FARMACOLOGIA DOS AINES

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Farmacologia dos AINES
FISIOLOGIA DA INFLAMAÇÃO
O principal precursor das prostaglandinas é o ácido araquidônico (AA), que tem origem dos fosfolipídios das membranas celulares destruídas após lesão celular e transformados em diversos ácidos pela fosfolipase, sendo esse evento o início base do processo inflamatório. Os produtos derivados do metabolismo do AA influenciam uma variedade de processos biológicos, incluindo a inflamação e a hemostasia. Os metabólitos do AA também chamados eicosanoides podem mediar praticamente cada etapa da inflamação. A produção dos metabólitos do ácido araquidônico pode ser feita através de duas vias: via ciclo-oxigenase e via lipoxigenase. 
· Via ciclo-oxigenase: envolve duas isoformas (COX-1 e COX-2) e é responsável pela síntese das prostaglandinas (PGs), tromboxanos e prostaciclinas. As diferenças e particularidades entre as duas COX serão comentadas a frente, mas é importante destacar que a diferença na estrutura dessas enzimas permitiu o surgimento de inibidores seletivos da COX-2, evitando a interferência com os processos fisiológicos mediados pela COX-1.
· Via lipoxigenase: responsável pela síntese final de moléculas como os leucotrienos, porém não está diretamente relacionada à ação dos anti-inflamatórios.
MECANISMO DE AÇÃO
Os AINES (antiinflamatórios não-esteroidais) são fármacos que têm importantes funções anti-inflamatórias, analgésica e antipirética, decorrente principalmente da ação sobre a COX-2. Porém, essa classe de medicamentos possui importantes efeitos colaterais, resultantes principalmente da inibição da COX-1 (por alterar condições fisiológicas). 
Os AINES reduzem a vasodilatação (por reduzir a síntese de prostaglandinas vasodilatadoras) e o edema do processo inflamatório, promovem a regulação da temperatura corporal, além de serem eficazes em casos de dor leve a moderada. 
Os efeitos terapêuticos e colaterais dos AINES resultam principalmente da inibição das enzimas COX, prejudicando, assim, a transformação final do ácido araquidônico em prostaglandinas, prostaciclina e tromboxanos.
A PGD2 é o principal metabólito da via da cicloxigenase nos mastócitos; em conjunto com PGE2 e PGF2-alfa (que se distribuem mais amplamente), causa vasodilatação e potencializa a formação de edema. As PGs, além de promoverem vasodilatação, também estão envolvidas na patogenia da dor e febre na inflamação; a PGE2 aumenta a sensibilidade à dor a uma variedade de outros estímulos e interage com citocinas para causar febre. As prostaglandinas sensibilizam os nociceptores (hiperalgesia) e estimulam os centros hipotalâmicos de termorregulação. 
A prostaglandina I2 (prostaciclina) predomina no endotélio vascular e atua causando vasodilatação e inibição da adesividade plaquetária. 
O tromboxano A2, predominante nas plaquetas, causa efeitos contrários como vasoconstrição e agregação plaquetária. Os leucotrienos aumentam a permeabilidade vascular e atraem os eucócitos para o sítio da lesão. A histamina e a bradicinina aumentam a permeabilidade capilar e ativam os receptores nocigênicos.
Há duas formas da enzima cicloxigenase, denominadas COX-1 e COX-2. A COX-1, dita como constitutiva, é produzida em resposta a um estímulo inflamatório e atua na maioria dos tecidos, onde estimula a produção de prostaglandinas que exercem função homeostática (por exemplo, equilíbrio hidroeletrolítico nos rins e citoproteção no trato gastrintestinal). 
A COX-2, em contraste, é induzida por estímulos inflamatórios, mas está ausente da maioria dos tecidos normais. Portanto, os inibidores da COX-2 foram desenvolvidos com a expectativa de que eles inibissem a inflamação prejudicial, mas não bloqueassem os efeitos protetores das prostaglandinas produzidas constitutivamente. Entretanto, essas distinções entre os papéis das duas cicloxigenases não são absolutas. Além disso, os inibidores da COX-2 podem aumentar o risco para doença cerebrovascular e cardiovascular, provavelmente porque prejudicam a produção, pela célula endotelial, da prostaciclina PGI2, um inibidor de agregação plaquetária, mas conserva intacta a produção pelas plaquetas, mediada pela COX-1 de TXA2, um mediador de agregação das plaquetas. 
Os glicocorticoides, que são agentes anti-inflamatórios potentes, atuam em parte inibindo a atividade da fosfolipase A2, inibindo, assim, a liberação de AA dos lipídios de membrana. Recentemente foi descoberta uma variante do gene da COX-1, descrito como COX-3. Essa parece ser expressa em altos níveis no sistema nervoso central e pode ser encontrada também no coração e na aorta. Essa enzima é seletivamente inibida por drogas analgésicas e antipiréticas, como paracetamol e dipirona, e é potencialmente inibida por alguns AINEs. Essa inibição pode representar um mecanismo primário central pelo qual essas drogas diminuem a dor e possivelmente a febre. A relevância dessa isoforma ainda não está clara.
A aspirina e os demais AINEs inibem a síntese de PG mediante a inativação da COX. A aspirina acetila as isoenzimas (COX-1 e COX-2) covalentemente, inativando-as de forma irreversível e não seletiva. A maioria dos AINEs age de forma reversível e não seletiva sobre as mesmas enzimas. Convém salientar que tanto a aspirina quanto os outros AINEs não bloqueiam a via da lipoxigenase, não inibindo, desta forma, a produção de leucotrienos. Portanto, os AINEs reduzem, mas não eliminam completamente os sinais e sintomas inflamatórios.
ACIDO ACETILSALICILICO
· Mais conhecido como aspirina
· Ação tripla
· Inibição da agregação plaquetária
· Via oral
· 75% é metabolizado no fígado
· Liga-se de modo não linear a albumina
· Tempo de ½ vida 4 horas
· Inibição irreversível
· COX 1 e 2
O ácido acetilsalicílico passa o grupamento acetil que recebeu para resíduos de serina presentes na COX, acetilando-a. Quando você acetila o resíduo de uma enzima você modifica a estrutura tridimensional dela, modificando o local de ligação do substrato, então a COX não vai produzir mais os fatores que deveria.
PARACETAMOL
· Efeito analgésico e antipirético
· Perfil peculiar
· Ação no SNC: inibição da COX 3 (mais presente no SNC – bom para cefaleia)
· ½ vida de 2-4 horas
· Hepatoxicidade
DERIVADOS DO ACIDO PROPRIONICO
· Efeito AAA
· Alivio da dor e inflamação artrite
· Tratamento de dismenorreia primaria
· Ex: ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno etc.
OXICANS
· Não seletivos
· Exceção: meloxicam (preferência por COX2)
· Menos efeitos gastrointestinais
· Distúrbios musculoesqueléticos agudos
· Artrite reumatoide e osteoartrite.
COXIBES
· Seletivos COX 2
· Redução da ulcera péptica
· Efeito AAA
Contraindicação: ICC e hipertensão