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CAP. 1 - AS BASES MOLECULARES DA HEREDITARIEDADE 1. 1 Generalidades Todo ser vivo e ́constituído de células, nas quais está ́situado o material hereditário. O número de células de um organismo pode variar de uma (como nas bactérias) a muitos milhões (como nos humanos). Nos organismos pluricelulares, essas células podem apresentar-se nos mais variados tipos. De acordo com sua organização celular, os seres vivos são geralmente classificados em dois grupos: procariotos e eucariotos. 1.2 O genoma, o DNA e os genes • O genoma contém o conjunto completo de informações hereditárias de qualquer organismo, consistindo em uma longa sequência de DNA. • Os genes são sequências de DNA que contém a informação para codificar as cadeias de uma proteína, sendo os responsáveis pela transmissão hereditária das características de uma geração para outra. 1.3 Ácidos nucleicos • 1.3.1 Estrutura química - Esses ácidos nucleicos são constituídos de sequências de nucleotídeos. Cada nucleotídeo é formado por: uma base nitrogenada, um açúcar (pentose: desoxirribose, no DNA; ribose, no RNA) e um grupo fosfato. • 1.3.2 Estrutura molecular - O DNA é formado por duas fitas polinucleotid́icas que se dispõem em espiral em torno de um mesmo eixo imaginário, mas com polaridades opostas. - O RNA apresenta apenas uma fita de nucleotídeos, cuja composição de bases não esta ́restrita às igualdades G-C e A-U. Além disso, o DNA contém a informação que codifica uma cadeia polipeptídica, enquanto o RNA utiliza essa informação. 1.4 O código genético • O código para a produção dos diferentes tipos de proteínas que o organismo deve formar ao longo de sua vida está ́contido no zigoto de cada indivíduo. Todas as células de um determinado organismo, em um dado momento de sua vida, contêm o mesmo código ou informação genética do zigoto que as originou, porém nem todos os genes estão funcionando em todas as células ao mesmo tempo e com a mesma intensidade. Isso varia com o tipo de célula e com a idade do indivíduo. • O código genético apresenta as seguintes características: - Sua leitura é feita em trincas de bases ou de nucleotídeos; - E ́degenerado ou redundante; - É considerado não ambíguo; - E ́um código sem superposição, ou seja, uma dada base pertence a uma só́ trinca ou códon; - E ́contínuo, não existindo espaçamento entre os códons; - É semiuniversal, ou seja, os mesmos aminoácidos são codificados pelos mesmos códons em quase todos os organismos; - Ha ́códons de iniciação e de finalização ou terminação. 1.5 DNA: nuclear e mitocondrial • 1.5.1 DNA nuclear • 1.5.2 DNA mitocondrial (mtDNA) 1.6 RNA: tipos • 1.6.1 RNA heterogêneo nuclear, pre-́RNA mensageiro, RNA primário ou transcrito primário - É o primeiro passo da transcrição, forma-se a partir do DNA e grande parte dele nunca sai do núcleo. • 1.6.2 RNA mensageiro - O RNA mensageiro transfere a informação contida nos genes estruturais para as sequências de aminoácidos que formam os polipeptídios. • 1.6.3 RNA transportador ou RNA de transferência - Sua configuração torna-o apto a reconhecer e ligar-se a aminoácidos por uma de suas extremidades, transportando-os para o ribossomo, e a códons determinados no mRNA, pela outra extremidade. • 1.6.4 RNA ribossômico - Associa-se a certas proteínas ribossômicas sintetizadas no citoplasma e transportadas para os nucléolos, para for- mar os ribossomos, nos quais se dá ́a tradução genética, ou seja, a síntese proteica. 