ALP sérica é incerta, a concomitante elevação da GGT sugere que 
a ALP seja de origem hepática; e também pode indicar que o paciente está sob 
consumo de álcool. Naqueles indivíduos com alto consumo de álcool unido à 
doença hepática crônica, os índices de GGT são maiores do que naqueles sem 
doença hepática significativa, tendo, ainda, uma tendência a que os níveis 
permaneçam altos após a abstinência. Isso sugere que atividades plasmáticas 
elevadas da enzima nesses indivíduos possam decorrer da sua indução pelo 
álcool e/ou por dano ao fígado. Entretanto, nos pacientes alcoólicos sem 
doença hepática, apenas cerca da metade terá GGT elevada, que geralmente 
retornará ao normal após oito semanas de abstinência. A extensão do aumento 
da atividade da GGT acima do normal não está diretamente relacionada à 
quantidade de álcool consumida ou à duração de seu consumo, o que torna 
precário o uso do teste na triagem de populações para consumo excessivo de 
Icterícia e função hepática 10
álcool. Resultados falso-positivos são comuns naqueles pacientes sob uso de 
medicamentos indutores de enzima (incluindo alguns fitoterápicos), enquanto os 
falso-negativos ocorrem naqueles sem doença hepática. No entanto, o achado 
de uma GGT expressivamente elevada (mais de cinco vezes o limite) indica 
fortemente sobre possível abuso de álcool.