1.7 Funções do DNA • 1.7.1 O DNA tem função autoduplicadora • 1.7.2 DNA comanda a síntese de proteínas - 1.7.2.1 Síntese proteica o A síntese proteica se dá ́em duas fases: transcrição e tradução. <<<<<<<<< 1.8 Regulacã̧o gênica • Regulação gênica é o processo de controlar quais genes no DNA da célula são expressos (usados para produzir um produto funcional como uma proteína). Diferentes células em um organismo multicelular podem expressar conjuntos de genes muito diferentes, apesar de possuírem o mesmo DNA. O conjunto de genes expressos em uma célula determina o grupo de proteínas e RNAs funcionais que ela possui, conferindo-lhe suas características únicas. CAP. 2 – MUTAÇÕES, AGENTES MUTAGÊNICOS E SISTEMAS DE REPARO 2.1 Mutacõ̧es • 2.1.1 Conceito e tipos - As alterações hereditárias do material genético de um organismo, de- correntes de erros de replicação antes da divisão celular e não causadas por recombinação ou segregação, são denominadas mutações. - 2.1.1.1 Mutações gênicas o As modificações hereditárias que ocorrem num lócus gênico especifico são chamadas mutações gênicas, de ponto ou pontuais, que podem envolver substituição, adição ou perda de uma única base. o As mutações gênicas podem ser de três tipos: por substituição de base, por perda ou deleção de base, e por adição ou inserção de base. - 2.1.1.2 Mutações ou alterações cromossômicas o Se as modificações forem maiores, alterando os cromossomos, elas são denominadas mutações cromossômicas, sendo mutações estruturais as que modificam a estrutura dos cromos- somos e mutações numéricas as que alteram o seu número. o Alterações numéricas – As alterações numéricas correspondem à perda ou ao acréscimo de um ou mais cromossomos e podem ser de dois tipos: euploidias (são alterações que envolvem todo o genoma) e aneuploidias (são alterações que envolvem um ou mais cromossomos de cada par). o Alterações estruturais são mudanças na estrutura dos cromossomos, que resultam de uma ou mais quebras em um ou mais cromos- somos, com subsequente reunião em uma configuração diferente, formando rearranjos. 2.2 Agentes mutagênicos • 2.2.1 Agentes fiscos - 2.2.1.1 Radiações ionizantes - 2.2.1.2 Radiações ultravioleta - 2.2.1.3 Efeitos biológicos das radiações o Os efeitos biológicos das radiações dependem da localizacã̧o da fonte (dentro ou fora do organismo), do tipo de radiação, de sua energia e das características do material que as absorve (densidade, conteúdo hídrico, etc.). • 2.2.2 Substâncias químicas 2.3 Sistemas de reparo • Qualquer dano que introduza uma alteração na dupla hélice do DNA representa uma ameaça à constituição genética da célula. Em geral, esse dano é reconhecido e corrigido por sistemas de reparo tão complexos e importantes para a célula quanto o mecanismo de replicação do DNA. No entanto, esses sistemas podem falhar, e, nesse caso, o dano em questão se converte em uma mutação, com possíveis consequências prejudiciais à célula. A importância do reparo do DNA em eucariotos e ́comprovada pela identificação de mais de uma centena de genes de reparo no genoma humano. (O capítulo 3 não foi cobrado) CAP. 4 - AS BASES CROMOSSÔMICAS DA HEREDITARIEDADE E CROMOSSOMOPATIAS 4.1 Cromossomos humanos • 4.1.1 Cromossomos na interfase - Na interfase, o material genético apresenta-se como filamentos emaranhados e bem-corados, formando a cromatina. • 4.1.2 Cromossomos metafásicos - Os cromossomos só́ podem ser visualizados individual- mente por um breve período, durante a metáfase da divisão celular. Essa é a melhor fase para a visualização dos cromossomos, que estão condensados ao máximo. Nessa fase, apresentam-se formados por dois filamentos, as cromátides, unidas pelo centrômero ou constrição primária. 4.2 Análise dos cromossomos • O conjunto cromossômico característico da espécie é denominado cariótipo. • 4.2.2 Morfologia e classificação dos cromossomos - O número normal de cromossomos humanos é 46, ou 23 pares. Desses cromossomos, 44 (ou 22 pares) são homó- logos nos dois sexos e são chamados de autossomos. Os dois restantes são os cromossomos sexuais, que são homólogos na mulher (XX) e diferentes no homem (XY). - Quanto à sua forma, os cromossomos metafaśicos são constituídos por duas cromátides unidas pelo centrômero, também chamado de constrição primária. - E ́o centrômero que determina a classificaçãodos cromossomos humanos em três tipos: metacêntricos, quando o centrômero e ́central ou mediano e divide o cromossomo em dois braços iguais; submetacêntricos, quando o centrômero esta ́um pouco distante do centro, dividindo o cromossomo em braços ligeiramente desiguais; e acrocêntricos, quando o centrômero esta ́mais próximo de uma das extremidades do cromossomo, dividindo-o em dois braços completamente desiguais. 4.3 Notação cromossômica • Assim, as notações cromossômicas de um homem e de uma mulher normais são, respectivamente, 46,XY e 46,XX. 4.4 Alterações cromossômicas • 4.4.1 Causas das alterações cromossômicas - Idade materna avançada; - Predisposição genética para a não disjunção; - Radiações, drogas e vírus. • 4.4.2 Aspectos especiais de algumas alterações cromossômicas - 4.4.2.1 Translocações robertsonianas o Tipo especial de translocação, em que dois cromossomos acrocêntricos sofrem quebras nas regiões centroméricas, havendo troca de braços cromossômicos inteiros. Então, se ocorrer uma translocação robertsoniana em um zigoto normal, este dará ́origem a um indivíduo com 45 cromossomos; seu cariótipo anormal, na maioria dos casos, não determina alterações fenotípicas detectáveis clinicamente, formando o que se chama de translocação equilibrada ou balanceada. - 4.4.2.3 Sítios frágeis o Pode indicar regiões cuja cromatina não esta ́firmemente espiralizada ou compactada. - 4.4.2.4 Mosaicismo e quimerismo o Moisaicismo e ́a presença de dois ou mais cariótipos diferentes, em um mesmo indivíduo ou tecido, devido à existência de duas ou mais linhagens celulares deriva- das de um mesmo zigoto. o Quimerismo e ́a ocorrência, em um mesmo indivíduo, de duas ou mais linhagens celulares geneticamente diferentes, derivadas de mais de um zigoto. CAP. 5 - HERANCA̧ MONOGÊNICA: TIPOS E VARIAÇÕES NA EXPRESSÃO DOS GENES 5.1 Conceitos gerais • Herança monogênica é o tipo de herança determinada por um gene apenas, apresentando genótipos e fenótipos distribuídos conforme padrões característicos. Quando o gene considerado localiza-se em cromossomos autossômicos, a herança é denominada autossômica e o gene é autossômico; quando o gene se situa nos cromossomos sexuais, a herança é ligada ao sexo e o gene e ́ligado ao sexo. • A posição que o gene ocupa no cromossomo é denominada lócus. Os genes que ocupam o mesmo lócus, no par de cromossomos homólogos, são chamados alelos. Em geral, alelos são as formas alternativas de um gene ou de uma sequência de DNA, em um dado lócus. Cada indivíduo possui dois conjuntos haploides de genes, um originado de sua mãe e o outro de seu pai. Quando os dois membros de um par de alelos são iguais, o indivíduo e ́homozigoto quanto a esses alelos; quando ambos os alelos diferem, o indivíduo é heterozigoto. • Característica dominante é aquela que se manifesta mesmo quando o gene que a determina encontra-se em dose simples (e o indivíduo é heterozigoto para esse gene); característica recessiva e ́a que se manifesta apenas quando o gene respectivo esta ́em dose dupla (e o indivíduo é homozigoto para esse gene). 5.2 Construção de genealogias • Vantagens oferecidas pela construção de genealogias - Compreensão imediata das relações de parentesco entre os diversos membros de uma família; - Identificação de casos esporádicos (caso isolado em uma família) ou de casos que se repetem em uma genealogia; - Detecção da ocorrência de casamentos consanguíneos e sua relação com a manifestação da doença; - Fácil reconhecimento dos padrões de herança da doença estudada. 5.3 Tipos de herança • Herança autossômica - Aparece igualmente em homens e mulheres; - Pode ser transmitida diretamente de homem para homem. • Herança ligada ao sexo - Não se distribui igualmente nos dois sexos; - Não ha ́transmissão direta de homem para homem. • Herança dominante - Ocorre em todas as gerações (não ha ́saltos de gerações); - Só́ os afetados têm filhos afetados; - Em média, um afetado tem 50% de chance dos seus filhos serem também afetados. • Herança recessiva - Ha ́saltos de gerações; - Os afetados, em geral, possuem genitores normais; portanto, indivíduos não afetados podem ter filhos afetados; - Em média, 25% dos irmãos de um afetado são também afetados; 5.4 Tipos especiais de herança monogênica • 5.4.1 Alelos múltiplos • 5.4.2 Codominância - Quando ambos os alelos de um par de genes se expressam independentemente no heterozigoto, sendo seus fenótipos perfeitamente distinguíveis, diz-se que esses genes são codominantes. • 5.4.3 Heranca̧ mitocondrial - E ́a heranca̧ de distúrbios codificados por genes contidos no DNA mitocondrial. 5.5 Variações na expressão dos genes • 5.5.1 Penetrância reduzida - E ́a ausência de sua manifestação no fenótipo. • 5.5.2 Expressividade variável - Refere-se ao grau com que um gene se manifesta no fenótipo, indo da expressão mais leve à mais grave, ou seja, os sintomas variam de intensidade em diferentes indivíduos. • 5.5.3 Pleiotropia - Cada gene tem um efeito primário. A partir desse efeito primário, podem surgir consequenciais diferentes. A pleiotropia corresponde a um gene com efeitos fenotípicos múltiplos. • 5.5.4 Heterogeneidade genética: heterogeneidade de lócus e heterogeneidade alélica - Quando uma doenca̧ hereditaŕia, que parece ser uma entidade única, é estudada em detalhe, muitas vezes mostra-se geneticamente heterogênea, isto e,́ inclui vaŕios fenótipos que são semelhantes, mas são determinados por genótipos diferentes. A heterogeneidade genet́ica pode ser o resultado de mutacõ̧es diferentes no mesmo lócus – heterogeneidade alélica – ou de mutacõ̧es em lócus diferentes – heterogeneidade de lócus. • 5.5.5 Caracteriśticas limitadas pelo sexo - São caracteriśticas determinadas por genes autossômicos, que afetam uma estrutura ou funcã̧o do corpo presente somente em um dos sexos, devido, por exemplo, a diferenca̧s anatômicas. • 5.5.6 Caracteriśticas influenciadas pelo sexo - São caracteriśticas determinadas por genes autossômicos, que se comportam como dominantes em um sexo e recessivos no outro. Essa diferenca̧ na expressão pode ser causada por diferenca̧s hormonais entre os sexos. • 5.5.7 Interacã̧o gênica não alélica - A interacã̧o gênica não alélica ocorre quando dois ou mais genes em lócus diferentes atuam juntos para produzir um fenótipo. • 5.5.8 Antecipacã̧o - Em algumas caracteriśticas ou doenca̧s autossômicas dominantes, como, por exemplo, a distrofia miotônica, a doenca̧ tem inićio mais precoce nos descendentes do que nos genitores ou maior gravidade nas geracõ̧es subsequentes. • 5.5.9 Impressão genômica e dissomia uniparental - Impressão genômica é um fenómeno genético no qual certos genes são expressos apenas por um alelo, enquanto o outro é metilado (inativado). - Dissomia uniparental ocorre quando uma pessoa recebe duas cópias de um cromossoma ou parte de um cromossoma de um dos pais e nenhuma cópia do outro. • 5.5.10 Idade de manifestacã̧o variav́el - Vaŕias doenca̧s manifestam-se em idades muito variav́eis ao longo do desenvolvimento, o que dificulta a determinacã̧o do seu tipo de heranca̧, pois alguns individ́uos a elas propensos, mas que ainda não alcanca̧ram a respectiva idade de manifestacã̧o, tal- vez passem despercebidos ao pesquisador. • 5.5.11 Fenocópia - Fenocópia e ́a denominação dada a uma caracteriśtica que tem causa ambiental, mas simula uma característica determinada geneticamente, sem alteracã̧o do gene cor- respondente a essa última. CAP. 6 – HERANÇA MULTIFATORIAL – DEFEITOS DA MORFOGEN̂ESE: MALFORMAÇÕES CONGEN̂ITAS 6.1 Classificacã̧o das caracteriśticas humanas • Caracteriśticas qualitativas ou descontińuas, condicionadas por heranca̧ monogênica, com fenótipos marcadamente diferentes, distribuicã̧o populacionaldescontińua e praticamente sem efeito ambiental. • Caracteriśticas quantitativas ou contińuas, que se distribuem de maneira contińua na populacã̧o, apresentando diversos fenótipos intermediaŕios, de um extremo ao outro. Sua heranca̧ e ́denominada quantitativa ou poligênica, consistindo em muitos genes (poligenes) situados em diferentes lócus, cada um com pequenos efeitos sobre a caracteriśtica, produzindo mudanca̧s quantitativas mensurav́eis. Esse tipo de heranca̧ é bastante influenciado pelo ambiente. • Caracteriśticas semicontińuas ou quase contińuas, que apresentam aspectos tanto das caracteriśticas poligênicas quanto das monogênicas, isto é, são determinadas por vaŕios genes, com influência ambiental variav́el, mas apresentam distribuicã̧o descontińua na populacã̧o. Seu tipo de heranca̧ e ́de- nominado multifatorial. 6.2 Heranca̧ multifatorial: conceito e tipos • A expressão heranca̧ multifatorial designa um tipo de heranca̧ no qual estão envolvidos vaŕios genes e diversos fatores ambientais, não se referindo especificamente aos poligenes claśsicos. E ́tambeḿ designada de heranca̧ complexa, devido às complexas interacõ̧es entre diversos fatores genéticos e ambientais. 6.3 Critérios para o reconhecimento da heranca̧ multifatorial • 6.3.1 Distribuicã̧o populacional da caracteriśtica em forma de uma curva normal - As caracteriśticas multifatoriais se distribuem, em uma populacã̧o, de acordo com uma curva normal. Essa curva, composta pela distribuicã̧o dos individ́uos em cada classe fenotiṕica, é devida à segregacã̧o casual dos alelos de diferentes lócus. • 6.3.2 Efeito de muitos genes situados em diferentes lócus e de diversos fatores ambientais - Se cada gene sofrer um pequeno efeito ambiental, os poligenes sofrerão esses efeitos somados ou multiplicados. Por exemplo, na altura, estão envolvidos metabolismo adequado (que depende de vaŕios passos enzimat́icos determinados geneticamente), hormônios (tambeḿ condicionados geneticamente) e um ambiente que forneca̧ alimentos balanceados (nesse ambiente, havera ́fontes de variacã̧o: climat́ica, socioeconômica, etc.) • 6.3.3 A semelhanca̧ entre parentes pode ser expressa em termos de correlacã̧o ou de concordância entre gêmeos • 6.3.4 A herdabilidade indica se o papel dos genes na determinacã̧o de um fenótipo e ́grande ou pequeno - A herdabilidade pode ser definida como a proporcã̧o da variacã̧o fenotiṕica resultante de diferenca̧s genéticas em relacã̧o à variacã̧o fenotiṕica total (que inclui as variacõ̧es genética e ambiental). • 6.3.5 A medida média de uma caracteriśtica, para a descendência, situa-se entre o valor médio observado para os genitores e o valor médio da populacã̧o • 6.3.6 Risco de recorrência versus sexo do probando - Risco de recorrência e ́o risco de surgimento de um novo afetado em uma famiĺia na qual ja ́existe um individ́uo afetado. Se a caracteriśtica for de limiar e mais frequente em um sexo do que no outro (caracteriśtica com li- miar diferencial para os sexos), o risco de recorrência sera ́maior para parentes de afetados do sexo menos suscetiv́el. • 6.3.7 Risco de recorrência versus número de afetados - O risco de recorrência é maior quando ha ́mais de um afetado na famiĺia, pois, sabendo-se que a segregacã̧o gênica e ́casual, o aparecimento de outros afetados supõe grande número de genes deleteŕios na famiĺia. • 6.3.8 Risco de recorrência versus gravidade do defeito - Quanto mais grave a anomalia, maior o seu risco de recorrência. • 6.3.9 Risco de recorrência versus parentesco - A consanguinidade aumenta o risco de recorrência nos parentes em primeiro grau. • 6.3.10 Risco de recorrência versus frequência populacional - Portanto, quanto menor o risco populacional, maior o aumento relativo do risco para irmãos, o que não se aplica às caracteriśticas monogênicas. 6.5 Defeitos da morfogênesse • 6.5.1 Conceitos e classificacã̧o - O termo congênita significando que essa anomalia esta ́presente ao nascimento, sem conotar nem excluir a etiologia genet́ica. • 6.5.2 Alteracõ̧es quantitativas da morfogênesse - Hipoplasia, Hipotrofia, Atrofia, Sińdrome, Sequência... • 6.5.3 Importância para o aconselhamento genético - E ́importante determinar se uma malformacã̧o congênita e ́uma anomalia isolada ou um componente de um padrão de malformacõ̧es, como, por exemplo, uma sequência ou uma sińdrome. • 6.5.4 Frequência das anomalias ou malformacõ̧es congênitas - As anomalias congênitas estão presentes em cerca de 3% dos recém-nascidos e são extremamente variav́eis quanto aos tipos e ao seu mecanismo causal, mas todas surgem de um transtorno no desenvolvimento ontogenet́ico. Levando-se em conta anomalias que se apresentam posteriormente na vida, como as malformacõ̧es cerebrais, sua verdadeira frequência provavelmente chega a 5%.
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